Ретиноидные композиции для местного применения - RU2699027C2

Чертежи

Описание

Родственные заявки

[0001] Эта заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США №62/191,937, поданной 13 июля 2015 года, содержание которой в полном объеме включено в это описание посредством ссылки.

Область, к которой имеет отношение изобретение

[0002] Настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения.

Предпосылки создания изобретения

[0003] Ретиноидные соединения часто используют в лечении различных кожных заболеваний, таких как угри, псориаз и т.п., и они доступны в виде как природных, так и синтетических производных соединений. Природный(-е) ретиноид(-ы) получают из витамина А; примерами являются третиноин (tretinoin) (полностью транс-ретиноевая кислота), ретинол (retinol), ретинал (retinal) и т.п. Синтетический(-е) ретиноид(-ы) представляет(-ют) собой небольшие химические молекулы, которые действуют на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) подобно природному(-ым) ретиноиду(-ам); примерами синтетических производных соединений являются ацитретин (acitretin), тазаротен (tazarotene) и адапален (adapalene) и т.п.

[0004] Третиноин (Формула I) является одним из природных ретиноидов, и он известен также как "полностью транс-ретиноевая кислота". Третиноин одобрен во всем мире в виде дозированных лекарственных форм, таких как гель, крем и т.п., для лечения обыкновенных угрей.

[0005] Тазаротен (Формула II) представляет собой синтетическое производное соединение, которое действует на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) и представляет собой пролекарство, которое посредством быстрой деэстерификации превращается в активную форму, тазаротеновую кислоту.

[0006] Эти ретиноиды широко используют в различных лекарственных формах для местного применения, преимущество которых заключается в легкости их применения на целевом участке. Как правило, кожные заболевания, такие как угревая сыпь, лечат путем местного применения активных соединений.

[0007] Обыкновенные угри являются одним из распространенных кожных заболеваний, которое поражает сальные железы кожи. Маленькие отверстия в коже (поры) соединены с сальными железами под кожей. Эти железы образуют маслянистую субстанцию, называемую кожным салом. Поры кожи соединены с железами через канал, называемый фолликулом. Считается, что угри вызываются множеством факторов, таких как избыточное вырабатывание жира в коже, называемого кожным салом, которое увеличивается под влиянием гормонов. Когда фолликул кожной железы закупоривается, это вызывает воспаление, и соответственно растет пустула. Угри поражают 85-100% людей в какой-то момент их жизни. Наиболее распространенные места нахождения угрей включают лицо, шею, грудь и спину, где расположено большинство сальных желез, что приводит к психологическим и социальным проблемам.

[0008] Имеющиеся в настоящее время композиции для лечения угрей включают 1) третиноин для местного применения; 2) клиндамицин (clindamycin) для местного применения отдельно или в комбинации с третиноином и бензоилпероксидом; 3) пероральный миноциклин (minocycline); 4) адапален для местного применения; 5) тазаротен для местного применения; 6) бензоилпероксид для местного применения отдельно или в сочетании с другими препаратами и т.д. Лечение ретиноидами для местного применения является многообещающей терапией для лечения угрей; однако основным недостатком ретиноидов для местного применения является то, что они могут вызывать раздражение в месте применения. Длительная аппликация ретиноидов для местного применения на кожу пациента вызывает местное раздражение.

[0009] Как правило, очищающие композиции для местного применения оказывают сильное влияние на лечение угрей. Очищающее воздействие этих композиций включает устранение грязи и омертвевших клеток кожи, устранение угревых пятен и черных головок, а также предотвращение развития новых угревых папул. Идеальная очищающая композиция для кожи удаляет поверхностные жиры, выделенные из сальных желез, и связанные с ними остатки эпителиальных клеток кожи, не затрагивая природные конститутивные липиды кожи. Большинство композиций для очищения кожи, содержащих детергент/мыло, имеют тенденцию влиять на природную липидную структуру кожи или вызывать сухость кожи, и некоторые очищающие композиции для лица вызывают ощущение жирной кожи. С другой стороны, терапевтические ретиноиды вызывают раздражение кожи пациента. Эти композиции для очищения кожи предлагают или в виде прозрачных жидкостей, или в виде кремов на непрозрачной основе и гелей.

