Гетеробифункциональные полимерные биоконъюгаты - RU2005132471A

Реферат

1. Соединение формулы

где X₁-X₆ независимо означают О, S или NR₁;

R₄₄ и R_44' независимо выбирают из полиалкиленоксидов;

R₁ выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6 -замещенные алкилы, аралкилы и C_3-8-замещенные циклоалкилы;

R_40-43 независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12 -разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, C_3-8-замещенные циклоалкилы, арилы, замещенные арилы, аралкилы, C_1-6-гетероалкилы, замещенные C_1-6-гетероалкилы, C_1-6-алкокси, фенокси и C_1-6-гетероалкокси;

y, p, y' и p' независимо означают ноль или целое положительное число;

n и n' независимо означают 0 или целое положительное число;

a и b независимо означают ноль или целое положительное число, при условии, что a+b больше или равно двум;

z означает целое положительное число;

D₁ и D₂ независимо выбирают из группы, включающей B, OH, уходящие группы, активирующие группы и концевые группы; и

B выбирают из биологически активных составляющих, диагностических агентов и OH.

2. Соединение по п.1, где указанные концевые группы выбирают из групп, включающих

где Y_1-6 независимо выбирают из группы, включающей О, S или NR_1';

R_1' выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, аралкилы и C_3-8-замещенные циклоалкилы;

R_2-8 независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, C_3-8-замещенные циклоалкилы, арилы, замещенные арилы, аралкилы, C_1-6-гетероалкилы, замещенные C_1-6-гетероалкилы, C_1-6-алкокси, фенокси и C_1-6-гетероалкокси;

Ar означает составляющую, которая образует многократно замещенную ароматическую углеводородную или многократно замещенную гетероциклическую группу;

L_1-2 независимо выбирают из бифункциональных линкеров;

каждый из e и f' независимо выбирают из целых положительных чисел;

с, с' и e' независимо означают ноль или целое положительное число;

d, f и d' независимо означают ноль или единицу; и

B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие группы, OH, биологически активные составляющие и диагностические агенты.

3. Соединение по п.1, где указанную концевую группу выбирают из группы, включающей

где D' означает одну из групп

и где B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие группы, OH, биологически активные составляющие и диагностические агенты.

4. Соединение по п.1, где

X₁-X₄ независимо означают О или NR₁;

X₅-X₆ оба означают О;

R₁ выбирают из группы, включающей: водород, C_1-6-алкилы и C_1-6-замещенные алкилы;

y, p, y' и p' независимо означают 0 или целое число от 1 до 18;

n и n' независимо означают целое число от 1 до 100; и

a и b независимо выбирают из целых чисел от 1 до 20.

5. Соединение по п.1, где

X₁-X₄ независимо означают NR₁;

X₅-X₆ оба означают О;

каждый из R₄₄ и R_44'означает -(CH₂-CH₂-O)-

R₁ означает водород или метил;

каждый из y и y' равен 0, 1 или 2;

каждый из p и p' равен 1;

n и n' независимо выбирают из целых чисел от 70 до 80;

a и b независимо выбирают из целых чисел от 5 до 10; и

D₁ и D₂ независимо выбирают из группы, включающей OH, галогены, направляющие агенты, лекарственные вещества, ферменты, белки, терапевтически активные соединения, красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

6. Соединение по п.2, где указанную концевую группу выбирают из группы, включающей:

где B' независимо выбирают из группы, включающей OH, галогены, направляющие агенты, лекарственные вещества, пептиды, белки, ферменты, олигонуклеотиды, стероиды, липиды, красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

7. Соединение по п.6, где указанную уходящую группу выбирают из группы, включающей галогены и N-гидроксисукцинимидил; указанные биологически активные составляющие выбирают из группы, включающей направляющие агенты, лекарственные вещества, пептиды, белки, ферменты, олигонуклеотиды, стероиды и липиды; и указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей зеленый флуоресцентный белок (GFP), красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

8. Соединение по п.1, где n и n' независимо выбирают из положительных целых чисел, так что среднемассовая молекулярная масса составляет от примерно 4000 до примерно 270000 Да.

