Пироксикам-циклодекстриновый комплекс, обладающий болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием - RU2034544C1

Чертежи

Описание

Пироксикам является нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом со значительной болеутоляющей и противовоспалительной активностью. Он плохо растворяется в воде и в биологических жидкостях при физиологических значениях рН. Пироксикам характеризуется медленным и плохим поглощением как через стоматические, так и прямокишечные каналы, а это приводит к запаздыванию проявления противовоспалительного и болеутоляющего действия. Вышеупомянутые недостатки приводят к необходимости разработать улучшенную структуру поглощения пироксикама. Интересный способ улучшения биофармацевтических свойств основан на включении этого препарата в циклодекстрины, растворимые в воде натуральные гликозидные циклические соединения.

Известно включение комплексов пироксикама и циклодекстринов в молярном отношении 1:1 и 1:10, в предпочтительном варианте 1:2,5. Этот комплекс обладает гораздо более высокой растворимостью, чем пироксикам, улучшенными фармакинетическими характеристиками и улучшенными свойствами желудочной толерантности [1]
Способы, предложенные в патенте, получения комплексов включения пироксикама в циклодекстрины основаны на жидком состоянии и содержат растворение двух компонент пироксикама и циклодекстрина (в подходящем растворителе и последующее отделение полученных комплексов в твердом состоянии при помощи сушки, циклизации, сушки замораживанием и распыления потоком воздуха (сушки струей).

Теперь предлагается новый способ получения пироксикамциклодекстриновых комплексов, отличающийся тем, что:
а) пироксикам и циклодекстрин, оба в форме порошка смешивают вместе в твердом состоянии и необязательно подвергают дегазации;
b) полученную смесь совместно измельчают в высокоэнергетической мельнице, измельчающая камера которой насыщена водяным паром;
с) полученный продукт сушат под вакуумом и просеивают, чтобы удалить любые агрегаты.

Получаемым продуктом является пироксикам-циклодекстриновый комплекс высокой плотности и с большой удельной площадью поверхности, которым вместе очень небольшим размером частиц, дает значительные преимущества при получении фармацевтических композиций для стоматического, прямокишечного и местного применения.

Свойства и преимущества способа получения пироксам-циклодекстринового комплекса, получаемых продуктов и соответствующих фармацевтических композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, будут более понятны из приводимого ниже подробного описания.

Способ основан на сухой препарации. На первой стадии пироксикам и циклодекстрин, оба в тонко измельченном состоянии, смешивают вместе в миксере для порошков, при этом необязательно смесь подвергают дегазации под вакуумом при комнатной температуре или слабом нагревании.

На второй стадии смесь пироксикама и циклодекстрина совместно подвергают измельчению в высокоэнергетической мельнице, причем измельчающая камера мельницы насыщена водяным паром.

На третьей стадии полученный продукт сушат под вакуумом при комнатной температуре или слабом нагревании и просеивают, чтобы удалить все агрегаты. Пироксикам и циклодекстрин, используемые в соответствии с предлагаемым изобретением, имеют размеры частиц менее 60 меш (0,26 мм) и загружаются в мельницу в массовом отношении циклодекстрина к пироксикаму в области от 10:1 до 1:1.

Совместное измельчение осуществляют в течение 0,10 48 ч, а в предпочтительном варианте 0,25 4 ч.

Полученный продукт просеивают через сито в 60 меш (диаметр отверстий 0,25 мм) и подвергают гомогенизации при помощи перемешивания. Этот продукт характеризуется высокой плотностью, большой удельной площадью поверхности и очень небольшим размером частиц, хорошей растворимостью и небольшим углом контакта воды. Он состоит из пироксикам-циклодекстринового молекулярного комплекса включения, что подтверждается при помощи ИК-спектрометрии и ДСК-анализа (дифференциального сканирующего калориметрического анализа).

Благодаря своим свойствам пироксикам-циклодекстриновый комплекс можно гораздо эффективнее использовать для получения фармацевтических композиций, обладающих болеутоляющей, противовоспалительной и противоревматической активностью при стоматическом, прямокишечном и местном применении. Например, таблетки, получаемые с использованием комплекса, обладают гораздо более высокой скоростью растворимости, чем известные формы, содержащие только пироксикам.

Испытание "ин виво" показало, что предлагаемые комплексы, обеспечивают более быстрое поглощение, чем известные композиции пироксикама вне комплекса.