[0010] В патенте США 7,465,461 раскрыт способ повышения влажности или уменьшения сухости с применением композиции для обработки влажной кожи, которая оставляет кожу чистой, но нежирной.

[0011] В патенте США 6,017,398 раскрыт способ лечения угрей посредством кратковременного контакта с ацетиленовым ретиноидом, предпочтительно тазаротеном и родственными соединениями.

[0012] В патенте США 6,048,902 раскрыт способ лечения псориаза посредством кратковременного контакта с ретиноидной композицией для местного нанесения.

[0013] В заявке на патент США 2010/0098776 раскрыты жидкие очищающие композиции для тела и лица на основе мыла, содержащие противомикробный компонент. Жидкая композиция на основе мыла усиливает отложение противомикробного компонента в коже.

[0014] Обнаружено, что композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, содержащая ретиноидное соединение, вызывает положительную динамику кожных заболеваний, таких как угри или псориаз, путем облегчения как воспаленных, так и невоспаленных поражений, и применение этой композиции обеспечивает большее отложение ретиноидов и меньшее раздражение кожи субъекта. Упомянутая композиция также обладает очищающим свойством, не вызывая сухости кожи и, соответственно, обеспечивая лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Композиции для местного применения, соответствующие настоящей заявке, представляют собой очищающие композиции для местного применения.

Сущность изобретения

[0015] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения.

[0016] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей).

[0017] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей).

[0018] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин; и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение на коже ретиноидного(-ых) соединения(-ий) с меньшим раздражением.

[0019] Еще один аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения ретиноидсодержащей композиции для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, розовые угри, псориаз, атопический дерматит и т.п.

[0020] Еще один аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения тазаротенсодержащей композиции для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, розовые угри, псориаз, атопический дерматит и т.п.

[0021] В другом аспекте настоящей заявки композиции для местного применения представляют собой очищающие композиции для местного применения.

Краткое описание фигур

[0022] На Фиг. 1 представлен график, показывающий влияние количества нанесений на совокупное отложение тазаротена в коже крыс.

[0023] На Фиг. 2 представлен график, показывающий процент удержания тазаротена в коже новорожденных миниатюрных свиней.

[0024] На Фиг. 3 представлен график, показывающий процент удержания тазаротеновой кислоты в коже новорожденных миниатюрных свиней.

[0025] На Фиг. 4А-С показаны структуры родственных веществ тазаротена. На Фиг. 4А показана Формула III - метил-6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат (Примесь А). На Фиг. 4В показана Формула IV - этил-6-[(4,4-диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат (Примесь В). На Фиг. 4С показана 6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотиновая кислота (Примесь С).

Описание вариантов осуществления изобретения

[0026] Термины "композиция для местного применения", "лекарственная форма для местного применения", " очищающая композиция для местного применения" или подобные термины в настоящей заявке использованы взаимозаменяемо для обозначения композиции, содержащей ретиноидное соединение, в частности тазаротен, предназначенной для местного нанесения. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки, как подробно описано ниже, упомянутая композиция для местного применения может иметь тенденцию к образованию пены в месте нанесения при ручном воздействии, таком как втирание или массажирование, или применении физического давления, или в случае применения механического устройства.

[0027] Термин "очищающая композиция для местного применения" в этом описании имеет отношение к композиции с консистенцией от жидкой до гелеобразной. Этот термин может быть взаимозаменяемо использован с терминами "композиция для очищения кожи", "очищающая композиция для лица" или "очищающая композиция для тела", которые используют для очищения или ополаскивания кожи (лица, волос или тела) для лечения пораженных участков кожи.

[0028] Термин "рН-сбалансированная" в этом описании имеет отношение к композиции с рН от приблизительно 4 до приблизительно 7.

[0029] Термины "нанесение" или "применение" в этом описании имеют отношение к местному нанесению ретиноидсодержащей композиции для местного применения на пораженные и прилегающие участки кожи путем распределения или мягкого втирания или массажирования. Эту композицию смывают сразу же после нанесения, не допуская длительного контакта после нанесения.

