Код документа: RU2143899C1
Изобретение относится к комбинации или сочетанию вещества, обладающего способностью ингибировать секрецию желудочного сока (желудочной кислоты), то есть вещества, которое повышает внутрижелудочную pH, например, ингибитора протонного насоса, вещества, блокирующего гистаминовые рецепторы H2, и одного или более антибактериальных соединений, разлагаемых кислотой.
В настоящее время лечения язвенной болезни желудка ставит своей целью снижение секреции кислоты желудком, что приводит к заживлению повреждений желудочно-кишечного тракта. Ингибиторы кислотной секреции желудка, в частности, ингибиторы протонного насоса, вызывают быстрое облегчение болей и других симптомов, связанных с язвенной болезнью. Однако рецидивы этой болезни являются подличным фактом. Поскольку антисекреторная терапия желудка приводит лишь к уменьшению главного раздражающего ткани фактора, желудочной кислоты, на вероятную причину этой болезни, Helicobacter pylori, воздействия не происходит. (Ранее Helicobacter pylori называли Campylobacter pylori).
На Helicobacter pylori действуют некоторые антибиотики, например, макролиды и пенициллины, как было показано в опытах in vivo и in vitro. Однако эти продукты в присутствии кислоты желудка разлагаются на метаболиты, не обладающие антибактериальными свойствами, что резко уменьшает их антибактериальную эффективность. В связи с широким применением антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний или для других целей, и с последующим возникновением устойчивых к лекарствам штаммов, дисбактериозов, изменений в течении инфекционных заболеваний, и т.д., осуществляет постоянная потребность в создании новых антимикробных агентов или их комбинаций.
Протонные ингибиторы, например, омепразол и его фармацевтически приемлемые соли, которые используются в настоящем изобретении, являются известными соединениями, например из европейских патентов 5129 и 124495, и могут быть приготовлены с помощью известных методик. Из патента США 5093342 известно также, что омепразол можно применять для лечения инфекций, вызванных Helicobacter. Ранее, в WO 92/04898, было предложено использовать специфический антибиотик, амоксициллин, стабильный в желудочной кислоте, в сочетании с пантопразолом, для лечения язв двенадцатиперстной кишки. Никаких конкретных данных испытаний не приводится в указанном документе. Ранее Заявителем также было описано применение амоксициллина в сочетании с омепразолом, для лечения язв двенадцатиперстной кишки.
Из некоторых источников, например, Science, March, 22, 1946, p. 359 - 361, известно, что если разлагаемые кислотой пенициллины принимают орально, они будут разрушаться кислотным содержимым желудка.
Помимо этого, в Eur. J.Clin. Microbiol. Infect. Dis., August 1988, p. 566 - 569 приводят сведения о том, что некоторые разлагаемые кислотой антибиотики активны in vitro против Helicobacter pylori.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что комбинация вещества с ингибирующим действием на кислотную секрецию желудка, которое повышает pH желудочного содержимого, например, ингибитора протонного насоса, или вещества, блокирующего гистаминовые рецепторы H2, и одного или более антибактериальных соединений, разлагаемых кислотой, создает высокую концентрацию в плазме антибиотика после орального приема.
С помощью уменьшения кислотности в желудке можно значительно повысить биологическую доступность разрушаемых кислотой антибиотиков, оставляя таким образом, большую часть заданной дозы соединения, доступной для местного антибактериального воздействия, а также для всасывания. Выбор антибиотиков узкого спектра, например, бензилпенициллина, является благоприятным, поскольку также антибиотики почти не имеют побочных эффектов. В связи с известными физико-химическими свойствами слабых оснований, таких как омепразол, выбор слабых оснований, например, эритромицина, благоприятствует увеличенной аккумуляции антибиотика в стенке желудка и желудочных криптах, где обитают микробы, например, Helicobacter pylori.
Таким образом, посредством комбинирования компонентов настоящего изобретения, достигается синергизм антибактериального эффекта антибиотических соединений, в результате чего повышается терапевтическая эффективность.
Новая комбинация специально направлена на лечение заболеваний желудка, например, на лечение инфекций, вызванных Helicobacter pylori. Helicobacter pylori является грамоотрицательной спириллой, которая заселяет слизистую желудка. Лечение широко распространенными кислотонеустойчивыми или разрушаемыми кислотой антибиотиками не дает удовлетворительного результата.