Композиции для стоматического или прямокишечного применения содержат от 10 до 50 мг вышеупомянутого комплекса на единичную дозу, в то время, как композиции для местного применения содержат от 0,2 до 5 мас. предлагаемого комплекса. Используя комплекс, можно, в частности, получить таблетки, обладающие быстрым разрыхлением и высокой скоростью растворения, в которых содержание пироксикам-циклодекстринового комплекса изменяется в области от 40 до 60 мас. применяя коллоидную двуокись кремния, лактозу, кросповидон, стеарат магния и необязательно крахмал и карбоксиметилкрахмал в качестве наполнителей. Наконец, наряду с вышеупомянутыми преимуществами следует подчеркнуть, что предлагаемый способ обеспечивает значительные преимущества в смысле стоимости и промышленной реализации благодаря простоте операций и оборудования.

П р и м е р 1. 4 г пироксикама и 12 г бетациклодекстрина просеивали через сито 60 меш/диаметр отверстия (0,26 мм) и смешивали в течение 10 мин в подходящем миксере. Смесь загружали в камеру для совместного перемешивания в роторно-центробежной высокоэнергетической мельнице вместе со средствами измельчения в массовом отношении 1:5,5.

Измельчающую камеру насыщали водяным паром при помощи открытия соединительного клапана между камерой и резервуаром для пара, и совместное измельчение затем осуществляли в течение 2 ч. После завершения этой процедуры продукт выгружали, просеивали через сито в 60 меш (0,26 мм) и гомогенизировали при помощи перемешивания.

П р и м е р 2. 200 г пироксикама и 1720 г бетациклодекстрина просеивали через сито в 60 меш (0,26 мм) и загружали в измельчающую камеру в высокоэнергетической вибрирующей мельнице вместе со средствами измельчения в массовом отношении 1:2,34. Одновременно поддерживая мельницу в ее состоянии с минимальной частотой вибрации, порошки подвергали воздействию в течение 15 мин потока водяного пара при помощи открытия соединительного клапана между камерой и резервуаром для пара (стадия перемешивания и активации). После этой процедуры стадию реального совместного измельчения осуществляли в течение 4 ч. После ее завершения продукт выгружали, просеивали через сито в 60 меш (диаметр отверстия 0,26 мм) и гомогенизировали при помощи смещения. Физические и химические характеристики пироксикам (П)- β -циклодекстринового комплекса (β -ЦД)
Очевидность П-β-ЦД взаимодействия в продуктах из примеров 1 и 2 подтверждали при помощи ИК-спектрометрии и ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии).

В табл.1 приведены ДСК-данные, определенные при следующих условиях функционирования: начальная температура 35^оС; финальная температура 240^оС; скорость нагревания 10^оС/мин.

Чтобы проверить, что образование комплекса закончено, в качестве точки отсчета взято нагревание до плавления пироксикама только в его точке плавления (202- 203^оС).

В табл.1 дифференциальная сканирующая калориметрия
Физико-фармацевтические характеристики пироксикам/бетациклодекстринового комплекса
Приведены данные, касающиеся смачиваемости водой, которые определяли при помощи анализа угла контакта воды, реальной плотности, которую определяли с использованием пикнометра Гелия, и удельной площади поверхности, которую определяли с использованием ртутного порозиметра (табл.2).

Проводили также испытания по кинетике растворения с использованием пироксикам β -ЦД комплекса (500 мл ацетатного буфера, рН 5,0, 125 об/мин, 37^о С), в котором количество продукта по крайней мере в 10 раз больше того количества, которое необходимо для того, чтобы имело место насыщение раствора (значение перенасыщения) в установке для испытания на растворение (лопастный метод), снабженной ячейкой с непрерывным потоком, которая позволяет осуществлять непрерывный спектрофотометрический анализ растворенного пироксикама на очень коротких временных интервалах (от 1 до 5 с). Это испытание осуществляли в течение нескольких минут, начиная с процесса растворения, который обеспечивает данные, являющиеся одними из наиболее важных параметров для биофармацевтической оценки продуктов.

Сравнение растворимости различных пироксикам-β -ЦД комплексов, полученных при помощи различных процедур, и продукта, не входящего в комплекс, приведено в табл.3.

В табл.3 -- данные относительно растворимости для различных пироксикам-β -ЦД препараций в сравнении с продуктом, не составляющим комплекс.

П р и м е р 3. Следующую форму использовали для получения быстро разрыхляющихся таблеток с высокой скоростью растворения: 30 мас. совместно измельченного пироксикама-циклодекстрина предварительно смешивали с коллоидной двуокисью кремния и просеивали через сито в 18 меш (0,9 мм). После добавления оставшегося совместно измельченного продукта перемешивание продолжали еще в течение 15 мин.

Добавляли все оставшиеся, предварительно просеянные, наполнители и перемешивание продолжали еще в течение 15 мин. Наконец, смесь прессовали в таблетки.