9. Соединение по п.1, где n и n' независимо выбирают из положительных целых чисел, так что среднемассовая молекулярная масса составляет от примерно 6800 до примерно 130000 Да.

10. Соединение по п.1, где n и n' независимо выбирают из положительных целых чисел, так что среднемассовая молекулярная масса составляет от примерно 6800 до примерно 38000 Да.

11. Соединение по п.1, где указанную уходящую группу выбирают из группы, включающей галогены, активированные карбонаты, карбонилимидазол, циклические имидтионы, изоцианаты, N-гидроксисукцинимидил, паранитрофенол, N-гидроксифталимид, N-гидроксибензотриазолил, имидазол и тозилаты.

12. Соединение по п.2, где B' выбирают из группы, включающей малеимид и остатки гидроксил-содержащих или амин-содержащих соединений.

13. Соединение по п.12, где B' выбирают из группы, включающей антрациклины, даунорубицин, доксорубицин, п-гидроксианилиниприт, цитозин, ara-C, гемцитибин, камптотецин, ванкомицин, пауллонес, паклитаксел, цисплатин, винкристин, винбластин.

14. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей

где B и B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие агенты, OH, биологически активные агенты и диагностические агенты;

SCA означает одноцепочечной связывающий антиген, моноклональное антитело или их соответствующий фрагмент; и

n и z означают положительные целые числа.

15. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей

где SCA означает одноцепочечной связывающий антиген, моноклональное антитело или их соответствующий фрагмент; и n и z означают положительные целые числа.

16. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей

17. Соединение по п.1, описываемое формулой

где Y_7-9 независимо означают О или NR_1";

R_1" означает водород или метил;

R_9-18 независимо означают водород или C_1-6-алкилы;

L_3-4 независимо выбирают из бифункциональных линкеров;

Q выбирают из составляющих, активно транспортируемых в клетку-мишень, гидрофобных составляющих, бифункциональных связующих составляющих и комбинации указанных составляющих;

l, k, m и о независимо означают целые положительные числа;

j и h независимо означают ноль или единицу;

каждый из g и i равен единице;

q означает ноль или единицу;

B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие группы, OH, биологически активные составляющие и диагностические агенты;

D₁₀ и D₁₁ независимо выбирают из группы, включающей OH, галогены, направляющие агенты, лекарственные вещества, ферменты, белки, терапевтически активные соединения, красители, хелатообразующие агенты, меченые радиоактивным изотопом соединения, либо D₁₀ и D₁₁ вместе образуют концевую группу формулы

где Y_7-9 независимо выбирают из группы, включающей О, S или NR_1";

R_1" означает водород или метил;

R_9-18 независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, C_3-8-замещенные циклоалкилы, арилы, замещенные арилы, аралкилы, C_1-6-гетероалкилы, замещенные C_1-6-гетероалкилы, C_1-6-алкокси, фенокси и C_1-6-гетероалкокси;

L_3-4 независимо выбирают из бифункциональных линкеров;

Q выбирают из составляющих, активно транспортируемых в клетку-мишень, гидрофобных составляющих, бифункциональных связующих составляющих и комбинации указанных составляющих;

l, k, m и о независимо означают положительные целые числа;

j и h независимо означают ноль или положительное целое число;

g, i и q независимо означают ноль или единицу; и

B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие группы, OH, биологически активные составляющие и диагностические агенты.

18. Соединение по п.17, описываемое формулой

19. Соединение по п.18, выбираемое из группы, включающей

B' выбирают из группы, включающей уходящие группы, активирующие группы, OH, биологически активные составляющие и диагностические агенты.

20. Соединение по п.17, где B' выбирают из группы, включающей малеимид и остатки гидроксил-содержащих или амин-содержащих соединений.

21. Соединение по п.19, где B' выбирают из группы, включающей антрациклины, даунорубицин, доксорубицин, п-гидроксианилиниприт, цитозин, ara-C, гемцитибин, камптотецин, ванкомицин, пауллонес, паклитаксел, цисплатин, винкристин, винбластин.

