Урологическое устройство - RU2727038C2

Чертежи

Показать все 47 чертежа(ей)

Описание

Введение

Рак предстательной железы представляет собой наиболее частую злокачественную опухоль у мужчин в западном мире. В США ежегодно ставится приблизительно 180000 новых диагнозов. Каждый год 40000 мужчин с установленным заболеванием умирают от рака предстательной железы.

Основной причиной недержания мочи при напряжении (SUI) у мужчин является радикальная простатэктомия при раке. Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE, Smith DS. Potency, continence and complication rates in 1,870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 1999 Aug;162(2):433-8 сообщали о том, что частота SUI через 1 год после радикальной простатэктомии составляет 20%.

Lee WR, Schultheiss TE, Hanlon AL, Hanks GE. Urinary incontinence following external-beam radiotherapy for clinically localized prostate cancer Urology. 1996 Jul;48(1):95-9 сообщали о том, что адъювантная радиотерапия рака предстательной железы также может влиять на лечение SUI.

Существует потребность в урологическом устройстве, которое улучшает качество жизни пациента путем эффективного предоставления пациенту контролируемого устройства, устраняющего потребность в мочеприемнике и также облегчающего нормальное социальное функционирование.

Изложение сущности изобретения

В соответствии с изобретением, предложено урологическое устройство, включающее урологический клапан для расположения в мочевом пузыре пациента и стержень, поддерживающий клапан, для расположения в мочеиспускательном канале пациента. Клапан нормально находится в закрытом состоянии для предотвращения потока из мочевого пузыря и открытом состоянии для пропускания потока жидкости через клапан. Клапан автоматически переходит из закрытого состояния в открытое состояние в ответ на заранее заданное гидродинамическое давление, прикладываемое в течение заранее заданного времени.

В одном из воплощений стержень, направляющий клапан, включает, как правило, трубчатую направляющую, проходящую, по меньшей мере, частично через мочеиспускательный канал, где клапан располагается на одном из концов направляющей.

В одном из случаев устройство включает фиксатор в мочевом пузыре для расположения клапана в мочевом пузыре.

Фиксатор в мочевом пузыре может включать раструб, располагающийся радиально снаружи от направляющего стержня.

Фиксатор в мочевом пузыре может быть изготовлен из того же самого материала как и направляющая.

В одном из воплощений фиксатора в мочевом пузыре направляющая и клапан отформованы в виде единого целого.

Устройство может включать средства, придающие жесткость фиксатору в мочевом пузыре. Средства, придающие жесткость фиксатору в мочевом пузыре, могут быть изготовлены из материала, запоминающего форму, такого как нитинол.

В одном из воплощений устройство включает фиксатор в мочеиспускательном канале для предотвращения смещения устройства.

В одном из случаев фиксатор в мочеиспускательном канале включает металлический выступ.

В одном из воплощений фиксатор в мочеиспускательном канале включает сжимаемый материал луковицеобразной формы.

В соответствии с изобретением, предложено урологическое устройство, включающее урологический клапан, где клапан включает множество створок клапана, где клапан имеет область соединения между створками клапана, при этом клапан нормально находится в закрытом состоянии, в котором створки клапана контактируют в области соединения, и открытом состоянии, в котором створки расходятся в области соединения для прохождения потока жидкости через клапан, и клапан автоматически переходит из закрытого состояния в открытое состояние в ответ на приложенное урологическое давление.

В одном из воплощений клапан изготовлен из вязкоупругого полимерного пенистого материала.

В одном из случаев створки клапана выворачиваются наружу при переходе между закрытым и открытым состоянием в ответ на приложенное урологическое давление.

Клапан может быть приспособлен для того, чтобы открываться в ответ на заранее заданное давление, прикладываемое в течение заданного периода времени. Клапан может быть приспособлен для того, чтобы открываться в ответ на давление, по меньшей мере 750 мм H₂O (7354,99 Па), прикладываемое в течение по меньшей мере 5 секунд.

В одном из воплощений клапан приспособлен для того, чтобы оставаться закрытым в ответ на всплеск давления, прикладываемого в течение короткого времени, такого, который может возникать при кашле пользователя. Всплеск давления может составлять 900 мм H₂O (8825,99 Па), прикладываемых в течение периода времени меньше чем 0,5 секунд.

В одном из воплощений клапан остается открытым, когда жидкость течет через него, без необходимости пользователю продолжать прикладывать урологическое давление. Клапан может возвращаться в закрытое состояние, когда поток через клапан по существу прекращается.

В одном из случаев клапан выворачивается наружу при переходе из закрытого в открытое состояние. Клапан может складываться при возвращении из открытого в закрытое состояние.

В одном из воплощений клапан включает, по меньшей мере, три створки клапана. Он может включать, например шесть створок клапана.

Клапан может включать основной корпус, имеющий область, образующую шарнир, вокруг которого часть основного корпуса клапана переходит из закрытого состояния в открытое.

В одном из воплощений клапан включает средства, придающие жесткость. Шарнирная область может быть, по меньшей мере, частично примыкать к средствам, придающим жесткость.

В одном из воплощений урологическое устройство включает направляющую для клапана. Направляющая может быть в целом цилиндрической. В одном из случаев направляющая изготовлена из того же самого материала как и клапан. В одном из воплощений клапан и направляющая отформованы в виде единого целого.

Урологическое устройство может включать первый фиксатор для расположения устройства в мочевом пузыре. Первый фиксатор может включать раструб, располагающийся радиально снаружи от направляющей. Первый фиксатор может быть изготовлен из того же самого материала как и направляющая.

В одном из случаев первый фиксатор, направляющая и клапан отформованы в виде единого целого.

Урологическое устройство может включать средства, придающие жесткость первому фиксатору. Фиксирующие средства, придающие жесткость, могут быть изготовлены из материала, запоминающего форму, такого как нитинол.

В одном из воплощений урологическое устройство включает второй фиксатор для предотвращения проксимального перемещения устройства. Второй фиксатор может включать металлический выступ. Второй фиксатор может включать сжимаемый материал луковицеобразной формы.

В одном из воплощений урологическое устройство включает антимикробное покрытие.

В одном из случаев устройство включает направляющую, на которой закреплен клапан. Направляющая может быть приспособлена для закрепления в мочевых путях. Направляющая может включать в общем трубчатый элемент. Трубчатый элемент может включать катетер.

В одном из воплощений урологическое устройство включает фиксатор для закрепления направляющей и клапана in situ.

В некоторых случаях устройство включает корпус клапана, где корпус имеет входное отверстие с одной стороны клапана и выходное отверстие с противоположной стороны клапана. Входное отверстие может быть приспособлено для прикрепления к катетеру, такому как катетер Фолея. Выходное отверстие может быть приспособлено для закрепления к дренажному мешку.

В одном из случаев урологическое устройство включает хомут для закрепления клапана в корпусе. Клапан может включать корпус клапана, и хомут расположен таким образом, чтобы взаимодействовать с корпусом клапана для контроля давления, при котором клапан переходит из открытого в закрытое состояние и/или из закрытого в открытое состояние.

В изобретении также предложена дренажная катетерная система, включающая клапан, где клапан имеет:

нормально закрытое состояние, в котором клапан закрыт; и

открытое состояние, в котором клапан открыт для потока через клапан;

клапан автоматически переходит из закрытого в открытое состояние для промывки катетера.

Клапан может представлять собой одноходовой клапан. Клапан может переходить из закрытого в открытое состояние в ответ на заранее заданное выходное давление. Клапан может быть изготовлен из биосовместимого вязкоупругого пенистого материала.

В одном из случаев катетер включает урологический катетер.

В соответствии с изобретением предложено урологическое устройство, включающее урологический клапан, где клапан имеет:

нормальное закрытое состояние, в котором клапан закрыт; и

открытое состояние, в котором клапан открыт для потока через клапан;

клапан переходит из закрытого в открытое состояние в ответ на приложенное урологическое давление.

В одном из воплощений устройство включает направляющую, на которой установлен клапан.

В одном из случаев направляющая приспособлена для закрепления в мочевых путях.

Направляющая может включать в общем трубчатый элемент. Трубчатый элемент может включать катетер.

В одном из воплощений устройство включает фиксатор для закрепления направляющей и клапана in situ.

В одном из аспектов клапан выворачивается наружу при переходе между закрытым и открытым состоянием в ответ на приложенное урологическое давление. После уменьшения урологического давления до заранее заданного значения клапан переходит из открытого в закрытое состояние.

В еще одном аспекте устройство включает корпус клапана, где корпус имеет входное отверстие с одной стороны клапана и выходное отверстие с противоположной стороны клапана. Входное отверстие может быть приспособлено для закрепления к катетеру, такому как катетер Фолея. Выходное отверстие может быть приспособлено для закрепления к дренажному контейнеру.

В одном из воплощений устройство включает хомут для закрепления клапана в корпусе. Клапан может включать корпус клапана, и хомут расположен таким образом, чтобы взаимодействовать с корпусом клапана для контроля давления, при котором клапан переходит из открытого в закрытое состояние и/или из закрытого в открытое состояние.

В одном из воплощений клапан приспособлен для того, чтобы открываться в ответ на заранее заданное давление, прикладываемое в течение заданного периода времени. Клапан может быть приспособлен для того, чтобы оставаться закрытым в ответ на всплеск давления, прикладываемого в течение короткого времени, такого, которое может возникать при кашле пользователя.

В изобретении также предложена дренажная катетерная система, включающая клапан, где клапан имеет:

нормально закрытое состояние, в котором клапан закрыт; и

открытое состояние, в котором клапан открыт для потока через клапан;

и клапан автоматически переходит из закрытого в открытое состояние для промывки катетера.

В одном из воплощений клапан представляет собой одноходовой клапан. Клапан может переходить из закрытого в открытое состояние в ответ на заранее заданное выходное давление. Клапан может быть изготовлен из биосовместимого вязкоупругого пенистого материала.

В одном из воплощений клапан включает полимерный корпус клапана, имеющий внешнее опорное кольцо, по меньшей мере, три створки клапана, и основной корпус, располагающийся между опорным кольцом и створками клапана.

В изобретении также предложен просветный клапан для размещения в просвете организма, включающий по меньшей мере четыре створки клапана, где клапан нормально находится в закрытом состоянии, в котором створки сцеплены, и открытом состоянии, в котором створки открыты. Клапан может иметь по меньшей мере пять створок. Клапан может иметь по меньшей мере шесть створок.

Клапан может включать корпус клапана из полимерного материала. Клапан может включать внешнюю направляющую область. Клапан также может иметь основной корпус, располагающийся между направляющей областью и створками клапана.

В одном из случаев основной корпус в общем вогнут между внешним опорным кольцом и областью соединения створок клапана.

В одном из случаев створки клапана имеют область соединения, и корпус клапана усилен в области соединения. Корпус клапана может быть утолщен в области соединения.

Область соединения может простираться вдоль оси по меньшей мере на 1 мм. Область соединения может простираться в глубину от 1 мм до 5 мм.

В одном из воплощений опорное кольцо корпуса клапана усилено. Опорное кольцо клапана может быть утолщено. В одном из воплощений клапан содержит три створки клапана. В еще одном воплощении клапан содержит шесть створок клапана.

В одном из воплощений полимерный материал устойчив к желудочному соку в течение по меньшей мере 3 месяцев, в течение по меньшей мере 4 месяцев, в течение по меньшей мере 5 месяцев, в течение по меньшей мере 6 месяцев, в течение по меньшей мере 7 месяцев, в течение по меньшей мере 8 месяцев, в течение по меньшей мере 9 месяцев, в течение по меньшей мере 10 месяцев, в течение по меньшей мере 11 месяцев, или в течение по меньшей мере одного года.

В одном из случаев полимерный материал впитывает меньше чем приблизительно 5%, меньше чем приблизительно 10%, меньше чем приблизительно 15%, меньше чем приблизительно 20%, меньше чем приблизительно 25%, или меньше чем приблизительно 30% по массе воды в равновесном состоянии.

В одном из случаев полимерный материал корпуса клапана обладает % удлинения от 50% до 3000% или от 200% до 1200%.

В одном из случаев полимерный материал корпуса клапана имеет предел прочности при растяжении от 0,01 до 5 мПа или от приблизительно 0,1 до 1,0 мПа, или от приблизительно 0,25 до 0,5 мПа.

В одном из воплощений полимерный материал обладает модулем Юнга от приблизительно 0,01 до 0,6 мПа, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мПа.

В одном из воплощений полимерный материал корпуса клапана обладает плотностью от 0,1 г/см³ до 1,5 г/см³, или от 0,3 до 1,2 г/см³, или от 0,8 до 0,9г/см³, или от 0,5 до 0,6 г/см³.

В одном из воплощений расстояние между проксимальным концом направляющей области корпуса клапана и дистальным концом створок клапана составляет меньше чем 50 мм, или меньше чем 40 мм, или меньше чем 30 мм, или меньше чем 25 мм, или меньше чем 20 мм, или меньше чем 15 мм.

В одном из случаев полимерный материал корпуса клапана изготовлен из эластичного материала.

В еще одном случае полимерный материал корпуса клапана изготовлен из вязкоупругого материала.

В одном из воплощений полимерный материал корпуса клапана содержит пенополимер. Полимерный материал корпуса клапана может включать пенополимер с открытыми порами.

В одном из воплощений полимерный материал корпуса клапана содержит полиуретановый пенополимер.

В одном из воплощений длина клапана от проксимального конца направляющей области до дистального конца створок клапана составляет меньше чем 50 мм, меньше чем 40 мм, меньше чем 30 мм. Длина клапана может быть приблизительно такой же как внешний диаметр направляющей области клапана. Длина клапана может составлять приблизительно 23 мм.

