Макроциклические комплексы металлов и их применение для получения конъюгатов с биомолекулами - RU2004105261A

Реферат

1. Соединения формулы I

в которой Z обозначает атом водорода или по меньшей мере два Z представляют собой эквивалент иона металла,

В обозначает атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток,

R обозначает атом водорода или прямой, разветвленный либо циклический насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₁₀алкильный или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, группой -SO₃Н или группой -РО₃Н₂, при этом алкильная цепь C₁-С₁₀алкильного остатка необязательно содержит арильную группу и/или 1-2 атома кислорода,

при условии, что остатки В и R оба одновременно не обозначают атомы водорода,

А обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C₁-С₃₀углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-5 атомов кислорода, 1-5 атомов азота и/или 1-5 -nr’-остатков, где R’ имеет указанные для R, но выбираемые независимо от него значения, и необязательно замещена 1-3 карбоксильными группами, 1-3 группами -SO₃Н, 1-3 группами -РО₃Н₂ и/или 1-3 атомами галогена и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, и которая далее имеет такую структуру, что Х по меньшей мере через 3 атома связан с атомом азота, к которому присоединен остаток А, и

Х представляет собой группу, способную вступать в реакцию с биомолекулой, а также их соли,

при условии, что

а) если В представляет собой атом водорода, a R представляют собой группу -CH₂CH₂CO₂H, то А-Х совместно не обозначают группу -CH(CO₂H)CH₂CH₂CO₂H,

б) если В представляет собой атом водорода, а R представляют собой метильный или этильный остаток, который необязательно замещен карбоксигруппой, то А не обозначает остаток -CH(R⁴)-CO-NR²-U⁶-, где R² представляют собой атом водорода, метильный или этильный остаток, который необязательно замещен 1 карбоксигруппой, R⁴ представляют собой неразветвленную, разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C₁-С₃₀алкильную цепь, которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой группой, 1 фениленоксигруппой и/или необязательно замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой, и U⁶ представляет собой необязательно содержащую 1-5 иминогрупп, 1-3 фениленовые группы, 1-3 фениленоксигруппы, 1-3 фенилениминогруппы, 1-5 амидных групп, 1-2 гидразидные группы, 1-5 карбонильных групп, 1-5 этиленоксигрупп, 1 мочевинную группу, 1 тиомочевинную группу, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или необязательно замещенную 1-5 гидроксигруппами, 1-2 меркаптогруппами, 1-5 оксогруппами, 1-5 тиоксогруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1-5 карбоксиалкильными группами, 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами неразветвленную, разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную С₁-С₂₀алкиленовую группу, при этом необязательно присутствующие фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбоксигруппами, 1-2 сульфоновыми группами или 1-2 гидроксигруппами, и,

в) если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, то А не обозначает остаток формулы

,

где R₃ представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С₁-С₄ алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X.

2. Соединения по п.1, в которых R обозначает атом водорода, неразветвленный либо разветвленный C₁-С₁₀алкильный остаток, циклогексильный остаток, -СН₂-СООН, -С(СН₃)₂-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(СН₂)_m-(O)_n-(фенилен)_р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, p обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO₃Н или -РО₃Н₂.

3. Соединения по п.2, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный остаток, изобутильный остаток, трет-бутильный остаток, неразветвленный либо разветвленный С₅-С₁₀алкильный остаток, циклогексильный остаток, -СН₂-СООН, -С(СН₃)₂-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(CH₂)_m-(O)_n-(фенилен)_р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, р обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO₃Н или -РО₃Н₂.

4. Соединения по п.3, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный, циклогексильный или фенильный остаток.

5. Соединения по одному из пп.1-4, в которых А представляет собой остаток A’-U, где А’ присоединен к атому азота макроциклического кольца, a U присоединен к Х и где А’ обозначает

а) связь,

б) группу -CH(CO₂ H)-,

в) группу формулы

,

в которой Q обозначает атом водорода, C₁-С₁₀алкильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, С₁-С₁₅алкоксигруппой, арилоксигруппой или атомом галогена, a R’ имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, или г) группу формулы

,

в которой о обозначает 0 или 1, а кольцо необязательно аннелировано с бензольным кольцом, которое при его наличии может быть замещено метоксигруппой, карбоксильной группой, группой -SO₃Н или группой -РО₃Н₂, при этом в представленных в подпунктах в) и г) группах их обозначенные символом

положения присоединены к смежным группам, α-положение связано с атомом азота макроциклического кольца, а β-положение связано с U, и U обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C₁-С₃₀углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-3 атома кислорода, 1-3 атома азота и/или 1-3-NR’’-остатка, где R’’ имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, при условии, что А’ и U совместно образуют такую структуру, что Х по меньшей мере через три атома связан с атомом азота, к которому присоединен А’.

6. Соединения по п.5, в которых указанная в качестве значения для А’ группа формулы

выбрана из -C(CH₃)H-CO-NH-, -C(фенил)H-CO-NH- и -C(n-додеканоксифенил)H-CO-NH-.

