Инсулинотропные агенты, конъюгированные со структурно определенными разветвленными полимерами - RU2007128983A

Реферат

1. Конъюгат, содержащий структурно хорошо определенный разветвленный полимер, ковалентно связанный с инсулинотропным агентом.

2. Конъюгат по п.1, представленный общей формулой I

где ITA представляет собой инсулинотропный агент, у которого водород удален из альфа-аминогруппы, присутствующей в инсулинотропном агенте, или из эпсилон-аминогруппы, присутствующей в лизине в любой позиции в инсулинотропном агенте,

для 1-й генерации бифуркационных соединений

Y1 представляет собой Yb; Y2 представляет собой Z; все из r, q, p и s равны нулю;

и n имеет значение 2;

для 2-й генерации бифуркационных соединений

Y1 и Y2 представляют собой Yb; Y3 представляет собой Z; все из г, q и р равны нулю; s имеет значение 4; и n имеет значение 2;

для 3-й генерации бифуркационных соединений

все из Y1, Y2 и Y3 представляют собой Yb; Y4 представляет собой Z; г и q равны нулю; р имеет значение 8; s имеет значение 4; и n имеет значение 2;

для 4-й генерации бифуркационных соединений

все из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой Yb; Y5 представляет собой Z; r имеет значение ноль; q имеет значение 16; р имеет значение 8; s имеет значение 4; и n имеет значение 2;

и для 5-й генерации бифуркационных соединений

все из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 представляют собой Yb; Y6 представляет собой Z; r имеет значение 32; q имеет значение 16, р имеет значение 8; s имеет значение 4; и n имеет значение 2;

где Yb представляет собой

для 1-й генерации трифуркационных соединений

Y1 представляет собой Yt; Y2 представляет собой Z; все из r, q, p и s равны нулю; и n имеет значение 3;

для 2-й генерации трифуркационных соединений

Y1 и Y2 представляют собой Yt; Y3 представляет собой Z; все из r, q и р равны нулю; s имеет значение 9; и n имеет значение 3;

для 3-й генерации трифуркационных соединений

все из Y1, Y2 и Y3 представляют собой Yt; Y4 представляет собой Z; r и q равны нулю; р имеет значение 27; s имеет значение 9; и n имеет значение 3;

и для 4-й генерации трифуркационных соединений

все из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой Yt; Y5 представляет собой Z; r имеет значение ноль; q имеет значение 81; р имеет значение 27; s имеет значение 9; и n имеет значение 3;

где Yt представляет собой

где А представляет собой -СО-, -С(O)O-, -P(=O)(OR)- или -P(=S)(OR)-, где R представляет собой водород, алкил или возможно замещенный арил;

и В представляет собой -NH- или -O-;

при условии, что, когда В представляет собой -NH-, тогда А представляет собой -СО- или -С(O)O-, и, когда В представляет собой -O-, тогда А представляет собой -P(=O)(OR)- или -P(=S)(OR)-;

и где группа В одного слоя (генерации) мономеров (примерами которого являются Y1, Y2 и Y3) соединена с группой А примыкающего следующего слоя, где Y в качестве суффикса имеет следующее по порядку число (примерами являются Y2, Y3 и Y4 соответственно), или соединена с Z;

Х₃ представляет собой атом азота, алкантриил, арентриил, алкантриокси, аминокарбонильную группировку формулы -CO-N<, ацетамидогруппировку формулы -CH₂CO-N< или группировку формулы

где Q представляет собой алкантриил;

Х₄ представляет собой алкантетраил или арентетраил;

L₁ представляет собой валентную связь, окси, алкилен, алкиленоксиалкил, полиалкоксидиил, (полиалкокси)алкилкарбонил, оксиалкил или (полиалкокси)алкил;

L₂ представляет собой валентную связь, окси, алкилен, алкиленоксиалкил, полиалкоксидиил, (полиалкокси)алкилкарбонил, оксиалкил или (полиалкокси);

L₃ представляет собой валентную связь, алкилен, окси, полиалкоксидиил, оксиалкил, алкиламино, карбонилалкиламино, алкиламинокарбонилалкиламино, карбонилалкилкарбониламино(полиалкокси)алкиламино, карбонилалкоксиалкилкарбониламино(полиалкокси)алкиламино, алкилкарбониламино(полиалкокси)алкиламино, карбонил(полиалкокси)алкиламино или карбонилалкоксиалкиламино;

m имеет значение ноль, 1, 2 или 3;

L₄ выбран из валентной связи и группировки формулы -СО-L₅-СН=N-O-, где L₅ представляет собой валентную связь, алкилен или арилен;

Z представляет собой водород, алкил, алкокси, гидроксиалкил, полиалкокси, оксиалкил, ацил, полиалкоксиалкил или полиалкоксиалкилкарбонил.