Краткое описание графических материалов

Изобретение станет более понятным из следующего описания, приведенного только для примера, в котором:

Фиг. 1 представляет собой изометрическое изображение (сверху) урологического клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 2 представляет собой изометрическое изображение (снизу) клапана в соответствии с Фиг. 1;

Фиг. 3 представляет собой горизонтальную проекцию нижней части клапана;

Фиг. 4 представляет собой горизонтальную проекцию верхней части клапана;

Фиг. 5 и 6 представляют собой изометрические, с частичным разрезом изображения клапана;

Фиг. 7 и 8 представляют собой изображения клапана в поперечном разрезе;

Фиг. 9 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе в нормально закрытом состоянии с приложенной силой F1;

Фиг. 10 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе в открытом состоянии в ответ на силу F1;

Фиг. 11 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе, вернувшегося в закрытое состояние после открывания потоку;

Фиг. 12 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе в нормально закрытом состоянии с приложенной силой F2;

Фиг. 13 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе в открытом состоянии в ответ на силу F2;

Фиг. 14 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе, вернувшегося в закрытое состояние после открытия;

Фиг. 15 представляет собой изометрическое изображение (сверху) клапана в нормально закрытом состоянии;

Фиг. 16 представляет собой изометрическое изображение клапана, перешедшего в открытое состояние в ответ на силу F1;

Фиг. 17 представляет собой изометрическое изображение клапана в полностью открытом состоянии, дающим возможность для потока;

Фиг. 18 представляет собой изометрическое изображение (снизу) клапана в нормально закрытом состоянии;

Фиг. 19 представляет собой изометрическое изображение клапана в частично открытом состоянии в ответ на силу F2;

Фиг. 20 представляет собой изометрическое изображение клапана в полностью открытом состоянии в ответ на силу F2;

Фиг. 21 представляет собой изометрическое изображение еще одного клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 22 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе в закрытом состоянии;

Фиг. 23 представляет собой изображение в поперечном разрезе клапана в открытом состоянии в ответ на урологическое давление F1;

Фиг. 24 представляет собой вид сбоку клапана в соответствии с Фиг.21;

Фиг. 25 представляет собой горизонтальную проекцию устройства в соответствии с Фиг. 21 с клапаном в закрытом состоянии;

Фиг. 26 представляет собой горизонтальную проекцию, по аналогии с Фиг. 25 с клапаном в открытом состоянии;

Фиг. 27 представляет собой изометрическое изображение внешнего вида урологического клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 28 еще одно изометрическое изображение устройства в соответствии с Фиг. 27;

Фиг. 29 представляет собой изометрическое, с частичным разрезом изображение устройства в соответствии с Фиг. 27 и 28 с исключенным клапаном;

Фиг. 30 представляет собой изображение в разобранном виде устройства в соответствии с Фиг. 27 и 28;

Фиг. 31-33 представляют собой вид сбоку с частичным срезом, иллюстрирующим устройство в соответствии с Фиг. 27-30 в использовании с клапаном в различных состояниях;

Фиг. 34 представляет собой график зависимости давления от времени, иллюстрирующий прикладываемое давление, когда клапан находится в состояниях в соответствии с Фиг. 31-33;

Фиг. 35 и 36 представляют собой изображения в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 29-34, иллюстрирующие выворачивание клапана и ток жидкости;

Фиг. 37-39 представляют собой вид сбоку с частичным разрезом устройства в соответствии с Фиг. 29-33 и 35-36 в использовании, иллюстрирующий функционирование клапана при воздействии быстрого всплеска давления;

Фиг. 40 представляет собой график зависимости давления от времени, иллюстрирующий прикладываемое давление, когда клапан находится в состоянии в соответствии с Фиг. 37-39;

Фиг. 41 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее устройство крепления клапана;

Фиг. 42 представляет собой изометрическое изображение хомута, используемого для закрепления клапана;

Фиг. 43 представляет собой изображение в поперечном разрезе хомута в соответствии с Фиг. 42;

Фиг. 44 представляет собой изометрическое изображение устройства в соответствии с Фиг. 27-33, заданного на катетер;

Фиг. 45 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее вариант устройства для мужчин и катетер в использовании;

Фиг. 46 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 45;

Фиг. 47 представляет собой изображение в поперечном разрезе варианта устройства для женщин и катетер в использовании;

Фиг. 48 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 47;

Фиг. 49 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее модифицированный вариант устройства для мужчин и катетер в использовании;

Фиг. 50 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 49;

Фиг. 51 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее модифицированный вариант устройства для женщин и катетер в использовании;

Фиг. 52 представляет собой увеличенное изображение детали устройства в соответствии с Фиг. 51;

Фиг. 53 представляет собой изображение предшествующего дренажного катетера на срезе;

Фиг. 54 представляет собой увеличенное изображение в поперечном разрезе детали A в соответствии с Фиг. 53;

Фиг. 55 представляет собой увеличенное изображение в поперечном разрезе детали B в соответствии с Фиг. 53;

Фиг. 56 представляет собой изображение дренажного катетера в соответствии с изобретением in situ, где клапан катетера находится в закрытом состоянии;

Фиг. 57 представляет собой изображение в поперечном разрезе детали B в соответствии с Фиг. 56;

Фиг. 58 представляет собой изображение катетера и клапана в соответствии с Фиг. 56, где клапан находится в открытом состоянии;

Фиг. 59 представляет собой увеличенное изображение в поперечном разрезе детали A в соответствии с Фиг. 58;

Фиг. 60 представляет собой увеличенное изображение в поперечном разрезе детали B в соответствии с Фиг. 58;

Фиг. 61 представляет собой график времени, требующегося для коркообразования с использованием ускоренного теста с бактериальной культурой;

Фиг. 62 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее еще один вариант устройства для женщин;

Фиг. 63 представляет собой увеличенное изображение детали устройства в соответствии с Фиг. 62;

Фиг. 64 представляет собой изображение в поперечном разрезе внутреннего устройства урологического клапана в использовании;

Фиг. 65 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 64;

Фиг. 66 представляет собой изображение в поперечном разрезе еще одного внутреннего устройства урологического клапана в использовании;

Фиг. 67 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 66;

Фиг. 68 представляет собой перспективное изображение еще одного устройства клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 69 представляет собой изображение клапана в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 68;

Фиг. 70 представляет собой изображение устройства клапана в поперечном разрезе в соответствии с Фиг. 68 и 69 in situ в шейке мочевого пузыря;

Фиг. 71-73 представляют собой диаграммы, иллюстрирующие введение и раскрытие устройства клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 74 представляет собой изображение в поперечном разрезе еще одного устройства клапана по изобретению, раскрытого в шейке мочевого пузыря;

Фиг. 75 представляет собой изображение в поперечном разрезе, иллюстрирующее раскрытие клапана в проксимальном конце устройства в соответствии с Фиг. 74, открываемого в ответ на давление;

Фиг. 76 представляет собой перспективное изображение еще одного устройства клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 77 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 76;

Фиг. 78 представляет собой перспективное изображение еще одного устройства клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 79 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 78;

Фиг. 80 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 78 и 79, закрепленного в шейке мочевого пузыря;

Фиг. 81 представляет собой перспективное изображение еще одного устройства клапана в соответствии с изобретением;

Фиг. 82 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 81;

Фиг. 83 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 81 и 82 в использовании;

Фиг. 84 представляет собой изображение в поперечном разрезе еще одного устройства клапана в соответствии с изобретением, в использовании;

Фиг. 85 представляет собой перспективное изображение еще одного урологического устройства в соответствии с изобретением;

Фиг. 86 представляет собой изображение с частичным разрезом устройства в соответствии с Фиг. 85;

Фиг. 87 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 85 и 86;

Фиг. 88 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 87;

Фиг. 89 представляет собой перспективное изображение еще одного урологического устройства в соответствии с изобретением;

Фиг. 90 представляет собой перспективное изображение еще одного урологического устройства в соответствии с изобретением;

Фиг. 91 представляет собой изображение с частичным разрезом устройства в соответствии с Фиг. 90;

Фиг. 92 представляет собой изображение в поперечном разрезе устройства в соответствии с Фиг. 91;

Фиг. 93 представляет собой увеличенное изображение детали в соответствии с Фиг. 92;

Фиг. 94 представляет собой график, иллюстрирующий характеристики потока через урологическое устройство по изобретению;

Фиг. 95 представляет собой график профиля давления для урологическое устройства по изобретению во время ускоренной имитации заполнения мочевого пузыря;

Фиг. 96 представляет собой график дифференциального контроля давления при использовании урологического устройства по изобретению;

Фиг. 97 представляет собой иллюстрацию полимеров в соответствии с предшествующим уровнем техники с группировками мочевины и уретановыми связями, расположенными в промежутках между мягкими сегментами гомополимера;

Фиг.98 представляет собой иллюстрацию полиуретанового/карбамидного пенополимера в соответствии с изобретением, где группировки мочевины и уретановые связи располагаются между триблоксополимерными мягкими сегментами;

Фиг. 99 представляет собой иллюстрацию триблоксополимера на основе силоксана и полипропиленоксида, в различных формах;

Фиг. 100 представляет собой график сравнительных механических свойств гомополимерных (VF130309) и триблоксополимерных (VF230209A) мягких сегментов;

Фиг. 101 представляет собой график сравнительных механических свойств гомополимерных (VF190309) и триблоксополимерных (VF090309) мягких сегментов;

Фиг. 102 представляет собой график, иллюстрирующий механические характеристики триблоксополимерных мягких сегментов по сравнению с гомополимерным мягким сегментом во время ускоренного старения в имитируемом желудочном соке;

Фиг. 103 изображает аппарат для тестирования выходного давления из желудка, такого как используемый в примере 10;

Фиг. 104 и Фиг. 105 изображают результаты ускоренного тестирования стабильности клапана, изготовленного из вязкоупругого пенополимера по настоящему изобретению;

Подробное описание изобретения

Со ссылкой на графические материалы и исходно на фиг. 1-20 среди графических материалов проиллюстрирован урологический клапан 1, который может открываться автоматически в ответ на приложенное урологическое давление.

Клапан 1 включает полимерный корпус клапана, имеющий внешнюю направляющую область с кольцом 2, по меньшей мере три створки клапана 3, 4, 5, и основной корпус 6 располагающийся между опорным кольцом 2 и створками клапана 3, 4, 5. Створки клапана 3, 4, 5 продолжаются внутрь и оканчиваются на концевых поверхностях 7, 8, 9, соответственно. Каждая из створок 3, 4, 5 имеет ножки a, b, которые продолжаются под углом 120° друг к другу. Соседние пары ножек 3a; 4a; 4b; 5b; 5a; 3b соединяются для того, чтобы закрыть щель между створками клапана, когда клапан находится в нормальном закрытом состоянии.

Первое состояние клапана представляет собой нормально закрытое состояние, в котором створки клапана 3, 4, 5 соединяются для закрытия клапана. Второе состояние представляет собой открытое состояние для того, чтобы дать возможность для тока жидкости, в котором створки клапана 3, 4, 5 открыты таким образом, что пары ножек створок 3a; 4a; 4b; 5b; 5a; 3b открыты и располагаются на расстоянии друг от друга в ответ на силу F1 для обеспечения потока через клапан. Клапан также может быть открыт в ответ на внешнюю силу F2, например которая может прикладываться в том случае, если медицинский инструмент, такой как катетер, пропускается через клапан.

Различные состояния клапана 1 проиллюстрированы на фиг. 11-20. В первом или нормально закрытом состоянии (фиг. 9, 15) створки клапана 3, 4, 5 соединяются.

Когда сила урологического давления F1 прикладывается к корпусу клапана, эта сила исходно толкает створки клапана 3, 4, 5 друг от друга и, если давление превосходит заданное значение, то корпус клапана выворачивается. Начало выворачивания проиллюстрировано на фиг. 16. Когда клапан полностью открыт в ответ на силу F1, тогда основной корпус клапана (и створки 3, 4, 5) простирается вниз, как проиллюстрировано на фиг. 10 и 17. Последнее дает возможность для прохождения потока через клапан. Когда поток прекращается, тогда основной корпус клапана возвращается в исходное состояние путем выворачивания наружу за счет склонности полимерного материала возвращаться в нормальное закрытое состояние со створками клапана, располагающимися, как проиллюстрировано на фиг. 11 и 15.

Когда сила F2 прикладывается к створкам клапана 3, 4, 5, тогда пары ножек створок 3a; 4a; 4b; 5b; и 5a; 3b открываются для того, чтобы дать возможность для прохождения объекта, такого как медицинский инструмент (фиг. 13, 20). Фиг. 19 иллюстрирует частично открытое состояние в ответ на силу F2. После того, как инструмент извлекают, сила F2 исчезает, и створки 3, 4, 5 возвращается в закрытое состояние вследствие присущей склонности полимерного материала корпуса клапана (Фиг. 13).

Створки клапана 3, 4, 5 усилены в области соединения. В этом случае последнее достигается путем локального утолщения полимерного материала в этой области. Аналогично, опорное кольцо 2 усилено путем локального утолщения полимерного материала.

Область соединения створок клапана 3, 4, 5 имеет осевое удлинение, типично составляющее от 1 до 5 мм. Последнее обеспечивает гарантированное соединение створок вдоль значительной поверхности контакта, когда клапан находится в нормальном закрытом состоянии. Толщина створок в области соединения как правило составляет от 0,1 мм до 10 мм.

Путем варьирования свойств (таких как плотность) материала клапана последний может быть приспособлен для того, чтобы выдерживать различные выходные давления. Клапан позволяет осуществлять последнее путем контролируемого выворачивания при приложении давления.

Клапан 1 согласно изобретению возвращается в свое исходное рабочее положение после полного открытия. Последнее осуществляется без повреждения рабочего клапана.

Когда клапан открывается под действием приложенного урологического давления и тока жидкости, створки открываются. Клапан на внешней поверхности обладает большей устойчивостью к изменению формы и, таким образом, сила, требующаяся для того, чтобы открыть основной корпус в этом направлении выше.

Важные характеристики, влияющие на функционирование клапана, представляют собой ножки клапана, которые сталкиваются друг с другом. Путем варьирования геометрии и длины створок 3, 4, 5 клапан 1 может быть изготовлен таким образом, чтобы открываться в одном направлении при различных давлениях. Открывание в противоположном направлении в некоторой степени менее зависит от геометрии створок и в большей степени зависит от эластичности и плотности материала, из которого изготовлено устройство. Кроме того, общий диаметр и диаметр, на который открываются створки, влияет на открывающую силу в обоих направлениях.

Клапан может быть изготовлен из любого подходящего биосовместимого полимерного материала. Он может быть изготовлен из биосовместимого полимерного материала, обладающего свойствами, которые дают возможность для описанного функционирования клапана.

Материалы, использованные для изготовления данного клапана, имеют % удлинения от 50% до 3000%. Материал также имеет предел прочности при растяжении от 0,01 до 5 мПа. Дополнительно материал может обладать антимикробным действием для предотвращения колонизации in-vivo. Дополнительно, материал может быть эластичным или вязкоупругим и может возможно представлять собой пенополимер с открытыми порами. Плотность материала должна составлять от 0,1 г/см³ до 1,5 г/см³.

Клапан может иметь любое желаемое количество створок, например клапан 30, проиллюстрированный на фиг. 21-26, имеет шесть створок клапана 251. Эти створки 251 ориентированы перпендикулярно направлению потока для того, чтобы дополнительно дать возможность для большей растяжимости отверстия клапана.

Клапан 30 похож на клапан, описанный выше, и включает полимерный корпус клапана, имеющий проксимальную внешнюю направляющую область с кольцом 32, шесть створок клапана 33, и основной корпус 36, располагающийся между опорным кольцом 32 и створками клапана 33. Створки клапана 33 продолжаются до дистальных торцевых последовательностей 33. Каждая из створок имеет ножки, которые продолжаются под углом 60° друг относительно друга. Соседние пары ножек соединяются для того, чтобы закрыть щель между створками клапана 33, когда клапан находится в нормальном закрытом состоянии.

Первое состояние клапана 30 представляет собой нормальное закрытое состояние, в котором створки клапана 33 соединяются для того, чтобы закрыть клапан. Второе состояние представляет собой открытое состояние для того, чтобы дать возможность для тока жидкости, в котором створки клапана 33 открыты, таким образом, что пары ножек створок клапана открыты и расходятся в ответ на силу F1 для того, чтобы дать возможность для потока через клапан 30. Клапан может также открываться в ответ на внешнюю силу F2, например, которая может прикладываться в том случае, если медицинский инструмент, такой как катетер, пропускается через клапан.