[0030] Термины "ретиноидное соединение" или "ретиноид" в этом описании означают любые природные или синтетические производные соединения, выбранные из третиноина, тазаротена, тазаротеновой кислоты, адапалена, изотретиноина (isotretinoin) и ацитретина (acitretin). Вышеуказанное активное соединение может быть применено в форме его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров, энантиомеров, активных метаболитов и/или их пролекарств.

[0031] Термин "кожная(-ые) болезнь(-и)" в этом описании имеет отношение к любому воспалительному заболеванию кожи, выбранному из обыкновенных угрей, псориаза, розовых угрей, атонического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гиперпигментации, гипопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.

[0032] В этом описании термин "приблизительно", когда речь идет о значении или массе, весе, времени, объеме, концентрации или проценте, означает вариации, в некоторых аспектах ±20%, в некоторых аспектах ±10%, в некоторых аспектах ±5%, в некоторых аспектах ±1%, в некоторых аспектах ±0,5%, и в некоторых аспектах ±0,1% от указанного количества, поскольку такие вариации являются подходящими для осуществления раскрытого способа.

[0033] Термин "композиция на водной основе" в этом описании обозначает композицию, процентное содержание воды в которой составляет по меньшей мере приблизительно 50% (мас.) из расчета на конечную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки термин "композиция для местного применения на водной основе" в этом описании означает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 60% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции, или содержащую по меньшей мере приблизительно 70% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции, или содержащую по меньшей мере приблизительно 80% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции. Упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения на водной основе обеспечивает естественное ощущение нежирной кожи, отсутствие сухости и меньшее раздражение кожи.

[0034] Термины "активное", "активное соединение" или "активное вещество" в этом описании имеют отношение в основном к ретиноидным соединениям. В некоторых аспектах настоящей заявки эти термины имеют отношение к активному соединению, отличному от ретиноидного соединения, выбранному из группы, включающей бактерицидные соединения, кортикостероиды, противомикробные соединения, антилепротические лекарственные препараты, иммуномодуляторы, противовоспалительные соединения и/или их комбинацию. В одном из конкретных аспектов настоящей заявки одно или несколько активное(-ых) соединение(-ий) выбраны из бетаметазона, галобетазола, клобетазола, клофазимина, азелаиновой кислоты, дапсона или их комбинации.

[0035] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей).

[0036] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин; и эта композиция обеспечивает эффективное осаждение на коже ретиноидного(-ых) соединения(-ий) с раздражением, меньшим по сравнению с известными способами обработки ретиноидами.

[0037] В другом аспекте настоящей заявки композиции для местного применения представляют собой моющие композиции для местного применения.

[0038] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу применения ретиноидсодержащей композиции для местного применения, включающему распределение, мягкое втирание или массажирование, и позволяющему упомянутой композиции оставаться на пораженном участке в течение минимального периода времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 0,5 мин, 1 мин, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин, 6 мин, 7 мин, 8 мин, 9 мин, 10 мин, 11 мин, 12 мин, 13 мин, 14 мин или 15 мин, и смывание с пораженного участка кожи. Упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 15 мин, или менее чем приблизительно 10 мин, или менее чем приблизительно 5 мин.

[0039] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидное соединение выбрано из третиноина, тазаротена, тазаротеновой кислоты, адапалена, изотретиноина или ацитретина.

[0040] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение представляет собой смесь любых из вышеуказанных соединений.

[0041] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение выбрано из тазаротеновой кислоты, тазаротена или третиноина.

[0042] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение представляет собой тазаротен.

[0043] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения является вспенивающейся.

[0044] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение является тонкоизмельченным с размером частиц порядка нескольких микрометров.

[0045] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение в упомянутой композиции для местного применения находится в суспендированной форме.

[0046] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидное соединение в композиции для местного применения является солюбилизированным.

[0047] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом по меньшей мере одно активное соединение отличается от ретиноидного(-ых) соединения(-ий).

[0048] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутая композиция для местного применения содержит по меньшей мере приблизительно 50% (мас.), 55% (мас.), 60% (мас.), 65% (мас.), 70% (мас.), 75% (мас.) или 80% (мас.) воды из расчета на общую массу композиции.