7. Соединения по п.5, в которых указанная в качестве значения для А’ группа формулы

выбрана из

, , и

где R¹ обозначает -ОСН₃, -СО₂Н, -SO₃Н или -РО₃Н₂.

8. Соединения по п.5, в которых U выбран из группы, включающей -СН₂-, (СН₂)₅-, -(СН₂)₁₀-, -фенилен-O-СН₂-, -фенилен-O-(СН₂)₃-, -фенилен-O-(СН₂)₁₀-, -СН₂-фенилен-, -циклогексилен-O-СН₂-, -фенилен-, -С(фенил)Н-, -СН₂-пиридилен-O-СН₂-, -СН₂-пиридилен- и -CH₂-CO-NH-CH₂-CH₂ -.

9. Соединения по п.1, в которых Х выбран из группы, включающей карбоксил, активированный карбоксил, аминогруппу, изоцианат, изотиоцианат, гидразин, семикарбазид, тиосемикарбазид, хлорацетамид, бромацетамид, иодацетамид, ациламиногруппу, смешанные ангидриды, азид, гидроксид, сульфонилхлорид, карбодиимид и остатки формул

, и

где Hal обозначает атом галогена.

10. Соединения по п.9, в которых активированная карбоксильная группа выбрана из

, , , и

11. 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекан, 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-[α -(4-(этоксикарбонилметокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,а"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-[α -(4-(этоксикарбонилпропокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-[α -(4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α, α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекан, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α, α’,α"-трифенил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трифенил-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, три-трет-бутиловый эфир 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3,6-диазаоктил]-1,4,7-α,α’, α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан и 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3,6-диазаоктил]-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан.

12. Соединения по п.1, в которых по меньшей мере два остатка Z обозначают эквивалент иона радиоактивного или парамагнитного металла с порядковым номером 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 или 83.

13. Применение соединений формулы I

,

в которой Z, В, R, А и X имеют указанные в п.1 значения, при условии, что В и R одновременно не обозначают атомы водорода и, если В представляет собой атом водорода, a R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, А не обозначает остаток

,

где R₃ представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X, для получения конъюгата с биомолекулой.

14. Применение по п.13, где биомолекула выбрана из группы, включающей биополимеры, белки, синтетически модифицированные биополимеры, углеводы, антитела, фрагменты ДНК и РНК, β-аминокислоты, векторные амины для встраивания в клетку, биогенные амины, фармацевтические препараты, онкологические препараты, синтетические полимеры, направленные на биологическую мишень, стероиды, простагландины, таксол и его производные, эндотелины, алкалоиды, фолиевую кислоту и ее производные, биоактивные липиды, жиры, эфиры жирных кислот, синтетически модифицированные моно-, ди- и триглицериды, липосомы, дериватизированные на поверхности, мицеллы из природных жирных кислот или из перфторалкильных соединений, порфирины, тексафрины, расширенные порфирины, цитохромы, ингибиторы, нейрамидазы, нейропептиды, иммуномодуляторы, эндогликозидазы, субстраты, атакуемые такими ферментами, как калмодулин-киназа, казеин-киназа II, глютатион-S-трансфераза, гепариназа, матриксные металлопротеазы, расщепляющая β-субъединицу инсулинового рецептора киназа, UDPглюкоза-4-эпимераза, фукозидазы, G-белки, галактозидазы, гликозидазы, гликозилтрансферазы и ксилозидаза, антибиотики, витамины и их аналоги, гормоны, ДНК-интеркаляторы, нуклеозиды, нуклеотиды, лектины, витамин B₁₂, антиген Льюис Х и родственные ему антигены, псоралены, диентриеновые антибиотики, карбациклины, VEGF-фактор (васкулярный эндотелиальный фактор роста), соматостатин и его производные, производные биотина, антигормоны, опухолеспецифичные белки и синтетические материалы, полимеры, накапливающиеся в областях организма с кислой или щелочной средой, миоглобины, апомиоглобины, пептиды-нейромедиаторы, факторы некроза опухоли, пептиды, накапливающиеся в воспаленной ткани, реагенты на пулы крови, белки-переносчики анионов и катионов, сложные полиэфиры, полиамиды и полифосфаты.

15. Способ получения соединений формулы I

,

в которой Z, В, R, А и Х имеют указанные в п.1 значения, при условии, что В и R одновременно не обозначают атомы водорода и, если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, А не обозначает остаток формулы

,

где R₃ представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X, заключающийся в том, что соединение формулы II

,

в которой В имеет указанные в п.1 значения, необязательно после введения защитных групп для атомов азота, подвергают взаимодействию с Nu-A-X’ и Nu-CH(R)-CO₂Z’, где А и R имеют указанные в п.1 значения, Nu обозначает нуклеофоб, X’ соответствует заместителю Х или защищенной форме заместителя X, который имеет указанные в п.1 значения, a Z’ обозначает атом водорода, эквивалент иона металла или защитную группу для карбоксила, после чего удаляют возможно присутствующие защитные группы, а затем при необходимости по известному методу подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним оксидом или по меньшей мере с одной солью требуемого металла и в последующем в полученных таким путем комплексах еще присутствующие в них кислые атомы водорода при необходимости полностью или частично замещают на катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.