Различные состояния клапана 30 проиллюстрированы на фиг. 21-26. В первом или нормальном закрытом состоянии (Фиг. 21) створки клапана 33 соединяются.

Когда сила урологического давления F1 прикладывается к корпусу клапана, эта сила исходно толкает створки клапана 33 друг от друга (Фиг. 22) и если давление превышает заданное значение, то корпус клапана выворачиваются, как проиллюстрировано на фиг. 23. Когда клапан полностью открыт в ответ на силу F₁, тогда основной корпус клапана (и створки 33) продолжаются вниз, как проиллюстрировано на фиг. 23. Последнее дает возможность для прохождения потока через клапан. Когда поток прекращается, тогда основной корпус клапана возвращается в исходное состояние путем выворачивания наружу в ответ на склонность полимерного материала возвращаться в нормальное закрытое состояние со створками клапана, располагающимися так, как проиллюстрировано на фиг.21.

Фиг. 26 иллюстрирует частично открытое состояние в ответ на силу F2. Когда инструмент удаляется, тогда сила F2 исчезает, и створки 33 возвращаются в закрытое состояние вследствие присущей склонности полимерного материала корпуса клапана.

Створки клапана 33 усилены в области соединения. В этом случае усиление достигается путем локального утолщения полимерного материала в этой области. Аналогично, опорное кольцо 32 усилено путем локального утолщения полимерного материала.

Область соединения створок клапана 33 имеет осевое удлинение, которое как правило составляет от 1 до 5 мм. Последнее гарантирует соединение створок вдоль значительной поверхности контакта, когда клапан находится в нормальном закрытом состоянии. Толщина створок в области соединения обычно составляет от 0,1 мм до 10 мм.

Клапан 30 требует отличающихся сил для открывания в различных направлениях. Путем варьирования свойств (таких как плотность) материала клапана последний может быть адаптирован для того, чтобы выдерживать различные выходные давления. Клапан 30 осуществляет последнее путем контролируемого выворачивания при воздействии на него давления. Клапан 30 по изобретению возвращается в свое исходное положение после полного открытия. Последнее осуществляется без повреждения рабочего клапана.

Одна из важных характеристик, влияющих на работу клапана 30, представляет собой ножки створок клапана, которые сталкиваются друг с другом. Путем варьирования геометрии и длины створок 33 клапан 30 может быть изготовлен таким образом, чтобы открываться в одном направлении при различных давлениях. Открывание в противоположном направлении в некоторой степени меньше зависит от геометрии створок и в большей степени зависит от эластичности и плотности материала, из которого изготовлено устройство. Дополнительно, общий диаметр и диаметр, на который открываются створки, влияет на открывающую силу в обоих направлениях.

Клапан может быть изготовлен из любого подходящего биосовместимого полимерного материала. Он может быть изготовлен из биосовместимого полимерного материала, обладающего свойствами, которые дают возможность для описанного функционирования клапана.

Материалы, использованные для изготовления данного клапана, имеют % удлинения от 50% до 3000%. Материал также имеет предел прочности при растяжении от 0,01 до 5 мПа. Дополнительно материал может обладать антимикробным действием для предотвращения колонизации in-vivo. Дополнительно, материал может быть эластичным или вязкоупругим и может возможно представлять собой пенополимер с открытыми порами. Плотность материала должна составлять от 0,1 г/см³ до 1,5 г/см³.

Со ссылкой на фиг. 27-58 графических материалов проиллюстрированы различные устройства урологического клапана в соответствии с изобретением. Эти устройства включают клапан 600, который может иметь тип, описанный выше. Клапан имеет нормально закрытое состояние, в котором клапан закрыт, и открытое состояние, в котором клапан открыт для потока через клапан. Клапан переходит из закрытого в открытое состояние в ответ на приложенное урологическое давление. В некоторых случаях клапан 600 выворачивается наружу при переходе между закрытым и открытым состоянием в ответ на приложенное урологическое давление. После уменьшения урологического давления до заданного значения клапан 600 возвращается из открытого в закрытое состояние. Устройство может быть приспособлено для применения в соответствии с мужской или женской анатомией. В некоторых случаях клапан укреплен на направляющей. Направляющая может быть приспособлена для закрепления в мочевом тракте, в этом случае может иметься фиксатор для закрепления клапана in situ. Клапан может располагаться вне организма и может быть установлен в корпусе, имеющем входное и выходное отверстия. Входное отверстие может быть приспособлено для прикрепления к катетеру, такому как катетер Фолея. Выходное отверстие может быть приспособлено для прикрепления к дренажным средствам, таким как мешок и т.п.

В изобретении предложено устройство урологического клапана, которое может быть использовано для лечения пациентов, страдающих от недержания мочи при напряжении, например в результате радикальной простатэктомии. Клапан открывается на основе прикладываемого давления пациентом при помощи мышц мочевого пузыря.

В одном из воплощений устройство предназначено для присоединения к катетеру, такому как катетер Фолея. Устройство в этой конфигурации не предназначено для того, чтобы находиться в прямом контакте с мочеиспускательным каналом.

Механизм сдерживания устройства представляет собой одноходовой клапан, который поддерживает герметичную систему до приложения заранее заданного гидравлического давления. Как только достигается ʹоткрывающее давлениеʹ, отверстие катетера открывается для свободного отведения. Отверстие остается открытым до прекращения потока жидкости, после чего клапан восстанавливает свое состояние (последнее может занять приблизительно 15 с после прекращения мочеиспускания).

Клапан разработан таким образом, чтобы открываться при приложении к нему заданного давления. Клапан способен оставаться в закрытом состоянии при более высоких давлениях, если они не поддерживаются в течение продолжительного периода времени. Например клапан может быть открыт при приложении давления 750 мм H₂O (7354,99 Па) в течение 5 с, но должен оставаться закрытым при давлении 900 мм H₂O (8825,99 Па) в течение короткого времени. Таким образом, клапан защищен от всплесков давления, связанных с кашлем/напряжением.

Фиг. 27 и 28 иллюстрируют сборку внешнего урологического клапана с фитингом 602 для присоединения к катетеру Фолея с проксимального конца и фитингом 601 для присоединения к дренажному контейнеру с дистального конца. Корпус включает проксимальный фрагмент 604 и дистальный фрагмент 603, разделенные для встраивания клапана 600.

Фиг. 29 представляет собой вид в разрезе корпуса клапана без самого клапана. Можно видеть проксимальную и дистальную крышки 603, 604. Проиллюстрирована область 609 для установки клапана 600. Имеется удлиненный хомут 610, который выступает в проксимальное отверстие клапана.

Фиг. 30 представляет собой изображение в разобранном виде корпуса клапана и клапана 600, иллюстрирующее то, каким образом удлиненный хомут 610 на дистальной крышке 602 располагается в отверстии клапана 600.

Фиг. 31-33 иллюстрирует функционирование клапана 600 под действием гидростатического давления. Со ссылкой на фиг. 31 по мере того, как давление жидкости в мочеиспускательном канале начинает увеличиваться, клапан 600 начинает слегка деформироваться. При заданном давлении клапан 600 полностью выворачивается наружу, таким образом, обеспечивая путь для прохождения жидкости (Фиг. 32). После заданного периода времени вывернутый клапан 600 переориентируется в свое исходное состояние (фиг. 33). Последнее графически проиллюстрировано на фиг. 34.

Фиг. 35 и 36 иллюстрируют выворачивание клапана и ток жидкости.

Фиг. 37-39 иллюстрируют функционирование клапана 600, когда клапан 600 оказывается под действием быстрого всплеска давления (Фиг. 38) вследствие кашля или чиханья может моментально деформируется, но если давление не поддерживается, то складывается в свое исходное состояние (Фиг. 39). В этом случае клапану 600 может потребоваться заданное длительное время при высоком давлении для открытия клапана 600. Последнее графически проиллюстрировано на фиг. 40.

Со ссылкой на фиг. 41-43 установка клапана 600 может контролироваться с использованием отдельного компонента-хомута 650, имеющего выступающую часть 651, которая продолжается в кольцо корпуса клапана для контроля давления, при котором клапан 600 переходит из открытого в закрытое состояние и/или из закрытого в открытое состояние. Оно может варьировать путем изменения длины X выступа 651. Например, короткая длина может обеспечить свободное движение клапана, тогда как большая длина может контролировать движение клапана между закрытым и открытым состояниями. Таким образом, единственный клапан может быть использован для множества различных приложений путем корректирования длины выступа 651 подходящим образом.

Фиг. 44-48 иллюстрируют воплощения применения урологического клапана, присоединенного к мочевому катетеру, такому как катетер Фолея 620.

Фиг. 49-52 представляют собой изображения, аналогичные фиг. 44-48, иллюстрирующие альтернативную конфигурацию, в которой устройство клапана включено в проксимальную часть корпуса мочевого катетера.

Устройства урологического клапана по изобретению в некоторых воплощениях изготовлены из полимерного вязкоупругого материала. Применение этого материала решает множество проблем, ассоциирующихся с обычными устройствами. В предшествующем уровне техники урологические устройства изготовлены из металлов и материалов, которые являются относительно жесткими. Эти устройства в соответствии с предшествующим уровнем техники, приведенные в контакт с мягкими тканями, могут приводить к ремоделированию ткани, посредством чего ткань может подвергаться эрозии или фиброзу и затвердевать. Дополнительно, применение твердых материалов в контакте с мягкими тканями может приводить в результате к раздражению и затем дискомфорту пациента.

Урологические устройства по изобретению обладают свойствами, которые действуют при использовании полимерных вязкоупругих материалов. Вязкоупругие полимерные материалы образуют клапаны, которые нормально закрыты, но которые могут выворачиваться наружу при воздействии давления. Механизм, при помощи которого клапаны выворачиваются наружу, ассоциируется со способностью материала деформироваться под действием давления. На деформацию вязкоупругих материалов под действием давления может также влиять длительность, в течение которого прикладывается давление.

Используемый материал может быть таким как описано ниже. Материал может также быть таким, как описано в заявке на патент авторов изобретения US 2011/0152395A, полное содержание которой включено здесь путем ссылки.

Различные описанные здесь урологические клапаны могут быть изготовлены из подходящего полимерного вязкоупругого материала, такого как описанный ниже в примере 5 раздела материалы.

Клапаны, имеющие тип, проиллюстрированный на фиг. 28/29 выше, изготовленные из этого материала, тестировали в отношении давления открытия и пропускной способности. Получены следующие результаты.

Результаты в вышеприведенной таблице иллюстрируют, что множество клапанов, изготовленных с плотностью от 0,95 до 1,07 г/мл, имеют открывающие давления в пределах требуемой спецификации, но без утечек, когда клапан находится в закрытом состоянии. Пропускная способность клапана также заслуживает упоминания, поскольку дает возможность для опустошения мочевого пузыря в пределах приемлемого временного диапазона.

Изобретение также относится к улучшениям устройств, таких как катетеры, которые представляют собой проводник, посредством которого бактерии могут проникнуть во внутреннее анатомическое строение. В частности, изобретение относится к урологическим дренажным катетерам. Тем не менее, описанный ниже способ также может быть подходящим для дренажных устройств длительного и краткосрочного применения, таких как вышеприведенные лобковые катетеры, трубки для чрезкожной эндоскопической гастростомии (PEG) и другие устройства, которые могут образовывать путь, посредством которого бактерии могут проникать во внутреннее анатомическое строение.

Известно, что бактерии извне организма быстро поднимаются по мочеиспускательному каналу, приводя к инфекциям мочевого тракта и образованию биопленок в случае постоянных катетеров и устройств.

Пролиферация Proteus Miribellis в урологических устройствах приводит в результате к осаждению солей и неорганических веществ из мочи, приводя в результате к окончательному коркообразованию в просвете устройства, приводящему к блокированию. Хотя предпринято множество попыток использовать антимикробное покрытие для предотвращения указанного явления, не найдено долгосрочное решение, и мочевые катетеры блокируются в течение 3-4 недельного периода.

Мочевой катетер Фолея остается неизменным в течение последних 60 лет. Общепринято, что в 100% постоянных катетеров Фолея происходит коркообразование, и они блокируются в течение временного периода 4 недель. Значительные усилия в области коммерческого использования сосредоточены на увеличении длительности этих устройств, поскольку для пользователей, использующих эти устройства в течение длительного времени требуется специалист-хирург для частой замены устройств, что является дорогостоящим.

Существует очень большое количество описаний в предшествующем уровне техники, раскрывающих применение различных антимикробных покрытий и вставок для использования в дренажных катетерах. В US4603152 описаны антимикробные покрытия для канюль катетеров и т.п. В US7601361 описаны антимикробные покрытия длительного действия. В US4932948 описана антимикробная вставка для мочевого катетера для мужчин. В US5782808 описан антимикробный соединитель для трубок.

Одна из проблем, связанных с существующей технологией, заключается в том, что большинство антимикробных агенов лишь минимально эффективно для предотвращения пролиферации бактерий и последующего коркообразования в дренажных устройствах этими бактериями. Кроме того, использование множества антимикробных агентов может привести к развитию резистентности бактерий к используемому агенту.

Проведена значительная работа для покрывания постоянных катетеров антимикробными покрытиями в попытке предотвращения образования биопленок. Эти покрытия являются или не эффективными или обладают недостаточной длительностью для поддержания антимикробного действия.

Со ссылкой на фиг. 53-55 проиллюстрирован обычный мочевой дренажный катетер 500 для отвода мочи из мочевого пузыря 501. Катетер включает трубку 502, имеющую входное отверстие 503 и выходное отверстие 504, через которое отводится моча. Катетер 500 имеет луковицеобразную голову 505 для удерживания катетера в мочевом пузыре in situ. Обычный катетер этого типа как правило называется катетером Фолея. При использовании моча капает из выходного отверстия катетера 504 в мешок для сбора. Такой катетер страдает от значительного недостатка, заключающегося в том, что может происходить бактериальная колонизация и коркообразование рядом с входным отверстием 503 и в просвете катетера, как проиллюстрировано на фиг. 54 и 55, соответственно.

В изобретении дренажный катетер 550 имеет клапан 551 для контроля потока через катетер. Фиг. 56 и 57 иллюстрируют катетер 550, когда клапан 551 находится в закрытом состоянии. Клапан 551 дает возможность мочевому пузырю наполняться уровня входного отверстия катетера 503. Хотя клапан 551 закрыт, накопление мочи в просвете катетера может запустить процесс образования бактериальной биопленки и коркообразование, как проиллюстрировано на фиг. 57.

Со ссылкой на фиг. 58-60, когда клапан 551 открыт специально, тогда поток мочи через катетер под давлением образуется до тех пор, пока уровень мочи в мочевом пузыре 501 снижается ниже уровня входного отверстия катетера 503. Регулярное приложение такого потока под давлением образует достаточную силу для предотвращения накопления бактериальной биопленки во входном отверстии катетера и в просвете катетера, как проиллюстрировано на фиг. 59 и фиг. 60, соответственно.