3. Конъюгат по п.2, где Y1 представляет собой Yb (то есть бифуркационные соединения).

4. Конъюгат по п.2, где Х₃ представляет собой разветвленный, трехвалентный органический радикал одной из следующих шести формул:

5. Конъюгат по п.2, где Y1 представляет собой Yt (то есть трифуркационные соединения).

6. Конъюгат по п.2, где Х₄ представляет собой бензол-1,3,4,5-тетраил.

7. Конъюгат по п.2, где L₁ представляет собой валентную связь, окси (-O-), оксиметил (-ОСН₂-) или группировку общей формулы -СН₂(ОСН₂СН₂)_n''-ОСН₂С(O)-, где n'' представляет собой целое число от 0 до 10.

8. Конъюгат по п.2, где L₂ представляет собой группировку формулы (-СН₂СН₂O-)2, также имеющую формулу

9. Конъюгат по п.2, где L₃ представляет собой валентную связь или двухвалентный линкерный радикал, такой как двухвалентные радикалы, изображенные следующими шестью формулами:

,

где каждый конец данных двухвалентных радикалов может быть присоединен к ITA-группе.

10. Конъюгат по п.2, где L₄ и примыкающий L₃ представляют собой двухвалентный линкерный радикал, такой как двухвалентные радикалы, изображенные следующими восемью формулами:

где каждый конец данных двухвалентных радикалов может быть соединен с ITA-группой.

11. Конъюгат по п.2, где L₄ представляет собой оксииминоалкилкарбонильную группировку в обеих изомерных (син и анти) формах, оксииминоалкиларилкарбонильную группировку в обеих изомерных (син и анти) формах или валентную связь.

12. Конъюгат по п.2, где Z представляет собой блокирующий агент, который может взаимодействовать с концевой аминогруппой или гидроксильной группой, предпочтительно группу, имеющую одну из следующих трех формул:

где Me представляет собой метил.

13. Конъюгат по п.2, где А представляет собой одну из трех группировок: -СО-, -Р(O)O- и -P(S)O-.

14. Конъюгат по п.2, где В представляет собой окси или группировку -NH-.

15. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где инсулинотропный агент представляет собой GLP-1-пептид или экзендин-4-пептид.

16. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) представляет собой DPPIV-защищенный пептид.

17. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) имеет ЕС₅₀ менее 1 нМ, как определено с помощью функционального анализа рецепторов, раскрытого в данном описании.

18. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) имеет EC₅₀ менее 300 пМ, менее 200 пМ или менее 100 пМ, как определено с помощью функционального анализа рецепторов, раскрытого в данном описании.

19. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) выбран из пептида, содержащего аминокислотную последовательность формулы (II)

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Хаа₂₅-Хаа₂₆-Хаа₂₇-Phe-Ile-Хаа₃₀-Trp-Leu-Хаа₃₃-Хаа₃₄-Хаа₃₅-Хаа₃₆-Хаа₃₇-Хаа₃₈-Хаа₃₉-Хаа₄₀-Хаа₄₁-Хаа₄₂-Хаа₄₃-Хаа₄₄-Хаа₄₅-Хаа₄₆

где Хаа₇ представляет собой L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин, N^α-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;

Xaa₈ представляет собой Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)карбоновую кислоту;

Xaa₁₆ представляет собой Val или Leu;

Xaa₁₈ представляет собой Ser, Lys или Arg;

Хаа₁₉ представляет собой Tyr или Gln;

Хаа₂₀ представляет собой Leu или Met;

Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;

Хаа₂₃ представляет собой Gln, Glu, Lys или Arg;

Xaa₂₅ представляет собой Ala или Val;

Хаа₂₆ представляет собой Lys, Glu или Arg;

Хаа₂₇ представляет собой Glu или Leu;

Хаа₃₀ представляет собой Ala, Glu или Arg;

Хаа₃₃ представляет собой Val или Lys;

Хаа₃₄ представляет собой Lys, Glu, Asn или Arg;

Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;

Хаа₃₆ представляет собой Arg, Gly или Lys;

Хаа₃₇ представляет собой Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, амид или отсутствует;

Хаа₃₈ представляет собой Lys, Ser, амид или отсутствует.