Единичная композиция таблеток, получаемая таким образом, имеет следующий состав:
Совместно измельченный пироксикам-циклодекстрин 215 мг
Коллоидная двуокись кремния 10 мг
Высушенная распылением лактоза 87 мг Крахмал 10 мг Карбоксиметилкрахмал 20 мг Кросповидон 50 мг
Высоковязкий порошок стеарата магния 8 мг Всего: 400 мг
Таблетки имеют твердость примерно 10 кгп и среднее время разрыхления 2 мин 30 с.

Данные относительно скорости растворения приведены в табл.4.

П р и м е р 4. Еще более быстро разрыхляющиеся таблетки с еще более высокой скоростью растворения получали из следующей композиции: все компоненты, включая совместно измельченный пироксикамциклодекстрин, перемешивали вместе, просеивали через сито в 40 меш (диаметр отверстия 0,46 мм), а затем перемешивали в течение соответствующего времени.

Полученную смесь затем прессовали в таблетки. Их единичный состав приведен ниже:
Совместно измельченный пироксикам-циклодекстрин 210,32 мг
Коллоидная двуокись кремния 3 мг
Высушенная распылением лактоза 130,68 мг Кросповидон 50 мг
Высоковязкий порошок стеарата магния 6 мг Всего: 400 мг
Эти таблетки имели среднее время разрыхления 1 мин 30 с и очень высокую скорость растворения, как это показано в табл.4.

Скорость растворения таблеток, содержащих пироксикам/бетациклодекстриновый комплекс. Скорость растворения таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента пироксикам-β -циклодекстриновый комплекс, полученный в примере 2, сравнивали с таким же показателем для аналогичных фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента пироксикам-β -циклодекстриновый комплекс включения, полученный при помощи различных приемов и известной композицией пироксикама.

В табл.4 скорость растворения различных твердых стоматических композиций известного пироксикама и пироксикам- β -циклодекстриновых комплексов.

Как можно видеть из данных в табл.4, таблетки, содержащие пироксикам-β -циклодекстриновый комплекс, имеют скорость растворения существенно более высокую, чем известная форма, содержащая известный кристаллический пироксикам. Кроме того, интересно отметить, что имеется существенное отличие между пироксикам-β -циклодекстриновыми комплексами. Профиль растворения таблеток, полученных в соответствии с примерами 3 и 4, особенно показывает важность композиции и оптимального выбора наполнителей.

Фармакокинетическая характеризация.

Фармакокинетические исследования осуществляли на здоровых добровольцах с тем, чтобы определить "ин виво" важность физико-фармацевтических характеристик фармацевтических композиций настоящего изобретения. Различные композиции, содержащие в качестве активного ингредиента пироксикам-β-циклодекстриновый комплекс, полученный с использованием различных приемов (сушка вымораживанием, сушка распылением и совместное измельчение), сравнивали между собой и с известной композицией.

Эти композиции применяли к добровольцам в соответствии с известными способами применения, введения и смыва. Для всех фармацевтических форм применяемая доза (одна доза) составляла 20 мг пироксикама. Концентрации пироксикама в плазме определяли при помощи известного метода ЖХВД (жидкостной хроматографии под высоким давлением).

Полученные результаты приведены в табл.5.

Как можно видеть из данных таблицы, существенные отличия в концентрации в плазме были отмечены в течение начальных 120 мин после применения различных композиций. Помимо подтверждения, что поглощение комплексов является более быстрым, по сравнению с известной формой пироксикама, не входящего в комплекс, эти результаты, кроме того, подчеркивают важность самой фармацевтической композиции. В этом отношении фармакокинетические характеристики комплексов отражают как структуру скорости растворения, так и структуру кинетики солюбилизации.

В табл.5 концентрации в плазме и фармакокинетические параметры различных твердых стоматических композиций известного пироксикама и пироксикам- β-циклодекстриновых (П) β-ПД (комплексов) N 4; перекрестное изучение.

Реферат

Область использования: изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения: пироксикам-циклодекстриновый комплекс, обладающий болеутоляющим, противоспалитеным и антиревматическим действием, имеющий противовоспалительным и антиревматическим действием, имеющий весовые соотношения циклодекстрина и пироксикама 10 : 1 - 1 : 1, истинную плотность 1,6-1,8 г/мл площадь поверхности 2,0-2,1 м²/г угол контакта с водой 30 - 40°, равновесную растворимость 60 - 100мг/л, показатель перенасыщения 200 - 1000 мг/л, получают путем смешивания порошков, измельчения, смеси в высокоэнергетической мельнице с камерой для измельчения, насыщенной паром в течение 0, 1 - 48 ч с последующей сушкой и просеиванием. 3 с. и 3 з.п ф-лы.

Формула