В изобретении одноходовой клапан включен в катетер, в особенности в мочевой катетер. Клапан сконструирован таким образом, чтобы не пропускать, но открываться при заранее заданном выходном давлении и возвращаться в свое закрытое состояние после опорожнения мочевого пузыря. Заданное выходное давление может соответствовать внутрибрюшинной силе, образующейся пациентом путем сознательного напряжения или вследствие нормальной подвижности. Известно, что сама по себе сила в стоячем или сидячем положении формирует существенные внутрибрюшные давления. Клапан в этом случае сконструирован таким образом, чтобы размещаться между катетером и мешком для сбора мочи. Клапан облегчает циклическое заполнение и опустошение мочевого пузыря и, таким образом, регулярное промывание просвета катетера. Опустошение мочевого пузыря может быть осознанным или непреднамеренным вследствие подвижности.

В данном изобретении раскрыт совершенно подход, полностью отличающийся от обычно используемого для достижения антимикробного действия. В изобретении физические и механические средства используют для достижения антимикробного действия, таким образом, избегая необходимости в потенциально цитотоксических покрытиях. Кроме того, этот подход представляет длительное и непрерывное действие, нежели чем временное действие, обнаруженное для антимикробных соединений.

Ускоренные антимикробные тесты (фиг. 61) продемонстрировали, что включение трехстворчатого клапана из биосовместимого пенистого материала, как описано здесь для катетера Фолея, продлевает ʹвремя до коркообразованияʹ почти в 4 раза по сравнению с открытым катетером Фолея. Клапан по изобретению также функционирует гораздо лучше, чем катетер, оборудованный шариковым клапаном, который вручную переходит между открытым и закрытым состоянием. Один из примеров клапана в соответствии с предшествующим уровнем техники доступен под товарным знаком FlipFlow.

В изобретении предложен клапан для контроля недержания мочи. Клапан открывается при конкретном давлении в мочевом пузыре, в одном из случаев, когда мочевой пузырь является полным (или при требуемом объеме) без какого-либо ручного вмешательства. Мочевой пузырь затем опустошается в прикрепленный дренажный мешок, и клапан возвращается в закрытое состояние. Последнее приводит к облегчению применения. Показано, что применение клапана для осуществления прерывистого, а не непрерывного дренажа, потенциально уменьшает блокирование катетера. Пользователи, которые наиболее вероятно страдают от блокирований катетера, представляют собой пользователей, которые страдают от других одновременных заболеваний, ряд которых приводит в результате к затруднениям двигательной активности или подвижности.

Клапан помогает пациентам, которые не способны использовать обычный катетер, но которые все же могут испытывать пользу, заключающуюся в основном в поддержании ʹнормальнойʹ функции мочевого пузыря при помощи прерывистого дренажа в противоположность непрерывному дренажу.

Исследования in vitro в лабораторной модели мочевого пузыря с катетером предприняты для исследования времени, необходимого для блокирования клапана по изобретению по сравнению с клапаном ʹFlip-floʹ (товарный знак Bard Inc) и модели непрерывного дренажа. Модель мочевого пузыря описана Striker et al в Stickler, D.J., Morris, N.S. and Winters, C. (1999). Simple physical model to study formation and physiology of biofilms on urethral catheters. Methods in Enzymology, 310:494.

Клапан согласно изобретению демонстрировал значительно увеличенный период времени до блокирования по сравнению с моделью непрерывного дренажа (110,4 по сравнению с 22,9 часами, p-значение 0,001). Отсутствовала значимая разница между нормально дренируемым клапаном ʹFlip-floʹ и клапаном ʹFlip-floʹ, которому помогал автоматический поршневой насос (40,0 по сравнению с 45,1 часами, p-значение 0,425). Среднее время для блокирования составляло 110,4 часов для клапана по изобретению по сравнению с 45,1 часами для автоматизированного Flip-flo: Этот результат был высокозначимым (p-значение 0,004).

Модель мочевого пузыря состоит из стеклянной камеры (мочевой пузырь), поддерживаемой при 37°C при помощи водный рубашки. Каждая модель стерилизовалась путем автоклавирования, и затем латексный катетер Ромед размером 14, вводили в камеру мочевого пузыря через разрез силиконовой трубки (мочеиспускательный канал) в основании модели. Катетеры защищали на месте у выходного отверстия мочевого пузыря путем надувания их баллонов 10 мл деионизированной воды. При необходимости, конец катетеров присоединяли к любому клапану по изобретению, а именно клапану flip-flo, или оставляли открытыми для непрерывного дренажа. Клапан flip-flo и модели непрерывного дренажа затем присоединяли к мешкам для сбора мочи обычным способом, но клапан по изобретению и автоматический клапан flip-flo оставляли для дренажа в покрытую пластмассовую бюретку (для того, чтобы обеспечить открытую систему вследствие давлений, накладываемых шприцевым насосом). Стерильную мочу закачивали в камеры таким образом, что остаточные объемы собрались ниже смотровых отверстий на катетере прежде, чем течь через дренажный шланг в мешки для сбора мочи/бюретки.

Клапаны flip-flo присоединяли к обычным катетерам Фолея с и без автоматического поршневого насоса и периодически открывали каждые четыре часа в течение 12-часового периода и затем оба типа переключали в режим непрерывного дренажа в течение ночи до блокирования. При нормальном применении клапан flip-flo может быть использован для периодического дренажа в течение дневного времени и непрерывного дренажа в течение ночи. Этот режим использовали в тестах для максимально возможного воспроизведения нормального применения.

Клапанные катетеры в соответствии с изобретением предоставляют пациенту множество преимуществ: во-первых, отсутствует необходимость носить неприглядные мешки для сбора мочи в течение дня, и во-вторых, они также способствуют поддержания некоторого тонуса мочевого пузыря, поскольку мочевой пузырь заполняется и опорожняется периодически, как в случае ʹнормальногоʹ мочевого пузыря. Кроме того, периодическое пропускание мочи через катетер смывает некоторое количество развивающихся биопленок, которые в конечном итоге приводят к блокированию катетера и, следовательно, увеличивает срок службы катетера. Клапан Vysera обеспечивает дополнительные преимущества, такие как увеличение количества потенциальных пользователей за счет включения пользователей с затруднениями активности или подвижности и увеличение срока службы катетера путем обеспечения периодического дренажа в течение ночи, а также днем.

Фиг. 62-65 иллюстрируют урологический клапан в постоянном клапанном устройстве 600, удерживаемого с использованием баллона 630 или другого фиксатора в мочевом пузыре. Клапан 600 может быть смонтирован с трубчатой направляющей 635. Может иметься подвешиваемый трос 631 для внешнего восстановления исходного состояния клапана 600.

Фиг. 66 и 67 иллюстрируют урологический клапан 600 в самоудерживающейся структуре 635, помещенной в мочеиспускательный канал. Последняя может удерживаться на своем месте при помощи адгезионного агента или при помощи технологии заякоривания или сшивания.

Механизм удержания в организме базируется в мочеиспускательном канале. Механизм закрывания мочеиспускательного канала состоит из внешнего сфинктера и шейки мочевого пузыря (или внутреннего сфинктера). При сокращении последнее приводит к тому, что приблизительно 40 мм длины мочеиспускательного канала должно закрываться.

В закрытом или закупоренном мочеиспускательном канале любое увеличение внутрибрюшного давления из-за напряжения действует на окружение мочевого пузыря и на шейку мочевого пузыря. У пациента в нормальном состоянии, поскольку давления равны, но действуют противоположно, не происходит никакой утечки во время фазы хранения (когда мочевой пузырь заполнен).

Фаза высвобождения или мочеиспускания начинается с расслабления внутренних сил, которые закрывают мочеиспускательный канал, а именно внешнего расслабления сфинктера и открытия шейки мочевого пузыря. За этим следует сокращение мышцы-сжимателя, которое создает гидродинамическое давление в мочевом пузыре, приводящее к потоку мочи. Важно то, что гидродинамическое давление в мочевом пузыре не влияет на открытие шейки мочевого пузыря или внешний сфинктер [Paul Abrams, Urodynamics, Third Edition, Springer, page 13].

Во время мочеиспускания, когда мочеиспускательный канал и шейка мочевого пузыря полностью открываться, тогда приложение внутрибрюшного давления влияет только на стенку мочевого пузыря, а не на мочеиспускательный канал или шейку мочевого пузыря. Широко признано, что единственный эффект применения внутрибрюшного давления во время беспрепятственного мочеиспускания состоит в том, чтобы увеличить гидродинамическое давление в мочевом пузыре, таким образом увеличивая скорость течения [Paul Abrams, Urodynamics, Third Edition, Springer, pages 84-85].

Если мочеиспускательный канал будет частично закупорен, то приложение внутрибрюшного давления будет влиять на закрывание шейки мочевого пузыря и давление за пределами мочевого пузыря. Результирующий эффект в этом случае заключается в том, чтобы противодействовать гидродинамическому давлению в мочевом пузыре и, таким образом, предотвратить поток.

Множество технологий разрабатывались для того, чтобы преодолеть нарушение в мочеиспускательном канале, и как правило они сосредоточены на улучшении закрывания мочеиспускательного канала. Пример последнего представляет собой использование инъекций коллагена в шейку мочевого пузыря, чтобы усиливать механизм внутреннего сфинктера.

В US6063119 и US5989288 описано усиления закрытия внутреннего механизма сфинктера путем позиционирования протеза в область верхнего мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря. Эти устройства действуют для закрытия мочеиспускательного канала, когда нормальные анатомические силы сжимают внешнюю сторону шейки мочевого пузыря и мочеиспускательный канал для предотвращения утечки.

Наоборот, в этом изобретении урологический клапан расположен в мочевом пузыре и не сжимается давлениями в мочеиспускательном канале. Действительно, клапану не требуется, чтобы какие-либо анатомические силы поддерживали герметичность, он противостоит давлению мочи в мочевом пузыре. Когда давление покоя в брюшной полости действует на внешнюю поверхность мочевого пузыря, клапан обеспечивает противоположное давление, сопоставимое с гидродинамическим давлением мочи. Когда кашель возникает во время фазы хранения, то противостоящее давление, создаваемое клапаном, увеличивается для того, чтобы соответствовать быстрым и коротким импульсам высокого давления вследствие кашля. Когда пациент решает осуществить мочеиспускание, то приложение относительно низкого давления в течение длительного времени заставляет противостоящую силу от клапана медленно уменьшаться, и, в конечном счете, исчезать с созданием гидродинамического потока.

В изобретении внутрь мочевого пузыря помещается протез. У протеза имеется клапан, который расположен в конце трубчатого канала, который удерживает его в определенном положении и пересекает шейку мочевого пузыря и внешний сфинктер. Трубчатый канал может быть мягким или эластичным, или может быть мягким с усиленными областями, которые являются стойкими к схлопыванию. Часть канала может обеспечивать ток мочи через его центр.

У трубчатого канала может также существовать окантованная область или области, расположенные вдоль его внешней поверхности, способствующие удерживанию его в мочеиспускательном канале. Эти окантованные области могут существовать в форме луковицеобразной структуры, разработанной для того, чтобы располагаться в перепончатой части мужского мочеиспускательного канала в мужской анатомии для предотвращения проксимального перемещения. Альтернативно, контуры могут создаваться структурой раструба, соответствующей наружному отверстию женскому мочеиспускательного канала для предотвращения проксимального перемещения.

Клапан также обладает периферической расширяющейся областью, которая является окантованной для того, чтобы соответствовать стенке мочевого пузыря. Эта область обеспечивает средства для герметизации таким образом, что моча не протекает вокруг внешней стороны клапана и направляется через клапан. Кроме того, указанная расширяющаяся область может быть усилена нитиноловой проволокой или полимерным волокном, чтобы улучшить сопротивление дистальному перемещению. Альтернативно, расширяющаяся область может представлять собой баллон.

In-situ протез предотвращает поток мочи, когда клапан закрыт. Клапан открывается тогда, когда давление мочи в мочевом пузыре превышает заданное гидродинамическое давление в течение длительного периода времени (типичный диапазон 690-900 мм H₂O (6767-8826 Па) в течение 10 секунд). Вследствие требования срабатывания при длительном воздействии клапан не будет открываться, когда будет подвергаться давлениям в течение более короткого времени, причем даже значительно более высокие давления не будут открываться клапан. Например, чихание или кашель могут оказывать достаточное давление снаружи мочевого пузыря, чтобы создавать гидродинамическое давление в мочевом пузыре 1200-1600 мм H₂O (11770-15690 Па), но так как указанное давление будет поддерживаться только в течение 0,5-1 секунды или даже периодически повторяться, клапан останется закрытым.

Канал, если является мягким, ни в коем случае не расширяет мочеиспускательный канал. Тем не менее, может быть желательно обеспечить канал из эластичного материала, такого, что мочеиспускательный канал остается открытым как во внутреннем, так и во внешнем сфинктере. Последнее, в свою очередь, означает, что удержание мочи будет полностью зависеть от клапана в мочевом пузыре. В случае, когда канал является эластичным в области внутренних и внешних сфинктеров, посредством чего нормальные анатомические силы не могут приводить к закрыванию мочеиспускательного канала, клапан может быть помещен в канал, который открывается под близкими гидростатическими давлениями на клапан в мочевом пузыре.

Со ссылкой на Фиг. 68-70 проиллюстрировано еще одно устройство клапана 800 в соответствии с изобретением. Устройство 800 включает полый стержень 801 и головную часть 802, имеющую щели 803, образующие створки клапана. Когда щели 803 открываются в ответ на приложенное давление, моча течет через головную часть 802 и в канал 804, проходящий через стержень 801. Стержень 801 также имеет луковицеобразую часть 805, способствующую расположению и закреплению устройства in situ в шейке мочевого пузыря 806.

Фиг. 71-73 иллюстрируют введение и установку устройства клапана 810, имеющего головную часть 811 с клапаном 812 и стержневой частью 813. Система введения включает катетер 820, который выдвигается в шейку мочевого пузыря. Устройство клапана 810 удерживается в катетере 820 в сжатом состоянии (Фиг. 71). Устройство 810 разворачивается из дистального конца 821 катетера (Фиг. 72). Во время разворачивания устройство клапана 810 расширяется до развернутого состояния, и катетер 820 вытягивается для закрепления проксимального конца устройства (Фиг. 73).

Фиг. 74 и 75 иллюстрируют функционирование устройства клапана 810, размещенного в шейке мочевого пузыря. Клапан 812 на проксимальном конце открывается в ответ на приложенное давление.

Фиг. 76 и 77 иллюстрируют устройство клапана 830, похожее на устройство в соответствии с Фиг. 71-75. В этом случае имеется выступ 831 на дистальном конце устройства для обеспечения того, что устройство плотно расположено in situ. Выступ 831 как правило фиксируется на наружном отверстии мочеиспускательного канала для предотвращения проксимального перемещения в мочевой пузырь.

Со ссылкой на Фиг. 78-80 проиллюстрировано еще одно устройство клапана 850 в соответствии с изобретением, которое в этом случае имеет фиксирующие выступы 851 для закрепления устройства в шейке мочевого пузыря. В этом случае часть клапана 852 расположена в мочеиспускательном канале.