[0049] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в диапазоне от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 10% (мас.) из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в количестве по меньшей мере приблизительно 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1,0% (мас.), 2,0% (мас.), 3,0% (мас.), 4,0% (мас.), 5,0% (мас.), 6,0% (мас.), 7,0% (мас.), 8,0% (мас.), 9,0% (мас.) или 10% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[0050] В одном из аспектов настоящей заявки пенообразующая добавка выбрана из анионогенных, катионогенных, неионогенных и амфотерных поверхностно-активных веществ.

[0051] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из стабилизаторов, жирных спиртов, смягчающих веществ, сложных эфиров жирных кислот, полимеров, хелатных компонентов, альфа-гидроксильных кислот, противораздражающих средств, увлажняющих компонентов, гелеобразующих компонентов, пенообразующих добавок, консервантов, красителей, антиоксидантов и рН-регулирующих компонентов.

[0052] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, которая является рН-сбалансированной.

[0053] В одном из аспектов настоящей заявки вязкость ретиноидсодержащей композиции для местного применения часто варьируется от приблизительно 100 сП (0,1 Па⋅с) до приблизительно 100000 сП (100 Па⋅с), или от приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) до приблизительно 80000 сП (80 Па⋅с), или от приблизительно 1000 сП (100 Па⋅с) до приблизительно 50000 сП (50 Па⋅с), при измерении вискозиметром Brookfield DV-II pro со шпинделем для низкой вязкости №4 при 20 об/мин, и другой диапазон вязкости составляет от приблизительно 40000 сП (40 Па⋅с) до приблизительно 100000 сП (100 Па⋅с) при измерении вискозиметром Brookfield DV-II pro со шпинделем для низкой вязкости №4 при 5 об/мин.

[0054] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой полигидроксикислоту или токоферсолан.

[0055] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к использованию полигидроксикислоты в ретиноидсодержащей композиции для местного применения как противораздражающее средство. Упомянутая полигидроксикислота присутствует в диапазоне от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 0,1% (мас.), 1%(мас.), 2% (мас.) или 3% (мас.), или от приблизительно 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1% (мас.) или 2% (мас.) до приблизительно 3% (мас.) из расчета на общую массу композиции, и выбрана из группы, которую составляют лактон глюконовой кислоты и лактоны альдоновой кислоты, такие как аллонолактон, альтронолактон, глюконолактон, маннолактон, гулонолактон, идонолактон, галактонолактон и талонолактон.

[0056] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к использованию в ретиноидсодержащей композиции для местного применения комбинации противораздражающих средств, содержащей глюконолактон и токоферсолан.

[0057] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу применения ретиноидсодержащей композиции для местного применения пациентом, включающему: а) встряхивание композиции; b) местное нанесение композиции на пораженный участок кожи на период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 0,5 мин, 1 мин, 2 мин, 3 мин, 4 мин, 5 мин, 6 мин, 7 мин, 8 мин, 9 мин, 10 мин, 11 мин, 12 мин, 13 мин, 14 мин или 15 мин; и с) смывание упомянутой композиции с пораженного участка водой или приемлемым растворителем, при этом упомянутым способом ретиноид осаждают на пораженном участке кожи. Упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 15 мин, или менее чем приблизительно 10 мин, или менее чем приблизительно 5 мин.

[0058] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к применению ретиноидсодержащей композиции для местного применения на пораженных участках кожи пациента, включая, но без ограничения ими, лицо, шею, верхнюю часть грудной клетки, спину или любые участки кожи с самой плотной совокупностью сальных фолликулов.

[0059] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний с использованием ретиноидсодержащей композиции для местного применения.

[0060] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей).

[0061] В одном из аспектов настоящей заявки кожное заболевание выбрано из угрей, розовых угрей, псориаза, атопического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гиперпигментации, гапопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.

[0062] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутое кожное заболевание выбрано из угрей, розовых угрей, псориаза, атопического дерматита, морщин на коже, пятнистого поражения кожи лица различной формы и цвета, гиперпигментации, гипопигментации, старения кожи от воздействия светового излучения, папул, пустул, узелкового угревого поражения (как воспаленного, так и невоспаленного) и лентиго.