Хаа₃₉ представляет собой Ser, Lys, амид или отсутствует;

Хаа₄₀ представляет собой Gly, амид или отсутствует;

Xaa₄₁ представляет собой Ala, амид или отсутствует;

Хаа₄₂ представляет собой Pro, амид или отсутствует;

Хаа₄₃ представляет собой Pro, амид или отсутствует;

Хаа₄₄ представляет собой Pro, амид или отсутствует;

Хаа₄₅ представляет собой Ser, амид или отсутствует;

Хаа₄₆ представляет собой амид или отсутствует;

при условии, что если Хаа₃₈, Хаа₃₉, Хаа₄₀, Хаа₄₁, Хаа₄₂, Хаа₄₃, Хаа₄₄, Хаа₄₅ или Хаа₄₆ отсутствует, то каждый нижерасположенный аминокислотный остаток также отсутствует.

20. Конъюгат по п.19, где указанный инсулинотропный агент (ITA) представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность формулы (III)

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa₁₈-Tyr-Leu-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Ala-Хаа₂₆-Glu-Phe-Ile-Хаа₃₀-Trp-Leu-Val-Хаа₃₄-Хаа₃₅-Хаа₃₆-Хаа₃₇-Хаа₃₈

где Xaa₇ представляет собой L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин, N^α-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;

Хаа₈ представляет собой Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)карбоновую кислоту;

Xaa₁₈ представляет собой Ser, Lys или Arg;

Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;

Хаа₂₃ представляет собой Gln, Glu, Lys или Arg;

Хаа₂₆ представляет собой Lys, Glu или Arg;

Хаа₃₀ представляет собой Ala, Glu или Arg;

Хаа₃₄ представляет собой Lys, Glu или Arg;

Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;

Хаа₃₆ представляет собой Arg или Lys;

Хаа₃₇ представляет собой Gly, Ala, Glu или Lys;

Хаа₃₈ представляет собой Lys, амид или отсутствует.

21. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) выбран из GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-36)-амида, GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(7-39), GLP-1(7-40), GLP-1(7-41) или их аналогов.

22. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) содержит не более пятнадцати аминокислотных остатков, которые заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1), или не более десяти аминокислотных остатков, которые заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1).

23. Конъюгат по п.22, где указанный инсулинотропный агент (ITA) содержит не более шести аминокислотных остатков, которые заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1).

24. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный (ITA) агент содержит не более 4 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.

25. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) содержит Aib-остаток в качестве второго аминокислотного остатка с N-конца.

26. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где N-концевой аминокислотный остаток (позиция 7 в формулах II и III) указанного инсулинотропного агента (ITA) выбран из группы, состоящей из D-гистидина, дезамино-гистидина, 2-амино-гистидина, β-гидрокси-гистидина, гомогистидина, N^α-ацетил-гистидина, α-фторметил-гистидина, α-метил-гистидина, 3-пиридилаланина, 2-пиридилаланина и 4-пиридилаланина.

27. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) выбран из группы, состоящей из [Arg³⁴]GLP-1(7-37), [Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Lys³⁶Arg^26,34]GLP-1(7-36), [Aib^8,22,35]GLP-1(7-37), [Aib^8,35]GLP-1(7-37), [Aib^8,22]GLP-1(7-37), [Aib^8,22,35Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,35Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,35Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Arg²⁶]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,35Arg²⁶]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22Arg²⁶]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Arg³⁴]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,35Arg³⁴]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22Arg³⁴]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Ala³⁷]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,35Ala³⁷]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22Ala³⁷]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Lys³⁷]GLP-1(7-37), [Aib^8,35Lys³⁷]GLP-1(7-37), [Aib^8,22Lys³⁷]GLP-1(7-37) или их производных, которые амидированы на С-конце, экзендина-4(1-39), ZP-10, то есть [Serз8Lysз9]экзендин-4(1-39)LysLysLysLysLys-амида (SEQ ID NO: 5).

28. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанный инсулинотропный агент (ITA) присоединен к разветвленному полимеру по любому из пп.1-27 через карбоксильную группу, аминогруппу, кетогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу или гидразидную группу.

29. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, где указанное соединение имеет ЕС₅₀ менее 1000 пМ, менее 500 пМ, менее 300 пМ, менее 200 пМ, менее 100 пМ, менее 50 пМ или менее 10 пМ, как определено с помощью функционального анализа рецепторов, раскрытого в данном описании.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединениие по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

31. Применение соединения по любому из пп.1-29 в приготовлении лекарства для лечения или предупреждения гипергликемии, диабета типа 2, нарушения толерантности к глюкозе, диабета типа 1, ожирения, гипертензии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, синдрома воспаленного кишечника, диспепсии и язв желудка.

32. Применение соединения по п.31 в приготовлении лекарства для замедления или предотвращения прогрессирования заболевания при диабете типа 2.

33. Способ лечения или предупреждения гипергликемии, диабета типа 2, нарушения толерантности к глюкозе, диабета типа 1, ожирения, гипертензии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, синдрома воспаленного кишечника, диспепсии и язв желудка путем введения эффективного количества соединения по любому из пп.1-29.