Со ссылкой на Фиг. 81-83 проиллюстрировано еще одно устройство клапана 860 в соответствии с изобретением. Устройство 860 содержит часть клапана 861, головную часть 862 и стержневую часть 863. Стержневая часть 863 имеет мягкую сжимаемую структуру из пенополимера 864, которая фиксируется в перепончатой части мужского мочеиспускательного канала.

Со ссылкой на Фиг. 84 проиллюстрировано еще одно устройство клапана 870 в соответствии с изобретением. Устройство клапана 870 имеет стержневой канал 871 с деформируемой луковицеобразной пенополимерной структурой 872. Луковицеобразная структура 872 действует в качестве клапана и имеет нормально закрытое состояние. Приложение заранее заданного давления заставляет клапан открываться.

Со ссылкой на Фиг. 85-86 проиллюстрировано еще одно урологическое устройство 900 в соответствии с изобретением. В этом случае устройство предназначено для применения мужчинами. Устройство 900 содержит клапан 901 на одном из концов трубчатого стержня 902. Устройство имеет фиксатор в мочевом пузыре, содержащий область раструба 903, которая типично имеет диаметр 40 мм для клапана диаметром 9 мм. Устройство также имеет второй фиксатор, в этом случае имеющий луковицеобразную форму 904 для поддержания положения устройства в мочеиспускательном канале.

Клапан 901 в этом случае изготовлен из полимерного вязкоупругого пенистого материала и имеет тип, описанный выше со ссылкой на Фиг. 1-20.

В этом случае створки расположены в верхней части устройства, и клапан имеет средства, придающие жесткость, создаваемые вертикальными усилителями 905, которые определяют ось поворота или шарнирную область, вокруг которой створки клапана переходят из нормально закрытого состояния, как проиллюстрировано на Фиг. 85-88, в открытое положение. Клапан имеет область соединения между створками клапана и имеет нормально закрытое состояние, в котором створки клапана контактируют в области соединения, и открытое состояние, в котором створки разделяются в области соединения для потока жидкости через клапан. Клапан автоматически переходит из закрытого в открытое состояние в ответ на приложенное урологическое давление. В этом случае створки выворачиваются наружу при переходе между закрытым и открытым состоянием в ответ на приложенное у пациента-пользователя урологическое давление. Клапан приспособлен для того, чтобы открываться в ответ на заранее заданное давление, прикладываемое в течение заданного периода времени. Например клапан может быть приспособлен для того, чтобы открываться в ответ на давление по меньшей мере 750 мм H₂O (7354,99 Па), прикладываемое в течение по меньшей мере 5 секунд. Тем не менее, клапан остается закрытым в ответ на всплеск давления, прикладываемого в течение короткого времени, такого, которое может возникать при кашле пользователя. Клапан остается открытым, поскольку жидкость течет через него без необходимости пользователю продолжать прикладывать урологическое давление. Поток через клапан достаточен для того, чтобы поддерживать клапан в открытом состоянии. Клапан возвращается в закрытое состояние, когда поток через клапан по существу прекращается. Клапан в этом случае выворачивается наружу при переходе из закрытого в открытое состояние, и сворачивается при переходе из открытого в закрытое состояние.

В этом случае клапан и все другие элементы устройства изготовлены из полимерного вязкоупругого пенистого материала. Например для оптимизации изготовления и стоимости устройство может быть отформовано целиком.

Различные урологические устройства по изобретению могут включать подходящий антимикробный агент, такой как антимикробное покрытие.

Со ссылкой на Фиг. 89 проиллюстрировано еще одно урологическое устройство 910, похожее на устройство в соответствии с Фиг. 85-88, и похожие части обозначены одними и теми же номерами. В этом случае фиксирующий раструб 903 усилен, например, при помощи сетки 911, которая может быть изготовлена, например, из материала, запоминающего форму, такого как нитинол.

Со ссылкой на Фиг. 90-93 проиллюстрировано еще одно урологическое устройство 920 в соответствии с изобретением, похожее на устройство в соответствии с Фиг. 85-88, и похожие части обозначены одними и теми же номерами. В том случае, когда устройство предназначено для использования женщинами удерживающее средство содержит металлический выступ 921 для предотвращения проксимального перемещения.

Результаты теста

Различные тесты осуществляли с использованием урологических устройств согласно изобретению. Нижеследующее относится, в частности, к урологическому устройству для использованию женщинами, как проиллюстрировано на Фиг. 90 и описано выше. Устройство изготовлено из полимерного пенистого материала, как описано в примере 5 ниже. Клапан представляет собой клапан 9 мм.

Со ссылкой на Фиг. 94 проиллюстрированы характеристики потока через урологическое устройство по изобретению. Можно видеть, что поток через клапан поддерживается даже тогда, когда давление является очень низким. Эта особенность дает возможность для полного опорожнения мочевого пузыря без поддержания постоянного урологического или внутрибрюшного давления.

Со ссылкой на Фиг. 95 профиль давления для урологического устройства по изобретению проиллюстрирован во время имитируемого увеличения давления в мочевом пузыре. Можно видеть, что до тех пор, пока определенное давление не прикладывается на клапан, последний не открывается. Далее давление продолжает падать даже после исходного сброса давления вследствие открывания клапана. Последнее, в свою очередь, иллюстрирует похожая точка на Фиг. 94, свидетельствующая о том, что постоянное приложение повышенного давления не требуется для поддержания клапана открытым.

Со ссылкой на Фиг. 96 проиллюстрирован дифференцированный контроль давления с использованием урологического устройства по изобретению. На этой иллюстрации первый пик демонстрирует нормальное открывание клапана вследствие приложения повышенного давления. Величина давления, требующаяся для запуска клапана, в этом случае является показателем продолжительного приложения или увеличения давления, или исследования проходимости по методу Вальсальвы. Второй набор пиков иллюстрирует приложение к клапану всплесков высокого давление для имитации кашля. В случае кашля клапан не открывается.

В следующем разделе описана одна группа биоматериалов, которые подходят для производственных устройств и клапанов по изобретению.

Материал также может быть таким, как описано в патенте US 2011-0152395A авторов изобретения, полное содержание которого включено здесь путем ссылки.

Известно, что применение простых полиэфиров в качестве мягких сегментов в полиуретановых пенополимерах приводит в результате к мягким эластичным и вязкоупругим материалам вследствие динамического усиливающего действия водородных связей. Наоборот, применение не имеющих водородных связей гидрофобных мягких сегментов приводит в результате к более жесткому, менее эластичному материалу. Сочетание таких гидрофобных и гидрофильных мягких сегментов гомополимера, изображенное на Фиг. 85, при помощи уретановых/карбамидных связей известно в области техники для достижения механических свойств, подходящих для конкретных приложений.

Катализируемая кислотой гидролитическая деструкция в полиуретановых материалах протекает по уретановым связям. Поэтому эти уретановые/карбамидные связи представляют собой слабые звенья полиуретанового материала. Из этого следует, что гидрофильность, присущая полиуретановому материалу, влияет на скорость гидролиза путем модуляции захвата воды. Таким образом, такие материалы несовместимы с использованием в желудочной среде (т.е. высококислой водной среде).

Таким образом, в некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен мультиблоксополимер, который представляет собой биомиметик и является гидролитически устойчивым в желудочной среде. Такие мультиблоксополимеры имеют формулу I:

I

где:

каждый

каждый из X и Y независимо представляет собой полимерную или сополимерную цепь, образующуюся из одного или более чем одного простого полиэфира, сложного полиэфира, поликарбоната или фторполимера;

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из одного или более чем одного из R, OR, -CO₂R, фторированного углеводорода, простого полиэфира, сложного полиэфира или фторполимера;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-20 алифатическую группу, или возможно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического арила, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членной моноциклической или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, имеющей 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждый из m n и p независимо составляет от 2 до 100; и

каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-20 углеводородную цепь, где 1-4 метиленовые единицы углеводородной цепи возможно и независимо замещены -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -SO₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, или двухвалентным циклоалкиленом, ариленом, гетероцикленом или гетероариленом, при условии, что ни один из L¹ и L² не содержит карбамидную или уретановую группировку.

2. Определения:

Соединения согласно изобретению включают соединения, описанные выше, и дополнительно проиллюстрированные раскрытыми здесь классами, подклассами и видами. Если не указано иное, то применяются следующие использованные здесь определения. Для задач изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, вариант CAS (Химический реферативный сервис), Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и ʺMarchʹs Advanced Organic Chemistryʺ, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включены здесь путем ссылки.

Описанные соединения по изобретению возможно могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, таким как проиллюстрировано выше, или пример которых приведен при помощи конкретных классов, подклассов и видов по изобретению. Понятно, что фраза возможно замещенный используется взаимозаменяемо с фразой замещенный или незамещенный. Как правило, термин замещенный, которому предшествует или не предшествует термин возможно, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал указанного заместителя. Если не указано иное, то возможно замещенная группа может иметь заместитель по каждой замещаемой позиции группы, и когда более чем одна позиция в любой заданной структуре может быть замещенной больше чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, тогда заместитель может быть тем же самым или отличаться в любой позиции. Комбинации заместителей, рассматриваемых в данном изобретении, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически возможных соединений. Использованный здесь термин стабильный относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда они подвергаются воздействию условий, дающих возможность для их получения, обнаружения и предпочтительно их выделения, очистки и применения для одной или более чем одной из раскрытых здесь задач. В некоторых воплощениях стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или меньше, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение по меньшей мере недели.

Использованный здесь термин алифатический или алифатическая группа обозначает углеводородную группировку, которая может быть линейной (т.е. неразветвленной), разветвленной или циклической (включая конденсированную, имеющую мостиковые связи и спироконденсированную полициклическую) и может быть полностью насыщенной или может содержать одну или более чем одну единицу ненасыщенности, но не являющуюся ароматической. Если не указано иное, то алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-10 атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-6 атомов углерода, и в других воплощениях алифатические группы содержат 1-4 атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают линейные или разветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил, но не ограничиваются ими.

Термин низший алкил относится к C_1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примеры низших алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин низший галогеноалкил относится к C_1-4 линейной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена.

Термин гетероатом обозначает один или более чем один атом, выбранный из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого из основного азота или замещаемого азота гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Используемый здесь термин "ненасыщенный" означает, что группировка имеет одну или более чем одну единицу ненасыщенности.

Используемый здесь термин двухвалентная C_1-8 [или C_1-6] насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными, как здесь определено.

Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более чем один метиленовый атом водорода замещен заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

Термин алкенилен относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более чем одну атом водорода замещен заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

Термин галоген обозначает F, Cl, Br, или I.

Термин арил, используемый самостоятельно или как часть большей группировки, как в аралкиле, аралкокси или арилоксиалкиле, относится к моноциклической или бициклической кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с термином арильное кольцо.

Описанные здесь соединения по изобретению могут содержать возможно замещенные группировки. Как правило, термин замещенный, которому предшествует или не предшествует термин возможно, обозначает, что один или более чем один водород обозначенной группировки замещен подходящим заместителем. Если не указано иное, то возможно замещенная группа может иметь подходящий заместитель по каждой замещаемой позиции группы, и когда более чем одна позиция в любой заданной структуре может быть замещенной больше чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, тогда заместитель может быть тем же самым или отличаться в любой позиции. Комбинации заместителей, рассматриваемых в данном изобретении, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически возможных соединений. Использованный здесь термин стабильный относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда они подвергаются воздействию условий, дающих возможность для их получения, обнаружения и, в некоторых воплощениях, их выделения, очистки и применения для одной или более чем одной из раскрытых здесь задач.

Подходящие одновалентные заместители по замещаемому атому углерода возможно замещенной группы независимо представляют собой галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещенным R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещенным R°; -CH=CHPh, который может быть замещенным R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂; или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)₂, где каждый R° может быть замещенным, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6алифатическое, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или несмотря на вышеприведенное определение, два независимых появления R°, взятые вместе с промежуточным(и) атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арил моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.

Подходящие одновалентные заместители по R° (или кольцо, образующееся, принимая во внимание два независимых появления R° вместе с их промежуточными атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^λ, -(галогеноR^λ), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^λ, -(CH₂)_0-2CH(OR^λ)₂; -O(галогеноR^λ), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^λ, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^λ, -(CH₂)_0-2SR^λ, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^λ, -(CH₂)_0-2NR^λ₂, -NO₂, -SiR₃, -OSiR₃, -C(O)SR^λ_, -(C_1-4линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR^λ, или -SSR^λ, где каждый R является незамещенным, или когда ему предшествует галогеноʺ, замещен только одним или более чем одним галогеном, и независимо выбран из C_1-4алифатического, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода в R° включают =O и =S.

Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода в возможно замещенной группе включают следующие: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))_2-3O-, или -S(C(R^*₂))_2-3S-, где каждое независимое появление R^* выбрано из водорода, C_1-6алифатического кольца, которое может быть замещенным, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые присоединены к вицинальным замещаемым атомам углерода возможно замещенной группы, включают: -O(CR^*₂)_2-3O-, где каждое независимое появление R^* выбрано из водорода, C_1-6алифатической группы, которая может быть замещенной, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители по алифатической группе в R^* включают галоген, -R, -(галогеноR^λ), -OH, -OR, -O(галогеноR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂, или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным, или когда ему предшествует галогено, тогда является замещенным только одним или более чем одним атомом галогена, и независимо представляет собой C_1-4алифатическое, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители по замещаемому азоту возможно замещенной группы включают -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^†₂, -C(S)NR^†₂, -C(NH)NR^†₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическое кольцо, которое может быть замещенным, как определено ниже, незамещенное -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на вышеприведенное определение, два независимых появления R^†, взятые вместе с промежуточным(и) атомом(ами) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители по алифатической группе в R^† независимо представляют собой галоген, -R, -(галогеноR), -OH, -OR, -O(галогеноR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH₂, -NHR, -NR₂, или -NO₂, где каждый R является незамещенным, или когда ему предшествует галогено, замещен только одним или более чем одним галогеном, и независимо представляет собой C_1-4алифатическое кольцо, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

3. Описание примеров воплощений:

A. Мультиблоксополимеры

Как описано выше, в одном из воплощений настоящего изобретения предложен триблоксополимер формулы I:

I

где сополимеры химически располагаются (связаны) между уретановыми и/или карбамидными связками (т.е. по связи, обозначенной

Как определено выше, каждая из групп X и Y формулы I независимо представляет собой полимерную или сополимерную цепь, образующуюся из одного или более чем одного из простого полиэфира, сложного полиэфира, поликарбоната и фторполимера.