Комбинация 5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил}
Соль омепразола, согласно настоящему изобретению, является щелочной фармацевтически приемлемой солью. Примеры таких солей включают неорганические соли, также как соли щелочных металлов, например натриевая соль, калиевая соль и т.д., соли щелочноземельных металлов, например, кальциевая соль, магниевая соль и т.д., соль аммония, органические соли, также как соли органических аминов, например соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана, соль фенилэтилбензиламина, соль дибензилэтилендиамина.
Согласно настоящему изобретению, могут использоваться также другие ингибиторы протонного насоса, такие как ланзопразол.
Антибиотик, используемый в комбинации, должен обладать биологической доступностью, которая может быть улучшена повышением внутрижелудочной pH. Он должен быть также антимикробным соединением с очень узким спектром действия, например, бензилпенициллином.
Другими примерами являются кислотонеустойчивые (кислотно-разрушаемые) или полуустойчивые к кислоте макролиды, например, основание эритромицина и кларитромицин (Nakagawa и др. , Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 725 - 28). Другими примерами являются антибиотики и/или их соли, которые фармацевтически приспособлены к защите от кислоты, например, энтеросолюбильным покрытием (например, Ery-Max®.
Антибактериальная активность против Helicobacter pylori, как показывают величины МИК, макролидов резко снижалась с понижением pH среды in vitro (Melanoski и др., ICAAC, 1992, реферат 713, стр. 229).
Комбинация, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлена в виде одной лекарственной формы, включающей оба активных ингредиента или в виде двух отдельных таблеток или капсул, в виде порошка, микстуры, растворимых таблеток или раствора.
Активные игредиенты, согласно настоящему изобретению, вводят в виде фармацевтического препарат, содержащего активные ингредиенты сами по себе (например, свободное основание в случае эритромицина) или в случае омепразола, также в виде их солей в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, оральным или парентеральным путем. Вышеупомянутый носитель может быть твердым, полутвердым или жидким, или капсулой. Совместные лекарственные формы включают различные типы таблеток, капсул, гранул, порошков, жидких препаратов для орального приема, растворов для инъекций и т.д. Содержание активных ингредиентов обычно составляет от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно, от 0,1 до 95 вес.%.
При приготовлении фармацевтического препарата для орального применения активный ингредиент можно сочетать с твердым носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин, и также со смазочным агентом, таким как стеарат магния, стеарат кальция или воск полиэтиленглюколя. Полученную композицию затем прессуют в таблетки. Таблетки в оболочке или драже можно приготовить, покрывая ядро, приготовленное, как описано выше, густым сахарным сиропом, содержащим аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и т.п., или лаком, приготовленным с летучим органическим растворителем или смесью растворителей.
Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить, наполняя капсулы композиций, включающей активный ингредиент и какое-либо из известных растительных масел. Твердые желатиновые капсулы можно приготовить, наполняя капсулы гранулами, содержащими активный ингредиент и твердый носитель, такой как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Дозировка омепразола или его соли и антибиотика зависит от индивидуальной потребности (например, состояния пациента, веса тела, возраста, пола и т.п.), а также от способа введения. В общих чертах, оральная дозировка может варьировать от 1 до 200 мг омепразола в день и до 10 г кислото-разрушаемого антибиотика для взрослого человека. Доза может вводится один раз или несколькими разделенными дозами.
Фармакологические испытания
Восьми добровольцам вводили бензилпенициллин отдельно и в комбинации с омепразолом и измеряли концентрацию антибиотика в плазме крови. Когда вводили один
бензилпенициллин, его концентрация в плазме была недостаточной для терапевтического эффекта (таблица 1). Когда бензилпенициллин вводили в комбинации с омепразолом, достигалась терапевтически
эффективная концентрация его в плазме (таблица 2). Сходные результаты были получены после орального введения лактобионата эритромицина до и после омепразол-индуцированного сокращения секреции кислоты
у человека (таблицы 3 и 4). Полуразлагаемые макролиды, например, Ery-Max® и кларитромицин до некоторой степени всасывались (таблицы 5 и 7). Однако, после введения ингибитора
кислотной секреции, омепразола, наблюдалось значительное увеличение биологической доступности макролидов, о чем свидетельствует различие в Cмакс. и AUC у здоровых добровольцев (таблицы 6 и
8). Сравните также фиг. 1 и 2, показывающие точные концентрации в плазме Ery-Max® и кларитромицина с омепразолом и без него. Высокие концентрации антибиотиков в плазме после
сокращения секреции желудочной кислоты свидетельствуют о значительном уменьшении распада в желудке применяемых антибиотиков. Это приводит к увеличению количества активного антибиотика в полости
желудка, что в свою очередь, приводит к увеличению местного антимикробного эффекта. Это также ведет к увеличению количества антибиотика, доступного для всасывания, в результате чего повышаются уровни
антибиотика в плазме и тканях (повышается биологическая доступность). Наилучшим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинирование омепразола с эритромицином.