[0063] В конкретном аспекте настоящая заявка имеет отношение к способу лечения угрей путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин, и [эта композиция] обеспечивает эффективное осаждение тазаротена на коже с меньшим раздражением.

[0064] В конкретном аспекте настоящая заявка имеет отношение к способу лечения псориаза путем применения композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутую композицию наносят на пораженный участок кожи и смывают не позднее чем через приблизительно 15 мин, и [эта композиция] обеспечивает эффективное осаждение тазаротена на коже с меньшим раздражением.

[0065] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутое ретиноидное соединение выбрано из тазаротена, третиноина и адапалена.

[0066] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) ретиноидное соединение; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов, рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции.

[0067] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 1% (мас.) тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 7% (мас.) пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 3%(мас.) по меньшей мере одного противораздражающего средства, выбранного из полигидроксикислот и токоферсолана или их смесей; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, стабилизаторов, рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции.

[0068] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения имеет отношение к композициям для очищения кожи, предназначенным для смывания эпителиальных клеток кожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участка кожи, и упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть нанесена на пораженный участок кожи и смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин, и упомянутая композиция содержит: а) один или несколько ретиноидов; b) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция обеспечивает удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.

[0069] В другом аспекте настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения имеет отношение к композициям для очищения кожи, предназначенным для смывания эпителиальных клеток кожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участка кожи, и упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть нанесена на пораженный участок кожи и смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин, и упомянутая композиция содержит: а) тазаротен; b) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция обеспечивает удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.

[0070] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит: а) тазаротен; b) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция может быть смыта не позднее чем через период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин; упомянутая композиция также обеспечивает эффект очищения кожи в результате смывания эпителиальных клеток кожи, маслянистых веществ, кожного сала и омертвевших клеток с пораженного участка кожи, и удержание терапевтически эффективного количества ретиноида в коже с меньшим раздражением.

[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения обладает более высоким сродством к коже, демонстрируя тем самым большее количество отложений ретиноида(-ов) в коже. Дополнительно или как альтернатива в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки ретиноидное(-ые) соединение(-я) суспендировано(-ы) в композиции, при этом упомянутая композиция представляет собой эмульсию типа масло-в-воде или вода-в-масле.

[0072] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидное(-ые) соединение(-я) в композиции для местного применения осаждается(-ются) и захватывается(-ются) порами кожи при нанесении упомянутой композиции для местного применения. В другом аспекте настоящей заявки осажденные ретиноидные соединения не смываются при последующем мытье и имеют тенденцию к высвобождению лекарственного средства даже после мытья.

[0073] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 30% (мас.), 35% (мас.), 40% (мас.), 45% (мас.), 50% (мас.), 55% (мас.), 60% (мас.), 65% (мас.), 70% (мас.), 75% (мас.), 80% (мас.), 85% (мас.) или 90% (мас.) до приблизительно 95% (мас.) из расчета на общую массу композиции. Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 30% (мас.) до приблизительно 35% (мас.), 40% (мас.), 45% (мас.), 50% (мас.), 55% (мас.), 60% (мас.), 65% (мас.), 70% (мас.), 75% (мас.), 80% (мас.), 85% (мас.) или 90% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[0074] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержание воды в которой составляет от приблизительно 50% (мас.) до приблизительно 90% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки размер частиц ретиноидного(-ых) соединения(-ий) является одним из важнейших аспектов настоящей заявки. Частицы ретиноидного(-ых) соединения(-ий) меньшего размера имеют тенденцию к демонстрированию большего осаждения на коже/удержания кожей. Однако степень осаждения ретиноидного(-ых) соединения(-ий) также зависит от характера композиции.

[0076] Очищающий эффект ретиноидсодержащей композиции для местного применения оптимизирован. Если очищающий эффект ретиноидсодержащей композиции для местного применения высок, осаждение лекарственного средства может быть низким из-за вытеснения ранее осажденного лекарственного средства. В вариантах осуществления настоящей заявки, раскрытых в этом описании, было обнаружено, что осаждение лекарственного средства линейно возрастает с увеличением количества промываний, тогда как в некоторых композициях первоначальное осаждение лекарственного средства непрерывно снижается с увеличением количества промываний. Было обнаружено, что совокупное осаждение лекарственного средства в коже является функцией очищающего действия композиции, которое оптимизировано для поддержания эффективного уровня лекарственного средства в коже пациента.