Примеры полимерных или сополимерных цепей, представленных X и/или Y, включают: поли(этиленоксид), поли(дифторметилэтиленоксид), поли(трифторметилэтиленоксид), поли(пропиленоксид), поли(дифторметил-пропиленоксид), поли(пропиленоксид), поли(трифторметилпропиленоксид), поли(бутиленоксид), поли(тетраметиленэфирный гликоль), поли(тетрагидрофуран), поли(оксиметилен), поли(эфирный кетон), поли(эфир эфирный кетон) и его сополимеры, поли(диметилсилоксан), поли(диэтилсилоксан) и более высокие алкилсилоксаны, поли(метилфенил-силоксан), поли(дифенилсилоксан), поли(метилдифторэтилсилоксан), поли(метилтрифторэтилсилоксан), поли(фенилдифторэтилсилоксан), поли(фенилтрифторэтилсилоксан) и его сополимеры, поли(этилентерефталат) (PET), поли(этилентерефталат-иономер) (PETI), поли(этиленнафталат) (PEN), поли(метиленнафталат) (PTN), поли(бутилентерефталат) (PBT), поли(бутилен- нафталат) (PBN), поликарбонат.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен предварительно образованный мягкий сегмент для полиуретанового/карбамидного пенополимера.

В некоторых воплощениях X представляет собой полиэфир и Y представляет собой полиэфир. Конкретней, в одном из случаев оба из X и Y представляют собой поли(пропиленоксид).

В некоторых воплощениях каждый из m и p независимо равен от 2 до 50 и n равен от 2 до 20. В некоторых воплощениях каждый из m и p независимо равен от 2 до 30 и n равен от 2 до 20.

Как определено выше, каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из одного или более чем одного из R, OR, -CO₂R, фторированного углеводорода, простого полиэфира, сложного полиэфира или фторполимера. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -CO₂R. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -CO₂R, где каждый R независимо возможно замещен C_1-6алифатической группой. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -CO₂R, где каждый R независимо представляет собой незамещенную C_1-6алкильную группу. Примеры такой группы включают муравьиную или уксусную кислоту, а также метакриловую кислоту и другие акриловые кислоты.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой R. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой возможно замещенный C_1-6 алкил. В других воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10 членного бициклического арила, 4-8 членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклической или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, имеющей 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Примеры таких групп R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ включают метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, циклобутил, фенил, пиридил, морфолинил, пирролидинил, имидазолил и циклогексил.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой -OR. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -OR, где R представляет собой возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -OR, где R представляет собой C_1-6алкил. В других воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -OR, где R представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического арила, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членной моноциклической или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, имеющей 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Примеры таких групп R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ включают -Oметил, -Oэтил, -Oпропил, -Oизопропил, -Oциклопропил, -Oбутил, -Oизобутил, -Oциклобутил, -Oфенил, -Oпиридил, -Oморфолинил, -Oпирролидинил, -Oимидазолил и -Oциклогексил.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой R, где каждый R представляет собой C_1-6 алифатическую группу, замещенную одним или более чем одним галогеном. В некоторых воплощениях каждый R представляет собой C_1-6 алифатическую группу, замещенную одним, двумя или тремя галогенами. В других воплощениях каждый R представляет собой перфторированную C_1-6алифатическую группу. Примеры фторированных углеводородов, представленных R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, включают моно-, ди-, три или перфторированный метил, этил, пропил, бутил или фенил. В некоторых воплощениях каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой трифторметил, трифторэтил, или трифторпропил.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой простой полиэфир. Примеры простых полиэфиров, представленных R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, включают поли(этилен- оксид), поли(дифторметилэтиленоксид), поли(трифторметилэтиленоксид), поли(пропиленоксид), поли(дифторметилпропиленоксид), поли(пропилен-оксид), поли(трифторметилпропиленоксид), поли(бутиленоксид), поли(тетраметиленэфирогликоль), поли(тетрагидрофуран), поли(оксиметилен), поли(эфирный кетон), поли(эфирэфирный кетон) и их сополимеры.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой сложный полиэфир. Примеры сложных полиэфиров, представленных R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, включают поли(этилен терефталат) (PET), поли(этилентерефталат-иономер) (PETI), поли(этилен-нафталат) (PEN), поли(метиленнафталат) (PTN), поли(бутилентерефталат) (PBT), поли(бутиленнафталат) (PBN), поликарбонат.

В некоторых воплощениях один или более чем один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой фторполимер. Примеры фторполимеров, представленных R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, включают поли(тетрафторэтилен), поли(метилдифторэтилсилоксан), поли(метилтрифторэтилсилоксан), поли(фенилдифторэтилсилоксан).

В некоторых воплощениях R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, гидроксил, карбоновые кислоты, такие как муравьиная или уксусная кислота, а также метакриловая кислота и другие акриловые кислоты. Алкил- или арилсодержащие углеводороды, такие как метил, этил, пропил, бутил, фенил и их простые эфиры. Фторированные углеводороды, такие как моно-, ди-, три или перфторированный метил, этил, пропил, бутил, фенил. Простой полиэфир, такой как поли(этиленоксид), поли(дифторметилэтиленоксид), поли(трифторметилэтиленоксид), поли(пропиленоксид), поли(дифторметилпропиленоксид), поли(пропиленоксид), поли(трифторметилпропиленоксид), поли(бутиленоксид), поли(тетраметиленэфиргликоль), поли(тетрагидрофуран), поли(оксиметилен), поли(эфиркетон), поли(эфирэфиркетон) и их сополимеры. Сложные полиэфиры, такие как поли(этилентерефталат) (PET), поли(этилентерефталат-иономер) (PETI), поли(этиленнафталат) (PEN), поли(метиленнафталат) (PTN), поли(бутилентерефталат) (PBT), поли(бутиленнафталат) (PBN), поликарбонат; и фторполимер, такой как поли(тетрафторэтилен), поли(метилдифторэтилсилоксан), поли(метилтрифторэтилсилоксан), поли(фенилдифторэтилсилоксан).

В некоторых воплощениях m и p равны от 2 до 50, и n равен от 2 до 20. В некоторых воплощениях m и o равны от 2 до 30, и n равен от 2 до 20.

Как определено выше, каждый из L¹ и L² независимо представляют собой двухвалентную C_1-20 углеводородную цепь, где 1-4 метиленовые единицы углеводородной цепи возможно и независимо замещены -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -SO₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O- или двухвалентным циклоалкиленом, ариленом, гетероцикленом или гетероариленом, при условии, что ни один из L¹ и L² не содержит карбамидную или уретановую группировку. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-20 алкиленовую цепь. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-10 алкиленовую цепь. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-6алкиленовую цепь. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-4алкиленовую цепь. Примеры таких групп L¹ и L² включают метилен, этилен, пропилен, бутилен или более высокие двухвалентные алканы.

В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-20 алкиленовую цепь, где одна метиленовая единица цепи заменена на -O-. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-10 алкиленовую цепь, где одна метиленовая единица цепи заменена на -O-. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-6 алкиленовую цепь, где одна метиленовая единица заменена на -O-. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-4 алкиленовую цепь, где одна метиленовая единица цепи заменена на -O-. Примеры таких групп L¹ и L² включают -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂- или более высокие двухвалентные алкиленовые эфиры.

В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-20алкиленовую цепь, где по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на -O- и по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на двухвалентный арилен. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-10 алкиленовую цепь, где по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на -O- и по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на двухвалентный арилен. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-6алкиленовую цепь, где по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на -O- и по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на двухвалентный арилен. В некоторых воплощениях каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-4алкиленовую цепь, где по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на -O- и по меньшей мере одна метиленовая единица цепи заменена на двухвалентный арилен. Пример такой группы L¹ и L² включает -OCH₂-фенилен-, -OCH₂CH₂-фенилен-, -OCH₂CH₂-фенилен-CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-фенилен- и т.п.

Специалисту в данной области техники понятно, что полиуретан возникает в результате реакции диизоцианата и гидроксильной группы. Аналогично, полимочевина возникает в результате реакции диизоцианата и амина. Каждая из этих реакций изображена ниже.

Таким образом, понятно, что предложенные соединения формулы I могут быть функционализированы концевыми группами, подходящими для образования уретановых и/или карбамидных связей. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложено соединение формулы II:

II

где:

каждый из R^x и R^y независимо представляет собой -OH, -NH₂, защищенный гидроксил или защищенный амин;

каждый из X и Y независимо представляет собой полимерную или сополимерную цепь, образующуюся из одного или более чем одного из простого полиэфира, сложного полиэфира, поликарбоната и фторполимера;

каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из одного или более чем одного из R, OR, -CO₂R, фторированного углеводорода, простого полиэфира, сложного полиэфира или фторполимера;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-20 алифатическую группу, или возможно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического арила, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членной моноциклической или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, имеющей 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждый из m, n и p независимо равен от 2 до 100; и

каждый из L¹ и L² независимо представляет собой двухвалентную C_1-20 углеводородную цепь, где 1-4 метиленовые единицы углеводородной цепи возможно и независимо замещены -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -SO₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, или двухвалентный циклоалкилен, арилен, гетероциклен или гетероарилен, при условии, что ни один из L¹ и L² не содержит карбамидную или уретановую группировку.

В некоторых воплощениях каждый из X, Y, m, n, p, L¹, L², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, и R⁶ является таким, как здесь определено и описано.

Как определено выше, каждый из R^x и R^y независимо представляет собой -OH, -NH₂, защищенный гидроксил или защищенный амин. В некоторых воплощениях оба из R^x и R^y представляют собой -OH. В других воплощениях оба из R^x и R^y представляют собой -NH₂. В некоторых воплощениях один из R^x и R^y представляет собой -OH, а другой-NH₂.

В некоторых воплощениях каждый из R^x и R^y независимо представляет собой защищенный гидроксил или защищенный амин. Такие защищенные гидроксильные и защищенные аминогруппы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают группы, описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, содержание которой включено здесь путем ссылки. Примеры защищенных аминов включают метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9- (2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9- (2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил- [9- (10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Teoc), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1- (1-адамантил)- 1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогеноэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-трет-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (TCBOC), 1-метил-1- (4-бифенилил)этилкарбамат (Bpoc), 1- (3,5-ди-трет-бутилфенил)- 1-метилэтил карбамат (трет-Bumeoc), 2- (2ʹ- и 4ʹ-пиридил)этилкарбамат (Pyoc), 2- (N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (BOC), 1-адамантил карбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинил-карбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), пара-метоксибензил-карбамат (Moz), пара-нитробензилкарбамат, пара-бромбензилкарбамат, пара-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензил-карбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2- (пара-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2- (1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Peoc), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, мета-хлор-пара-ацилоксибензил-карбамат, пара- (дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметил-карбамат, 2- (трифторметил)- 6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), мета-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, орто-нитробензил-карбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(орто-нитрофенил)метилкарбамат, фенотиазинил- (10)- карбонильное производное, Nʹ-пара-толуолсульфониламинокарбонильное производное, Nʹ-фениламинотиокарбонильное производное, трет-амилкарбамат, S-бензил-тиокарбамат, пара-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексил-карбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, пара-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксикарбонилвинилкарбамат, орто- (N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3- (N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборинилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, пара- (параʹ-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1- (3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1- (пара-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1- (4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, пара- (фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4- (триметиламмоний)бензилкарбамат, 2,4,6-триметилбензилкарбамат, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланильное производное, бензамид, пара-фенилбензамид, орто-нитрофенилацетамид, орто-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (Nʹ-дитиобензилоксикарбониламино)ацетамид, 3- (пара-гидроксифенил)пропанамид, 3- (орто-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2- (орто-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2- (орто-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, орто-нитроциннамид, N-ацетилметиониновое производное, орто-нитробензамид, орто- (бензоилоксиметил)бензамид, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N- [2- (триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N- (1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пиролин-3-ил)амин, четвертичные аммониевые соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N- [(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино-N-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-пара-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N- [(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N- (Nʹ,N-диметиламинометилен)амин, N,Nʹ-изопропилидендиамин, N-пара-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N- (5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N- (5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, N-борановое производное, производное N-дифенилбориновой кислоты, N- [фенил(пентакарбонилхром- или вольфрам)карбонил]амин, N- хелат меди, N- хелат цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, N-аминоксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, орто-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид, 3-нитропиридинсульфенамид (Npys), пара-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6,- триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4- (4,8-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Примеры групп, защищающих гидроксильную, включают метил, метоксиметил (MOM), метилтиометил (MTM), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), пара-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (POM), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2- (триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (THP), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1- [(2-хлор-4-метил)фенил]- 4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензoфуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1- (2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2- (фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенобензил, 2,6-дихлорбензил, пара-цианобензил, пара-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, дифенилметил, пара,параʹ-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенилдифенилметил, ди(пара-метоксифенил)фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4- (4ʹ-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4,4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4,4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4,4-трис(бензоилоксифенил)метил, 3- (имидазол-1-ил)бис(4ʹ,4-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)- 1ʹ-пиренилметил, 9-антрил, 9- (9-фенил)ксантенил, 9- (9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензoдитиолaн-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4- (этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензoат, пара-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкилметилкарбонат, 9-флуоренилметил карбонат (Fmoc), алкилэтилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2- (триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2- (фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2- (трифенилфосфонио)этилкарбонат (Peoc), алкилизобутилкарбонат, алкилвинилкарбонат, алкилаллилкарбонат, алкил-пара-нитрофенилкарбонат, алкилбензилкарбонат, алкил-пара-метоксибензилкарбонат, алкил-3,4-диметоксибензил карбонат, алкил-орто-нитробензилкарбонат, алкил-пара-нитробензилкарбонат, алкил-S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил-карбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто- (дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2- (метилтиометокси)этил, 4- (метилтиометокси)бутират, 2- (метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4- (1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)- 2-метил-2-бутеноат, орто- (метоксикарбонил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилфосфорoдиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинoтиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). Для защиты 1,2- или 1,3-диолов защитные группы включают метиленацетaль, этилиденацетaль, 1-трет-бутилэтилиден-кеталь, 1-фенилэтилиденкеталь, (4-метоксифенил)этилиденацеталь, 2,2,2-трихлорэтилиденацеталь, ацетонид, циклопентилиденкеталь, циклогексилиден-кеталь, циклогептилиденкеталь, бензилиденацеталь, пара-метоксибензилиден-ацеталь, 2,4-диметоксибензилиденкеталь, 3,4-диметоксибензилиденацеталь, 2-нитробензилиденацеталь, метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, диметоксиметиленовый сложный ортоэфир, 1-метоксиэтилиденовый сложный ортоэфир, 1-этоксиэтилиденовый сложный ортоэфир, 1,2-диметоксиэтилиденовый сложный ортоэфир, α-метоксибензилиденовый сложный ортоэфир, 1- (N,N-диметиламино)этилиденовое производное, α- (N,Nʹ-диметиламино)бензилиденовое производное, 2-оксациклопентилиденовый сложный ортоэфир, ди-трет-бутилсилиленовую группу (DTBS), 1,3- (1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиденовое) производное (TIPDS), тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-диилиденовое производное (TBDS), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат.

Специалисту в данной области техники понятно, что выбор защитных групп для гидроксильной и аминогруппы может быть таким, что эти группы удаляются одновременно (например тогда, когда обе защитные группы являются кислотолабильными или неустойчивыми к основаниям). Альтернативно, такие группы могут быть удалены постадийно (например, когда одна защитная группа удаляется первой при помощи одного набора условий удаления, а другая защитная группа удаляется второй при помощи отличающегося набора условий удаления). Такие способы легко понятны для специалистов в данной области техники.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложено соединение любой из формул II-a¸ II-b, II-c¸ и II-d:

II-a II-b

II-c II-d

где каждый из X, Y, m, n, p, L¹, L², R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ является таким как здесь определено и описано.

