Способ получения лекарственного средства с эритропоэтином местного действия - RU2611401C1

Описание

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, касается разработки лекарственных пленок, содержащих эритропоэтин, и может быть использовано для местного лечения ран.

Аналогами представленного изобретения являются гидроколлоидные повязки, используемые в медицине, импортного производства: альгоплак (URGO Lab., Франция) - стерильная адгезивная повязка, состоящая из частиц карбоксиметилцеллюлозы, распределенных по эластомерной сетке на полиуретановой полупроницаемой основе, и гидроколл (Paul Hartmann, Германия) - самофиксирующаяся впитывающая гидроколлоидная повязка с полупроницаемым не пропускающим бактерии и воду покровным слоем, данные повязки не содержат активного действующего вещества в их составе и в основном играют роль защитного барьера на поверхности раны.

Также аналогами являются пленки из природных биополимеров - коллагена и хитозана, которые могут содержать в своем составе различные антибактериальные вещества, но которые не оказывают необходимого активного терапевтического действия на начальной стадии лечения ран [Заявка №2013114222/15 RU. МПК A61L 15/28, A61L 15/20, A61L 15/32. Биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия, опубл. 28.03.2013; Заявка №2011118224/15 RU. МПК A61K 47/42, A61K 47/36, А61Р 17/02. Композиция для лечения ран и изделия на ее основе, опубл. 10.05.2011].

В роли активных веществ в составе трансдермальных пленок для локальной терапии могут применяться различные соединения: антиоксиданты, антибиотики, иммуномодуляторы, антигистаминные лекарственные средства и витамины. Неподдельный интерес вызывают эндогенные регуляторы гомеостаза, в частности эритропоэтин, плейотропные эффекты которого являются объектом пристального внимания многих исследователей в последние годы. Эритропоэтин (ЭПО) и его биотехнологические производные оказываются высокопригодными при системном применении для специфичной инициации и регуляции новообразования и регенерации пораженной ткани в случае повреждений кожи, слизистой оболочки, открытых и поверхностных ран кожи, в том числе и ожоговых повреждений, и, в конечном счете, могут способствовать ускорению заживления. Кроме того, привлекают внимание обнаруженные антиоксидантные свойства ЭПО, которые при ТТ могут способствовать ограничению зоны вторичной альтерации (Kim YJ, 2010; Lawler PR, 2010; McPherson RJ, 2010; Dang J, 2010; Осиков M.B. и др., 2012, 2012, 2013, 2013, 2013).

Прототипом изобретения являются гели с эритропоэтином для лечения ран. В частности, изобретение относится к специальным вязким или желатиновым препаратам на основе полисахаридов, в частности производных целлюлозы, которые содержат эритропоэтин и которые способны к стабилизации последнего и его медленного и равномерного высвобождения в ране [Заявка №2001107559/14 RU. МПК A61K 38/22, А61Р 29/00. Применение неинъекционной формы эритропоэтина в качестве иммуномодулятора, опубл. 10.02.2003; заявка №2010130890/15 RU. МПК A61K 38/18, A61K 9/10, A61K 47/38, А61Р 17/02. Местное нанесение и препараты эритропоэтина для заживления кожных ран, опубл. 20.12.2008]. Данная лекарственная форма обладает пролонгированным регенерирующим действием, но имеет недостаток: гели сложно точно дозировать на рану, что может не привести к желаемому терапевтическому эффекту.

В основу изобретения положена задача, заключающаяся в разработке трансдермальной лекарственной пленки с эритропоэтином, обладающей антиоксидантным, регенерирующим действием, отличающейся простотой технологии, пролонгированным действием и удобством применения.

Указанная задача решается тем, что трансдермальная пленка с эритропоэтином для терапии термической травмы, содержащая в качестве активного вещества эритропоэтин, а в качестве формообразователя - натрия карбоксиметилцеллюлозу, дополнительно содержит полиэтиленгликоль 400, глицерин и сорбиновую кислоту, при следующем соотношении компонентов пленочной массы, г, для получения после высушивания в течение 72 часов при комнатной температуре пленки площадью 56 см²:

Заявляемый состав трансдермальной лекарственной пленки с ЭПО для лечения ТТ позволяет стабилизировать молекулу ЭПО и способствует максимальному пролонгированному ее высвобождению.

В предлагаемом способе исключается возможность неточного дозирования, контаминации микроорганизмами и повреждения раны при перевязке. Применение трансдермальной лекарственной формы, содержащей ЭПО, используется впервые.

Для решения вышеуказанной задачи были исследованы технологические характеристики лекарственной формы: адгезивная способность, прочность на разрыв, адсорбционная активность, биофармацевтическая доступность.

Технологию осуществляют в асептических условиях следующим образом: используют метод полива пленочной массы на подложку (форму). Гомогенизацию пленочной массы проводят механически. Сушку осуществляют при комнатной температуре до остаточной влажности 10%. Упаковка осуществляется в полиэтилен или блистерную упаковку.

Предлагаемый способ отличается от существующих тем, что помимо биополимера, оказывающего репаративную и барьерную функции, включено лекарственное средство антиоксидантного и репаративного действия. В результате достигается потенцирование терапевтического эффекта, снижение микробной контаминации. Кроме того, предлагаемая лекарственная форма позволяет точно дозировать лекарственное средство, что исключает возможность передозировки и развития нежелательных побочных эффектов. За счет свойств адгезии пленка прочно фиксируется на поверхности раны. Абсорбирует на себя экссудат, создавая влажную среду в ране, тем самым способствуя ранней грануляции. Пластичность обеспечивает атравматический эффект. Пример конкретного осуществления.