[0077] Сродство к коже, проявляемое композицией, подтверждает, что композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, откладывает ретиноидное соединение в коже независимо от размера его частиц.

[0078] Один из аспектов настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из стабилизаторов, солюбилизаторов, растворителей, противораздражающих средств, жирных спиртов, смягчающих веществ, сложных эфиров жирных кислот, полимеров, хелатных компонентов, альфа-гидроксильных кислот, полигидроксильных кислот, увлажняющих компонентов, гелеобразующих компонентов, пенообразующих добавок, консервантов, красителей, антиоксидантов и рН-регулирующих компонентов.

[0079] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения может быть в виде лосьона, геля, крема, суспензии, пены, мыла или спрея.

[0080] В одном из аспектов ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может быть в виде лосьона.

[0081] Согласно одному или нескольким вариантам осуществления настоящей заявки, раскрытому(-ым) в этом описании, количество ретиноидного(-ых) соединения(-ий), используемое согласно настоящей заявке, может составлять от приблизительно 0,001% (мас.) до приблизительно 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1%(мас), 2% (мас.), 3% (мас.), 4% (мас.) или 5% (мас.), от приблизительно 0,001% (мас.), 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1% (мас.), 2% (мас.), 3% (мас.) или 4% (мас.) до приблизительно 5% (мас.) из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки количество ретиноидного(-ых) соединения(-ий) в композиции составляет от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 0,1% (мас.) из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки количество ретиноидного(-ых) соединения(-ий) в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,1% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[0082] Имеющиеся в продаже композиции для местного применения, содержащие ретиноид, обычно наносят один раз в день перед сном, и эти композиции оставляют на коже в течение длительного периода времени, что вызывает значительное раздражение кожи пациента. Из-за химической природы ретиноидных соединений композиция для местного применения, содержащая ретиноидное соединение, имеет тенденцию вызывать раздражение кожи, что хорошо задокументировано в известных источниках информации, и, кроме того, было обнаружено, что раздражение кожи, вызванное ретиноидными соединениями, непосредственно коррелирует с их эффективностью. Более низкая концентрация ретиноидного(-ых) соединения(-ий) демонстрирует меньшую эффективность и меньшее раздражение кожи. Следовательно, предложенная ретиноидсодержащая композиция для местного применения разработана так, что она улучшает осаждение ретиноидного(-ых) соединения(-ий) на коже, чтобы обеспечить требуемую эффективность и меньшее раздражение. Эти композиции пригодны к полному смыванию сразу же после нанесения, благодаря чему они обеспечивают лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