Примеры триблоксополимеров по настоящему изобретению изложены ниже:

где каждый из m, n, и p является таким, как здесь определено и описано.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен пенополимер, содержащий:

(а) один или более чем один триблоксополимер формулы I:

I

где каждый из X, Y, m, n, p, L¹, L², R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ является таким как здесь определено и описано; и

(б) где сополимеры химически располагаются (связаны) между уретановыми и/или карбамидными связями (т.е. по связи, обозначенной

В изобретении также предложен предварительно полученный мягкий сегмент формулы I, определенной выше.В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен полиуретановый/карбамидный пенополимер, включающий триблоксополимер с мягким сегментом формулы I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен вязко-упругий биологически устойчивый пенополимер, полученный путем вспенивания с помощью воды и содержащий:

(а) один или более чем один триблоксополимер формулы I:

I

где каждый из X, Y, m, n, p, L¹, L², R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ является таким как здесь определено и описано; и

(б) где сополимеры химически располагаются (связаны) между уретановыми и/или карбамидными связями (т.е. по связи, обозначенной

Неожиданно было обнаружено, что полиуретаны и/или полимочевины, содержащие триблоксополимер по настоящему изобретению, стабильны в отношении желудочного сока. Такие полиуретаны и полимочевины, полученные с использованием триблоксополимеров по настоящему изобретению, являются вязкоупругими и устойчивы в отношении желудочного сока. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий материал представляет собой пенополимер.

В некоторых воплощениях предложенный биологически устойчивый пенополимер устойчив к желудочному соку. В некоторых воплощениях предложенный биологически устойчивый пенополимер устойчив к желудочному соку в течение, по меньшей мере, одного года. В некоторых воплощениях предложенный биологически устойчивый пенополимер устойчив к желудочному соку в течение по меньшей мере 3 месяцев, в течение по меньшей мере 4 месяцев, в течение по меньшей мере 5 месяцев, в течение по меньшей мере 6 месяцев, в течение по меньшей мере 7 месяцев, в течение по меньшей мере 8 месяцев, в течение по меньшей мере 9 месяцев, в течение по меньшей мере 10 месяцев, в течение по меньшей мере 11 месяцев, или в течение по меньшей мере одного года. Способы определения устойчивости предложенного биологически устойчивого пенополимера известны в области техники при использовании имитации желудочного сока и включают способы, подробно описанные в нижеприведенных примерах.

В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер, содержащий триблоксополимер по настоящему изобретению, отличается тем, что пенополимер впитывает меньше чем приблизительно 30% по массе воды в равновесном состоянии. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер впитывает меньше чем приблизительно 5%, меньше чем приблизительно 10%, меньше чем приблизительно 15%, меньше чем приблизительно 20%, меньше чем приблизительно 25%, или меньше чем приблизительно 30% по массе воды в равновесном состоянии. Специалисту в данной области техники понятно, что такая химическая устойчивость (т.е. в желудочном соке и поэтому при очень низком pH) и гидрофобность (т.е. впитывание воды меньше чем приблизительно 30% по массе) представляют собой характеристики, которые существенно отличаются от известных силоксановых полимеров, которые используются, например при изготовлении контактных линз. Например силоксановый полимер, который используется, например, в изготовлении контактных линз, требует впитывания воды 50-120%.

Как описано выше, в настоящем изобретении предложен вязкоупругий пенополимер, содержащий триблоксополимер по настоящему изобретению. Неожиданно обнаружено, что предложенный пенополимер обладает высокой способностью к удлинению и способностью к очень медленному восстановлению после удлинения. Действительно, обнаружено, что предложенный вязкоупругий пенополимер обладает способностью к удлинению приблизительно 200-1200%. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер обладает способностью к удлинению приблизительно 500%.

В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер обладает пределом прочности при растяжении от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мПа. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер обладает пределом прочности при растяжении от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 мПа.

В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер обладает модулем Юнга от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,6 мПа. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер обладает модулем Юнга от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мПа.

Специалисту в данной области техники понятно, что в зависимости от физических характеристик, требующихся для конкретного применения предложенного пенополимера, может быть получен пенополимер, обладающий различными свойствами. Например для клапана, имеющего более тонкую стенку, может потребоваться пенополимер, обладающий более высокой плотностью, чем аналогичный клапан, имеющий более тонкую стенку, для того, чтобы получить в результате клапан, обладающий похожими физическими характеристиками (например предел прочности при растяжении и т.п). Таким образом, в некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер имеет плотность от 0,1 до 1,5 г/см³. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер имеет плотность от 0,3 до 1,2 г/см³. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер имеет плотность от 0,8 до 0,9 г/см³. В некоторых воплощениях предложенный вязкоупругий пенополимер имеет плотность от 0,5 до 0,6 г/см³.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложены полиэфир-силоксановые и полиэфир-фторсилоксановые полиуретановые материалы со значительно уменьшенным количеством слабых звеньев, как проиллюстрировано на Фиг. 98 и Фиг. 99. Последнее достигается путем предварительного образования мягкого сегмента перед полиуретановой реакцией. В нижеприведенных примерах использовали триблоксополимер, основанный на полидиметилсилоксане и полипропиленоксиде, но понятно, что могут быть использованы другие триблоксополимеры, такие как триблоксополимеры, образующиеся из полисилоксанов и поли(этиленоксида), поли(дифторметилэтиленоксида), поли(трифторметилэтиленоксида), поли(пропиленоксида), поли(дифторметилпропиленоксида), поли(пропилен-оксида), поли(трифторметилпропиленоксида), поли(бутиленоксида), поли(тетраметиленэфирогликоля), поли(тетрагидрофурана), поли(оксиметилена), поли(эфиркетона), поли(эфирэфиркетона) и их сополимеров, поли(диметилсилоксана), поли(диэтилсилоксана) и высших алкилсилоксанов, поли(метилфенилсилоксанов), поли(дифенилсилоксанов), поли(метилдифторэтилсилоксанов), поли(метилтрифторэтилсилоксанов), поли(фенилдифторэтилсилоксанов), поли(фенилтрифторэтилсилоксанов) и их сополимеров, поли(этилентерефталата) (PET), поли(этилентерефталат-иономера) (PETI), поли(этиленнафталата) (PEN), поли(метиленнафталата) (PTN), поли(бутилентерефталата) (PBT), поли(бутиленнафталата) (PBN) и поликарбоната.

Со ссылкой на Фиг. 98 сополимеры формы ABA, ABC и BAB получали из гомополимеров полисилоксана и полипропиленоксида, ковалентно связанных с использованием связей, менее лабильных по сравнению с уретаном/мочевиной. Молекулярная масса и химические характеристики таких гомополимеров скорректированы для достижения предварительного мягкого сегмента, обладающего подходящим балансом гидрофильности/гидрофобности. Не желая быть связанными конкретной теорией, полагают, что путем использования триблоксополимера, связанного неуретановыми связками, вместо составных гомополимеров в качестве мягких сегментов существенно улучшаются механические характеристики и гидролитическая стабильность образующегося в результате материала.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен пенополимер, содержащий coполимер по настоящему изобретению. Такие пенополимеры обеспечивают специфические преимущества над твердыми эластомерами, в особенности для применений желудочно-кишечного устройства. Эти преимущества включают усиленную биологическую стабильность в среде желудка, прессуемость, вязкоупругость и высокое ʹотношение площади поверхности к объему. Пенополимерные композиции по изобретению могут имитировать механические характеристики нативной желудочно-кишечной ткани.

Биологически устойчивый полученный путем вспенивания в результате реакции воды пенополимер получали из гетерогенных реагентов.

В предшествующем уровне техники описаны полиуретановые пенополимеры, которые получают путем последовательной реакции полимерных цепей друг с другом, приводя в результате к твердому материалу с высокой молекулярной массой. Во всех случаях полимерные предшественники, описанные в области техники, связаны вместе при помощи уретан/карбамидных связей, как проиллюстрировано на Фиг. 97. Тем не менее, каждая уретан/карбамидная связка представляет собой возможный сайт деградации.

В изобретении авторы изобретения получали биологически устойчивый полиуретановый/карбамидный пенополимер, имеющий гораздо меньше слабых звеньев, путем использования сополимерных предшественников, как представлено на Фиг. 98.

Полиуретановые реакции исторически осуществляли в одну фазу вследствие легкости обработки. Тем не менее, авторы изобретения получили новые материалы путем комбинирования вместе физически гетерогенных реакционных предшественников с образованием устойчивой двухфазной дисперсии (вода-в-масле), которая затем взаимодействовала с образованием пенополимера.

ПРИМЕРЫ

В двух специфических примерах оба из X и Y представляют собой простые полиэфиры, а именно поли(пропиленоксид) (PPO). Их готовили соответственно в сополимерах с поли(диметилсилоксаном) (PDMS) и поли(трифторпропилметилсилоксаном) в различных отношениях, как описано в следующих формулах:

и

Композиции содержали множество других компонентов, включающих:

Разветвляющий агент- DEOA

Диэтаноламин (DEOA) используют в качестве разветвляющего агента, хотя он иногда известен в качестве поперечно-сшивающего агента. Молекулярная масса DEOA составляет 105,14 г/моль. Действие DEOA влияет на пластичность и эластичность конечного полимера.

Катализатор гелеобразования - Неодеканоат висмута (BICAT)

Неодеканоат висмута поставляется в виде BiCat 8108M из Shepherd. Он имеет молекулярную массу 722,75 г/моль. Этот катализатор используется для облегчения завершения взаимодействия между изоцианатом и гидроксильной или аминной функциональными группами.

Катализатор вспенивания - DABCO 33-lv

DABCO представляет собой обычный катализатор вспенивания для взаимодействия между NCO и H₂O. Он обладает молекулярной массой 112,17 г/моль. Этот катализатор оказывает действие в комбинации с H₂O на управление характеристиками подъема пенополимера.

Пример 1

Синтез триблоксополимерного предварительно мягкого сегмента, основанного на алифатически связанном фторсилоксане:

Представляет собой 2-стадийный процесс. На первой стадии поли(трифторпропилметилсилоксан) с концевым силанолом превращают в его дигидридное производное. На следующей стадии это дигидридное производное взаимодействует с поли(пропиленгликолем) с концевым аллилом.

Способ синтеза является следующим:

Стадия 1:

В четырехгорлую разборную колбу, оборудованную механической мешалкой, добавляли 40 г поли(трифторпропилметилсилоксана) с концевым силоксаном (FMS-9922 из Gelest Inc.), и смешивали с 50 мл толуола и оборудовали непрерывной продувкой азота. К реакционной смеси медленно добавляли 7,57 г диметилхлорсилана (DMCS, из Sigma Aldrich в течение приблизительно 20 минут, поддерживая температуру смеси постоянной при 30°C. При каждом добавлении диметилхлорсилана смесь мутнела, но просветлялась в течение короткого периода времени. После завершения добавления диметилхлорсилана смесь нагревали до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем несколько раз промывали избытком воды для уменьшения кислотности смеси. Получающуюся в результате смесь сушили над силикагелем, фильтровали и подвергали воздействию вакуума для удаления растворителя и следов воды при 65°C в течение ночи. Затем получали прозрачную жидкость в очень сильной полосой Si-H в инфракрасной спектроскопии (IR) при 2130 см^-1, что подтверждает взаимодействие. Анализ GPC показал, что молекулярная масса составляет 1200 г/моль.

Стадия 2:

В 90 мл толуол реагентной чистоты в четырехгорлой разборной колбе, оборудованной механической мешалкой, добавляли 46,67 г поли(пропилен гликоля) с концевым аллилом (ММ=700 г/моль, Jiangsu GPRO Group Co.) и затем нагревали до температуры дефлегмации. Затем 40 г FMS-9922 с концевым гидридом растворяли в 50 мл толуола реагентной чистоты, и температура увеличивалась до приблизительно 90°C. К реакционной смеси затем добавляли 2 капли раствора гексахлорплатиновой (IV) кислоты (0,01M H₂PtCl₆ из Sigma) в изопропаноле (из Merck). После этого добавляли раствор катализатора, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и растворитель отгоняли с получением конечного продукта. Реакцию контролировали при помощи H-NMR (ядерный магнитный резонанс), и гель-проникающая хроматография (GPC) подтвердила, что конечная молекулярная масса составляет 2700 г/моль.

Таблица 1. Отношения блоков в полученном полимере

Стехиометрические отношения для продукта реакции:

Пример 2

Синтез триблоксополимерного предварительного мягкого сегмента, основанного на алифатически связанном диметилсилоксане:

К 130 мл толуола реагентной чистоты в разборной колбе, оборудованной механической мешалкой, добавляли 64 г поли(пропиленгликоля) с концевым аллилом (ММ=700 г/моль, Jiangsu GPRO Co.) и смешивали, и нагревали до температуры дефлегмации. Затем 40 г поли(диметилсилоксана) с концевым гидридом (Silmer H Di 10 из Siltech Corp.) растворяли в 50 мл толуола реагентной квалификации, и температуру увеличивали до приблизительно 90°C. К этой реакционной смеси добавляли 2 капли раствора гексахлорплатиновой (IV) кислоты (0,01M H₂PtCl₆ из Sigma) в изопропаноле. После этого добавляли раствор катализатора, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, и затем растворитель отгоняли с получением конечного продукта. Реакцию контролировали при помощи H-NMR, и гель-проникающая хроматография (GPC) подтвердила, что конечная молекулярная масса продукта составляет 2300 г/моль.

Таблица 2. Отношения полимерных блоков

Стехиометрические отношения для продукта реакции:

Пример 3

Синтез триблоксополимерного предварительного мягкого сегмента, основанного на ароматически связанном силоксане:

В разборную колбу объемом 100 мл, оборудованную механической мешалкой, добавляли 15 г полидиметилсилоксана с концевым гидроксилом (DMS-S14 из Gelest Inc.) вместе с 5,36 г ди-хлор-пара-ксилола (из Sigma) и 0,0089 г ацетилацетоната меди (II) (Cu(Acac)₂ из Sigma). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°C в течение 5 часов. В этот момент по каплям добавляли 19,77 г поли(пропиленгликоля) с концевым гидоксилом (из Sigma), и реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение еще 15 ч. Прохождение реакции контролировали при помощи¹H-NMR, и конечная молекулярная масса, определенная при помощи гель-проникающей хроматографии (GPC), составляла 3000 г/моль.

Анализ при помощи H-NMR: Растворитель, используемый для анализа¹H-NMR, представлял собой CDCl₃.

Ароматический H=7,25-7,45 млн^-1, -CH₂=4,5-4,6 млн^-1, -CH₃ (в PPO)= 1-1,4 млн^-1, -CH₂ (в PPO)= 3,2-3,8 млн^-1, ---OH (в PPO)=3,8-4 млн^-1, -CH₃(силанол)=0,5-0,8 млн^-1.