22. Способ получения полимерного конъюгата, включающий

a) взаимодействие соединения формулы (i)

где A₁ означает активирующую группу;

T означает защитную группу;

X₁, X₃ и X₅ независимо означают О, S или NR₁;

R₄₄ означает полиалкиленоксид;

R₁ выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, аралкилы и C_3-8-замещенные циклоалкилы;

R_40-41 независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, C_3-8-замещенные циклоалкилы, арилы, замещенные арилы, аралкилы, C_1-6-гетероалкилы, замещенные C_1-6-гетероалкилы, C_1-6-алкокси, фенокси и C_1-6-гетероалкокси;

n означает 1 или целое положительное число;

y означает ноль или целое положительное число;

t означает целое положительное число; и

p равно нулю или единице;

с соединением формулы (ii)

где X₄ и X₂ независимо означают O, S или NR₁;

R_44' означает полиалкиленоксид;

R₁ выбирают из группы, включающей водород, C_1-6 -алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, аралкилы и C_3-8-замещенные циклоалкилы;

R_42-43 независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкилы, C_3-12-разветвленные алкилы, C_3-8-циклоалкилы, C_1-6-замещенные алкилы, C_3-8 -замещенные циклоалкилы, арилы, замещенные арилы, аралкилы, C_1-6-гетероалкилы, замещенные C_1-6-гетероалкилы, C_1-6-алкокси, фенокси и C_1-6-гетероалкокси;

n' означает целое положительное число;

y' означает ноль или целое положительное число;

t' означает целое положительное число; и

p' равно нулю или единице;

в условиях, подходящих для образования соединения формулы (iii)

23. Способ по п.22, дополнительно включающий стадию снятия защиты соединения формулы (iii).

24. Способ по п.22, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (iii) с активирующим агентом в условиях, подходящих для образования соединения формулы (iv)

где A₂ означает активирующую группу; и

все другие переменные принимают вышеуказанные значения.

25. Способ по п.22, где t и t' независимо выбирают из целых чисел от примерно 1 до примерно 30.

26. Способ по п.22, дополнительно включающий превращение аминозащитной группы (T) формулы (iv) в активирующую группу, в условиях, подходящих для образования соединения формулы (v)

где А₃ означает активирующую группу.

27. Способ по п.26, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (v) с биологически активной составляющей, диагностическим агентом или концевой группой, в условиях, подходящих для образования соединения формулы (vi)

где D₂ означает биологически активную составляющую, диагностический агент или концевую группу и все другие переменные принимают вышеуказанные значения.

28. Способ по п.27, где D₂ означает концевую группу, и указанную концевую группу дополнительно активируют и подвергают взаимодействию с биологически активной составляющей или диагностическим агентом.

29. Способ по п.26, где активирующую группу А₃ подвергают дальнейшему взаимодействию с биологически активной составляющей, диагностическим агентом или концевой группой.

30. Способ по п.26, где указанную биологически активную составляющую выбирают из группы, включающей направляющие составляющие, лекарственные вещества, пептиды, белки, полипептиды, олигонуклеотиды, стероиды, липиды и ферменты.

31. Способ по п.26, где указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

32. Способ по п.27, где указанную биологически активную составляющую выбирают из группы, включающей направляющие составляющие, лекарственные вещества, пептиды, белки, полипептиды, олигонуклеотиды, стероиды, липиды и ферменты.

33. Способ по п.27, где указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

34. Способ по п.28, где указанную биологически активную составляющую выбирают из группы, включающей направляющие составляющие, лекарственные вещества, пептиды, белки, полипептиды, олигонуклеотиды, стероиды, липиды и ферменты.

35. Способ по п.28, где указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

36. Способ по п.27, где концевую группу в дальнейшем активируют и подвергают взаимодействию с биологически активной составляющей или диагностическим агентом.

37. Способ по п.36, где указанную биологически активную составляющую выбирают из группы, включающей направляющие составляющие, лекарственные вещества, пептиды, белки, полипептиды, олигонуклеотиды, стероиды, липиды и ферменты.

38. Способ по п.36, где указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей красители, хелатообразующие агенты и меченые радиоактивным изотопом соединения.

39. Способ лечения млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения по п.1, где, по меньшей мере, один из D₁ и D₂ означает В, и В означает остаток биологически активной составляющей.