Пример 1.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: натрия карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ) 3% водный раствор - 20,0 г; глицерин 1,5 г; полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Готовят 3% водный раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют глицерин, ПЭГ 400. Сорбиновую кислоту растворяют в спирте этиловом 96% q.s. и постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,3 мкм, пластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.

Пример 2.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: водный раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы 3% - 20,0 г; глицерин 1,0 г; ЭПО 1000 ME. Готовят 3% раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют глицерин, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности. Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,3 мкм, малопластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью. В составе отсутствует ПЭГ, что не позволяет хранить пленки при комнатной температуре, и нет консерванта - сорбиновой кислоты, что сокращает срок хранения пленки.

Пример 3.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: водный раствор поливинилового спирта (ПВС) 3% - 20,0 г; глицерин 1,0 г; ЭПО 1000 ME.

Готовят 3% водный раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают ПВС во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане до растворения при температуре 60°С, добавляют глицерин, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности. Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,2 мкм, пластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Прочные на разрыв, обладают плохой адгезивной способностью.

Пример 4.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: Водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) 3% - 20,0 г; глицерин 1,0 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Готовят 3% водный раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают ГПМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, нагревают на водяной бане до растворения при температуре 60°С, добавляют глицерин. Сорбиновую кислоту растворяют в спирте этиловом 96% q.s. и постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности. Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,3 мкм, непластичные, ломкие, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Не прочные на разрыв, обладают плохой адгезивной способностью.

Пример 5.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: водный раствор NаКМЦ 3% - 20,0 г; глицерин 1,0 г; поливинилпиролидон (ПВП) 1,0 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME. Готовят 3% водный раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют глицерин, ПВП. Сорбиновую кислоту растворяют в спирте этиловом 96% q.s. и постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,3 мкм, пластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Прочные на разрыв, обладают хорошей адгезивной способностью.

Пример 6.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: водный раствор NaКМЦ 3% - 20,0 г; глицерин 1,0 г; полиэтиленгликоль 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Готовят 3% раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют глицерин, ПЭГ 400. Сорбиновую кислоту растворяют в спирте этиловом 96% q.s. и постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Полученные пленки тонкие, средняя толщина 0,3 мкм, малопластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Прочные на разрыв, обладают не очень хорошей адгезивной способностью.

Пример 7.

Состав пленочной массы для приготовления 1 пленки: водный раствор NаКМЦ 3% - 20,0 г; полиэтиленгликоль 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Готовят 3% водный раствор формообразователя. В химическом стакане предварительно замачивают Na КМЦ во всем объеме воды, оставляют на 3 часа для набухания, добавляют ПЭГ 400. Сорбиновую кислоту растворяют в спирте этиловом 96% q.s. и постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе, добавляют ЭПО в объеме 1 мл. Массу хорошо перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Форму протирают спиртом этиловым 96% и заливают полученной массой, равномерно распределяют по форме и оставляют на 72 часа при комнатной температуре. Качество пленок оценивают по внешнему виду, адгезивной способности, прочности на разрыв, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности. Полученные пленки толстые, средняя толщина 0,5 мкм, непластичные, без инородных включений, микротрещины отсутствуют. Не прочные на разрыв, обладают плохой адгезивной способностью.

Полученные лекарственные формы оценивались визуально, а также на соответствие технологическим параметрам. Кроме того, изучались адсорбционная способность и биофармацевтические показатели (высвобождение ЭПО).

Адсорбционную активность пленок, удовлетворяющим технологическим параметрам (примеры 1, 2, 6), оценивают по способности сорбировать краситель метиленовый синий. Для этого навеску пленки 0,3 г растворяют и доводят до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл раствором метиленового синего (0,00001 г/мл). Колбу помещают на шейкер и взбалтывают в течение 1 ч. Полученный раствор фильтруют. 2,5 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят водой до метки и измеряют оптическую плотность раствора при 667 нм. Параллельно проводят холостой опыт с раствором метиленового синего в тех же условиях. Адсорбционная способность 1 г препарата должна быть не менее 0,03 г метиленового синего.

Высвобождение ЭПО оценивают спектрофотометрически с 10-минутным интервалом (%).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным по технологическим параметрам, адсорбционной активности и способности к постепенному высвобождению ЭПО является состав, описанный в примере №1.

Реферат

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения лекарственного средства для местного лечения ран в виде пленки с эритропоэтином. При осуществлении способа готовят пленочную массу, содержащую: водный раствор Na КМЦ 3% 20,0 г; глицерин 1,5 г; ПЭГ 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME. Пленочную массу перемешивают, заливают в форму и оставляют сушиться на 72 часа при комнатной температуре. Технический результат - потенцирование терапевтического эффекта, снижение микробной контаминации, точное дозирование лекарственного средства, что исключает возможность передозировки и развития нежелательных побочных эффектов. Пленка прочно фиксируется на поверхности раны, абсорбирует на себя экссудат, создавая влажную среду в ране, тем самым способствуя ранней грануляции. Пластичность обеспечивает атравматический эффект. 7 пр., 2 табл.

Формула