Таблица 3. Отношения полимерных блоков

Стехиометрические отношения продуктов реакции:

Пример 4

Синтез триблоксополимерного предварительного мягкого сегмента, основанного на ароматически связанном фторсилоксане:

В разборную колбу объемом 100 мл, оборудованную механической мешалкой, добавляли 15 г политрифторметилсилоксана с концевым гидроксилом (FMS-9922, Gelest inc.) вместе с 5,9 г ди-хлор-пара-ксилола и 0,0098 г ацетилацетоната меди (II) (Cu(Acac)₂ из Sigma). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°C в течение 5 часов. В этот момент к реакционной смеси по каплям добавляли 21,75 г поли(пропиленгликоля) с концевым гидроксилом (из Sigma). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 15 ч. Прохождение реакции контролировали при помощи анализа¹H-NMR, и молекулярная масса, определенная путем гель-хроматографии (GPC), составила 3100 г/моль.

Анализ при помощи¹H-NMR: Растворитель, используемый для анализа H-NMR, представлял собой CDCl₃.

Ароматический¹H=7,25-7,45 млн^-1, -CH₂=4,5-4,6 млн^-1, -CH₃ (в PPO)=1-1,4 млн^-1, -CH₂ (в PPO)=3,2-3,8 млн^-1, ---OH (в PPO)=3,8-4 млн^-1, -CH₃(силанол)=0,5-0,8 млн^-1.

Таблица 4. Отношения полимерных блоков

Стехиометрические отношения продуктов реакции:

Пример 5

Получение вспененного водой пенополимера:

Полученные предварительные мягкие сегменты могут быть описаны как имеющие отношения полимерных блоков, которые численно представлены буквами m, n и o, соответственно, для составляющих PO/SiO/PO. Из триблоксополимеров, полученных в примерах 1 и 2, со специфическими отношениями m, n, o готовили полиуретановые/карбамидные пенополимеры, как проиллюстрировано в таблице 7.

Способ получения пенополимера представлял собой двухстадийную процедуру. Далее описан способ получения первого продукта в таблице 7. Тот же самый способ использовали для получения других пенополимеров, как описано в таблице 8.

Стадия 1) Сначала смесь готовили с 0,041 г DABCO LV-33 (Airproducts), 0,120 г неодеканоата висмута (Bicat 8108M из Shepherd chemicals), 0,467 г диэтаноламина (DEOA, из Sigma), 7,917 г синтезированного блок-coполимера, 0,200 г воды и 0,1 г поверхностно-активного вещества (Niax L-618 из Airproducts) в пластмассовом плоскодонном контейнере. Смесь затем тщательно перемешивали вручную в течение 30 с до получения гомогенной смеси.

Стадия 2) К вышеприведенной смеси добавляли 15 г диизоцианатного преполимера (PPT 95A Airproducts). Смесь затем тщательно перемешивали при помощи механического смесителя в течение приблизительно 5 секунд. Материал затем отливали и оставляли затвердевать при 70°C в течение 2,5 часов и оставляли при 50°C для дополнительного затвердевания в течение еще 3 часов.

Таблица 5. Подробная информация о композиции пенополимера

Пример 6

Сравнительный пример композиции пенополимера, полученного путем вспенивания водой, из триблоксополимерного предварительного мягкого сегмента и индивидуальных гомополимеров:

Полиуретановые/карбамидные пенополимеры в соответствии с примером 5 сравнивали с пенополимерами, изготовленными из стехиометрически эквивалентных гомополимерных мягких сегментов. Пенополимеры с основанными на гомополимере мягкими сегментами (VF130309 и VF190309), представленные на фиг. 100, получали следующим образом (VF130309):

Стадия 1) Сначала смесь готовили с 0,041 г DABCO LV-33 (Airproducts), 0,120 г неодеканоата висмута (Bicat 8108M из Shepherd chemicals), 0,467 г диэтаноламина (DEOA, из Sigma), 3,056 г поли(диметил силоксан)диола (DMS-s14 Gelest Inc.), 1,633 г полипропиленоксида (ММ=700 г/моль), 0,200 г воды и 0,1 г поверхностно-активного вещества (Niax L-618 из Airproducts). Их добавляли в пластмассовый плоскодонный контейнер и тщательно вручную смешивали в течение 30 с до получения гомогенной смеси.

Стадия 2) К вышеприведенной смеси добавляли 15 г диизоцианатного преполимера (PPT 95A Airproducts). Смесь затем тщательно перемешивали при помощи механического смесителя в течение приблизительно 5 секунд. Материал затем отливали и оставляли затвердевать при 70°C в течение 2,5 часов и оставляли при 50°C для дополнительного затвердевания в течение еще 3 часов.

Пенополимеры в этом примере готовили в гантелеобразных формах для испытаний на растяжение. Фиг. 100 и 101 иллюстрируют различие в механическом поведении между сравниваемыми материалами, свидетельствуя о благоприятном уменьшении модуля для триблоксополимерных предварительных мягких сегментов.

Пример 7

Сравнительная стабильность триблоксополимерного мягкого сегмента по сравнению с гомополимерным мягким сегментом

Образцы для испытания на растяжение готовили тем же самым образом, как материалы, используемые в примере 4, и подвергали ускоренному старению в имитируемом желудочном соке (в соответствии с Фармакопеей США, USP). Материалы, приготавливаемые с предварительно синтезированными триблоксополимерными мягкими сегментами, приводили в результате к значительно улучшенной механической устойчивости в желудочном соке по сравнению с гомополимерным эквивалентом с уретановыми/карбамидными связями, как проиллюстрировано на фиг. 90. Последнее облегчает применение таких материалов в течение длительных периодов в пищеварительной и конкретней желудочной среде.

Пример 8

Приготовление пенополимеров путем вспенивания в результате реакции воды

Несколько полученных путем вспенивания в результате реакции воды полиуретановых/карбамидных пенополимеров также получали с различными отношениями полимерных блоков PO/EO/SiO. Использовали способ получения пенополимера, описанного выше.

Таблица 6. Композиции, полученные путем вспенивания водой, включающие силоксансодержащие coполимерные предварительные мягкие сегменты

Результаты для композиций, описанных в таблице 6, представлены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты механического тестирования пенополимеров из таблицы 5

Пример 9

Пример применения

Устройства для применения в желудочно-кишечной системе исторически не изготавливали из специально разработанных материалов. Имеющиеся в наличии материалы, используемые для применения в коррозионной среде желудка обладали ограниченной биологической устойчивостью и, как правило, утрачивали свою функциональность после короткого периода времени.

Пенополимер по изобретению может быть использован для изготовления клапана, имеющего тип, описанные в US2007-0198048A авторов изобретения, полное содержание которого включено здесь путем ссылки. Клапан имеет открытое положение и закрытое положение. У клапана есть проксимальный конец и дистальный конец. Материал клапана может открываться от проксимального направления когда действие глотания (жидкость или твердый предмет) растягивает отверстие на величину от 100% до 3000% в окружности. Открытое отверстие возможно закрывается неэластично в течение длительного периода времени, таким образом имитируя естественный ответ организма. Длительность для закрытия может составлять от 2 до 15 секунд. Материал может растягиваться на величину от 100% до 300% от дистального направления, когда газ, жидкость или твердый предмет превышает предопределенную силу, составляющую от 25 см H₂O (2452 Па) до 60 см H₂O (5884 Па). В некоторых воплощениях материал поглощает меньше чем 15% относительно его собственной массы воды в равновесном состоянии. В некоторых воплощениях материал теряет (вымывается) меньше чем 3% относительно собственной массы в равновесном состоянии в воде или спирте. В некоторых воплощениях материал утрачивает меньше чем 10% своего предела прочности при растяжении при погружении в имитируемую жидкость желудка с pH 1,2 на 30 суток. В некоторых воплощениях материал клапан утрачивает меньше чем 25% своего % удлинения при погружении в имитируемую жидкость желудка при pH 1,2 на 30 суток.

Пример 10

Функциональное тестирование клапана

Здоровый нижний сфинктер пищевода (LES) остается закрытым до тех пор, пока человек не вызывает расслабление мышцы, глотая и, таким образом, давая пище возможность пройти в антеградном направлении. Дополнительно, когда индивид испытывает отрыжку или рвоту, последние вызывают достаточное давление в желудке в ретроградном направлении для того, чтобы преодолеть клапан. Антирефлюксный клапан должен обеспечить эту функциональность при помещении в организм, таким образом, осуществляют простой функциональный тест для оценки эффективности.

Сообщали о том, что у пациентов после фундопликации существуют выходные давления от 22 до 45 мм рт. ст. (2933-6000 Па) и, что большинство пациентов с выходным из желудка давлении выше 40 мм рт. ст. (5333 Па) испытывали проблемы с отрыжкой. Смотри Yield pressure, anatomy of the cardia and gastro-oesophageal reflux. Ismail, J. Bancewicz, J. Barow British Journal of Surgery. Vol: 82, 1995, pages: 943-947. Таким образом, чтобы облегчить отрыжку, но предупредить рефлюкс, целесообразно абсолютное верхнее значение GYP 40 мм рт. ст. (550 мм вод. ст.) (5333 Па). Также сообщали о том, что пациенты с видимым эзофагитом имеют выходные желудочные давления ниже 15 мм рт. ст. (2000 Па), поэтому, есть серьезное основание для избирательного нацеливания на минимальное значение желудочного выходного давления, превышающего 15 мм рт. ст (2000 Па). Смотри Id. Подходящее значение минимального выходного желудочного давления может составлять 15 мм рт. ст. (2000 Па)+25% предел погрешности, таким образом приводя в результате к минимальному эффективному выходному давлению на клапан 18,75 мм рт. ст. или 255 мм H₂O (2500 Па).

Испытательный аппарат состоит из вертикальной трубы высотой 1 м, как представлено на фиг. 103, с которой связан перистальтический насос и фитинг, который разработан для того, чтобы вмещать тестируемый клапан.

Клапан быть проверен путем помещения в водяную ванну при 37°C в течение 30 минут, чтобы позволить ее температуре уравновешиваться. Как только температура клапана уравновесится, его затем устанавливают в корпус таким образом, что дистальный закрытый конец клапана обращен к внутренней части тестирующего аппарата. Насос затем переключают на скорость 800 мл/мин, чтобы начать заполнение вертикальной трубы. Возрастающий столб воды демонстрирует давление, которое приводит к исходному закрыванию клапана. Когда давление в колонке увеличивается, тогда клапан достигает точки, при которой он выворачивается и дает возможность для прохождения через него воды. Тогда эту точку, известную как выходное давление, регистрируют, и тест повторяют четыре раза.

Пример 11

Предпосылки для ускоренного старения материала

Имитируемое клиническое состояние

Нижний отдел пищевода обычного пациента может подвергаться воздействию со стороны кислого содержимого желудка периодически без каких-либо побочных действий. Тем не менее, пациенты, страдающие от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, испытывают повреждение слизистой оболочки нижнего отдела пищевода вследствие увеличенного воздействия на нее со стороны содержимого желудка. Воздействие на нижний отдел пищевода со стороны кислого содержимого желудка обычно измеряют в клинике с использованием специально предназначенного для измерения pH оборудования. Типичный способ включает измерение pH в течение 24-часового периода. Уровни кислотного воздействия у патологических пациентов, страдающих от рефлюксной болезни, обобщены в таблице 8 на основе шести клинических исследований, на которые ссылаются. Смотри DeMeester TR, Johnson LF, Joseph GJ, et al. Patterns of Gastroesophageal Reflux in Health and Disease Ann. Surg. Oct 1976 459-469; Pandolfino JE, Richter JE, Ours T, et al. Ambulatory Esophageal pH Monitoring Using a Wireless System Am. J. Gastro 2003; 98:4; Mahmood Z, McMahon BP, Arfin Q, et al. Results of endoscopic gastroplasty for gastroesophageal reflux disease: a one year prospective follow-up Gut 2003; 52:34-9; Park PO, Kjellin T, Appeyard MN, et al. Results of endoscopic gastroplasty suturing for treatment of GERD: a multicentre trial Gastrointest endosc 2001; 53:AB115; Filipi CJ, Lehman GA, Rothstein RI, et al. Transoral flexible endoscopic suturing for treatment of GERD: a multicenter trial Gastrointest endosc 2001; 53 416-22; и Arts J, Slootmaekers S Sifrim D, et al. Endoluminal gastroplication (Endocinch) in GERD patientʹs refractory to PPI therapy Gastroenterology 2002; 122:A47.

Таблица 8. Обобщение кислотного воздействия у пациентов, страдающих от рефлюксной болезни

Ключевые клинические параметры

Принимая во внимание то, что нижний отдел пищевода подвергается воздействию со стороны кислого pH в течение в среднем 11% относительно периода измерения, легко может быть построена методология ускоренного старения. Постоянное воздействие на тестируемый материал содержимого желудка (или имитируемого желудочного сока в соответствии с USP- ссылка на Фармакопею США) может обеспечивать почти 10-кратное увеличение скорости старения. Таким образом, время, требующееся для имитации одного года воздействия на нижний отдел пищевода содержимого желудка, описывается уравнением 1.

Клинические предпосылки

Погружение тестируемых образцов в имитируемый желудочный сок в соответствии с USP на 40,27 суток при 37°C соответствует одногодичному воздействию на нижний отдел пищевода со стороны кислой среды желудка в схеме пациентов, страдающих от GERD (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни).

Результаты теста устойчивости при ускоренном старении клапана, изготовленного из вязкоупругого пенополимера по настоящему изобретению представлены на фиг. 104и 105.

Хотя авторы изобретения описали множество воплощений изобретения, понятно, что основные примеры могут быть изменены с получением других воплощений, в которых используются соединения и способы по изобретению. Таким образом, понятно, что объем изобретения должен быть определен формулой изобретения, нежели чем специфическими воплощениями, представленными в качестве примеров.

Здесь подробно описаны и проиллюстрированы различные особенности изобретения. Подходящие особенности, описанные со ссылкой на одно из воплощений, для которого они раскрыты подробно и проиллюстрированы, могут быть использованы дополнительно и/или в качестве замены особенностей, описанных в других воплощениях.

Изобретение не ограничивается воплощениями, описанными ранее, которые могут варьироваться.

Реферат

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к урологическим устройствам. Урологическое устройство, содержащее клапан, причем корпус клапана выполнен из полимерного материала и имеет внешнюю опорную область с опорным кольцом и по меньшей мере тремя створками клапана, и область основного корпуса, проходящую между опорным кольцом и створками корпуса, при этом створки клапана проходят внутрь и оканчиваются у концевых поверхностей, при этом каждая створка клапана имеет ножки, причем клапан имеет первую конфигурацию, когда клапан закрыт и ножки соединены, и клапан имеет вторую конфигурацию, когда створки клапана открыты так, что ножки створок открыты и расположены на расстоянии друг от друга в ответ на усилие, что позволяет пропускать поток через клапан, причем клапан выполнен с возможностью автоматического перехода из закрытого состояния в открытое состояние в ответ на заданное гидродинамическое давление, прикладываемое в течение заданного времени. 8 з.п. ф-лы, 105 ил.

Формула