[0083] Противораздражающие средства часто используют взаимозаменяемо с влагоудерживающими веществами/увлажняющими компонентами. Эти наполнители, как правило, оказывают успокаивающее воздействие при сухости кожи, вызванной пенообразующими добавками. Влагоудерживающее(-ие) вещество(-а) и увлажняющий(-ие) компонент(-ы) выбраны из (но без ограничения ими) мочевины, глицериновых полигидроксикислот и лактата аммония. В конкретном варианте осуществления настоящей заявки, раскрытом в этом описании, полигидроксикислота (РНА) композиции для местного применения является одним из критических дерматологических наполнителей. Эти полигидроксикислоты представляют собой альфа-гидроксильные кислоты с несколькими гидроксильными группами и действуют как увлажняющие компоненты и противораздражающие средства. Полигидроксикислота выбрана из лактонов глюконовой кислоты и лактонов альдоновой кислоты, таких как аллонолактон, альтронолактон, глюконолактон, маннолактон, гулонолактон, идонолактон, галактонолактон и талонолактон, РНА представляет собой глюконо-дельта-лактон (глюконолактон). Глюконолактон встречается в естественном состоянии и используется в косметических композициях как увлажняющий компонент и влагоудерживающее вещество. РНА используют в композиции, соответствующей настоящей заявке, в диапазоне от приблизительно 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1% (мас.) или 2% (мас.) до приблизительно 3% (мас.), от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 0,1% (мас.), 1% (мас.), 2% (мас.) или 3% (мас.), или менее чем 3% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[0084] В патентах США 6,036,963 и 5,654,340 раскрыт глюканолактон как средство для лечения морщин на коже и противораздражающее средство, однако в этих документальных источниках не раскрыт глюканолактон в диапазоне от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 3% (мас.) из расчета на общую массу композиции. В частности, в патенте США 6,036,963 раскрыто по меньшей мере 3-8% (мас.) глюканолактона как противораздражающее средство. В предложенной заявке глюканолактон, один или в комбинации с токоферсоланом, демонстрирует сильное противораздражающее свойство. Токоферсолан представляет собой полиэтиленгликолевое производное соединение α-токоферола и является водорастворимым. Токоферсолан использован как дополнение к витамину Е и антиоксидант в вариантах фармацевтического применения. Процентное массовое соотношение глюканолактона и токоферсолана составляет от 0,001:1 до 1:0,001 из расчета на общую массу композиции или от 0,1:1 до 1:0,1 из расчета на общую массу композиции. В одном из аспектов настоящей заявки процентное массовое соотношение глюканолактона и токоферсолана составляет 1:2 из расчета на общую массу композиции.

[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующие добавки являются важными компонентами ретиноидсодержащих композиций для местного применения, и придают композициям для местного применения очищающее свойство. Эти пенообразующие добавки могут быть использованы отдельно или в комбинации. Часто термины "пенообразующая добавка", и/или "поверхностно-активное вещество", и/или "эмульгирующий компонент" используются взаимозаменяемо и обычно описываются на основе гидрофильно-липофильного баланса (HLB). Шкала HLB имеет диапазон от 1 (полностью липофильная(-ое, -ый)) до 20 (полностью гидрофильная(-ое, -ый)) и хорошо известна в данной области; однако эта шкала не ограничена значениями HLB, например, лаурилсульфат натрия имеет значение HLB 40. В этой заявке термин "пенообразующая добавка" обычно используется для охвата всех упомянутых терминов, как описано выше, и взаимозаменяемо используется с термином "поверхностно-активное вещество".

[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующая(-ие) добавка(-и), используемая(-ые) в этой заявке, может(-гут) представлять собой амфифильные или гидрофильные вещества или поверхностно-активные вещества. В одном из аспектов пенообразующая(-ие) добавка(-и), используемая(-ые) в настоящей заявке, выбрана(-ы) из (однако без ограничения ими) лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата аммония, диоктилсульфосукцината натрия, додецилбензолсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, лаурилсульфата калия; лаурет сульфосукцината динатрия, лауроилсаркозината натрия, глицеридов, таких как каприловые/каприновые глицериды ПЭГ-6, бетаинов, таких как кокамидопропилбетаин; этоксилатов, таких как ПЭГ-10 соевый стерол, амидов, таких как кокамид DEA, миристамид DEA или дистеарат и простые эфиры ПЭГ-20 метилглюкозы, миретсульфата натрия, стеарата натрия, стеаршювого спирта, цетилового спирта, олеилового спирта, цетостеарилового спирта, полоксамера, полисорбата, сорбитанмоностеарата, сорбитантристеарата. Другие приемлемые пенообразующие добавки дополнительно или альтернативно включают (но без ограничения ими) гидрофильные поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат ПЭГ-400, моностеарат ПЭГ-400, олеат калия, олеат натрия, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Твин20), монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 21), монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 40), моностеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 60), моностеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 61), тристеарат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 65), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 80), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 81), триолеат полиоксиэтиленсорбитана (Твин 85), кокабетаин, лауретсульфат аммония и лаурилсульфат натрия, или одна или несколько пенообразующих добавок, выбранных из детергентов, мыл, которые имеют тенденцию пениться при контакте с водой.