Преимуществом настоящей комбинации соединения, которое повышает внутрижелудочную pH, например, омепразола и разлагаемого кислотой антибиотика, является то, что биологическая доступность антибиотика повышается, в результате чего уровни его концентрации в плазме становятся достаточными для достижения терапевтического эффекта. Другое преимущество заключается в том, что возрастает и количество антибиотика в полости желудка.
Бензилпенициллин представляет большой интерес, поскольку он обладает очень узким спектром действия и, вследствие этого, оказывает ограниченное влияние на нормальную флору кишечника.
pH содержимого желудка возрастает вследствие уменьшения секреции в нем кислоты или ее нейтрализации. Благодаря меньшему содержанию кислоты, орально введенный кислотонеутойчивый антибиотик меньше подвержен разложению и, таким образом, усиливает местный антимикробный эффект. Другое преимущество заключается в том, что большее количество антибиотика сможет достичь тонкого кишечника, где он будет всасываться в биологически активной форме. Повышение внутрижелудочной pH благоприятно также для эффективности антибиотика, как показано в эксперименте in vitro. В случае, когда pH среды, на которой культивируют Helicobacter pylori снижается до значений, меньших 7, антибактериальные свойства антибиотика быстро ослабевают.
Антибиотики, являющиеся слабыми основаниями, например, макролиды, будут экскретироваться через стенку желудка, благодаря своим физико-химическим свойствам, как и другие известные слабые основания, например, никотин, аминопурин и омепразол (Larsson и др. , Scand. J. Gastroenterol., 1983, 85, 900-7). Таким образом, антибиотик, который является слабым основанием, будет биологическим путем концентрироваться в стенке желудка, где поселяются бактерии (например, Helicobacter pylori).
Пример фармацевтического препарата.
Таблетка, покрытая устойчивым к действию желудочного сока
слоем, содержащая лансопразол и кларитомицин (загрузка на 1000 таблеток)
Таблетки (г):
Лансопразол - 20
Кларитромицин - 250
Микрокристаллическая целлюлоза - 150
Натрий крахмал гликолят - 50
Aerosil@ - 4
Лаурилсульфат натрия - 3,2
Поливидон K90 - 50
Очищенная вода - 450
Стеарилфумарат натрия - 18
Раствор для разделительного слоя (на 10 кг таблеток)
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 300
Пероксид водорода - 0,003
Очищенная вода - 2700
Раствор для
защищающего от воздействия желудочного слоя (на 10 кг таблеток)
Дисперсия сополимера метакриловой кислоты - 2450
Полиэтиленгликоль 400 - 80
Диоксид титана - 100
Очищенная вода - 1960
Лаурилсульфат натрия и поливидон K90 растворяют в очищенной воде с получением гранулирующей жидкости. Лансопразол, кларитромицин, микрокристаллическая целлюлоза, натрий,
крахмал гликолят и Aerosil@ смешаны в сухом виде. К порошковой смеси добавляют гранулирующую жидкость и влажную массу перемешивают. Влажную массу сушат в паровой сушилке. Полученный
гранулят размельчают через сито с размером ячеек 1 мм в аппарате с осциллирующим размолом.
Полученные гранулы и стеарилфумарат натрия смешивают и прессуют с таблетки с использованием вращающейся машинке для таблетирования, снабженной 8,5х19 мм овальными пуансонами.
Изобретение относится к медицине, конкретно к гастроэнтерологии. Предложены новая фармацевтическая композиция и способ ее получения на основе сочетания вещества, которое повышает величину рН внутри желудка и разрушаемого кислотой антибактериального вещества. Новая композиция обеспечивает максимальное локальное антибактериальное действие разрушаемых кислотой антибиотиков (например, бензилпенициллина, эритромицина, кларитромицина). Предложен также способ повышения биодоступности этого антибиотика за счет введения новой композиции при лечении язвы желудка или пептической язвы, вызванных Helicobacter pyLom. В качестве конкретных представителей ингибиторов секреции желудочного сока предложены блокаторы H2-рецепторов гистамина, ланзопразол. 3 с. и 13 з.п.ф-лы, 8 табл.