[0087] Настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей пенообразующую добавку в диапазоне от приблизительно 0,01% (мас.), 0,1% (мас.), 1%(мас.), 2% (мас.), 3%(мас.), 4% (мас.), 5% (мас.), 6% (мас.), 7% (мас.), 8% (мас.) или 9% (мас.) до приблизительно 10% (мас.), или от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 0,1% (мас.), 1%(мас.), 2% (мас.), 3% (мас.), 4% (мас.), 5% (мас.), 6% (мас.), 7% (мас.), 8% (мас.), 9% (мас.) или 10% (мас.) из расчета на общую массу композиции, или в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 7% (мас.) из расчета на общую массу композиции. В конкретных вариантах осуществления настоящей заявки, раскрытых в этом описании, концентрация пенообразующей(-их) добавки(-ок) является одной из важнейших частей изобретения, поскольку выбор и концентрация пенообразующей добавки влияют на очищающий эффект композиции для местного применения. Некоторые пенообразующие добавки имеют тенденцию к изменению целостности рогового слоя (SC), тем самым причиняя сухость и раздражение кожи. Увлажняющий(-ие) компонент(-ы)/смягчающее(-ие) вещество(-а) уравновешивает(-ют) действие пенообразующих добавок. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки пенообразующую добавку используют в количестве от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 7% (мас.) из расчета на общую массу композиции, и пенообразующая добавка, соответствующая настоящей заявке, не вызывает чрезмерной сухости кожи и не нарушает целостности рогового слоя.

[0088] Гидрофильные поверхностно-активные вещества, соответствующие настоящей заявке, могут быть неионогенными, катионогенными, анионогенными, амфотерными или цвиттер-ионными. Примеры приемлемых поверхностно-активных веществ охватывают, но без ограничения ими, кокоамфодиацетат динатрия, оксиэтиленированный глицерилкокоат (7 ЕО), ПЭГ-20 гексадеценилсукцинат, ПЭГ-15 стеариловый простой эфир, полиоксил20 цетостеариловый простой эфир, полипропиленгликоль (ППГ) стеариловый простой эфир, такой как ППГ-11 стеариловый простой эфир и ППГ-15 стеариловый простой эфир, ArlamolE, моноэтаноламидмоносульфосукцинатные соли рицинолеиновой кислоты, оксиэтилированный гидрогенизированный рицинолеиновый триглицерид, содержащий 60 единиц этиленоксида, такой как продукты, поставляемые в продажу компанией BASF под торговыми марками Cremophor^® RH 60 или Cremophor^® RH 40 (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло), полимеры, такие как полоксамеры, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, "нетвердые" жирные вещества при комнатной температуре (то есть при температуре в интервале от приблизительно 20°С до 35°С), такие как кунжутное масло, масло сладкого миндаля, масло косточек абрикоса, подсолнечное масло, пальмитат октоксиглицерила (или пальмитат 2-этилгексилглицерилового простого эфира), бегенат октоксиглицерила (или бегенат 2-этилгексилглицерилового простого эфира), диоктиладипат и сложные эфиры тартаровой кислоты с двумя молекулами спиртов с разветвленной цепью. Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот представляют собой ряд смесей неполных эфиров сорбита и его моно- и диангидридов с жирными кислотами. Сложные эфиры сорбитана охватывают продукты, имеющиеся в продаже под торговыми марками Arlacel^® 20, Arlacel 40, Arlacel 60, Arlacel 80, Arlacel 83, Arlacel 85, Arlacel987, Arlacel С, ПЭГ-6 стеарат, гликольстеарат и ПЭГ-32 стеарат (Tefose^® 63), ПЭГ-6 стеарат и ПЭГ-32 стеарат (Tefose^® 1500), а также любые их смеси. Другую группу эмульгаторов, которые могут быть использованы в эмульсиях, представляют собой полиэтиленгликолевые простые эфиры стеариновой кислоты. Примерами полиэтиленгликолевых простых эфиров стеариновой кислоты являются стеарет-2, стеарет-4, стеарет-6, стеарет-7, стеарет-10, стеарет-11, стеарет-13, стеарет-15, стеарет-20, полиэтиленгликолевые простые эфиры стеарилового спирта (стеарет-21), а также любые их смеси. Другие эмульгирующие компоненты охватывают лаурилсульфат натрия, цетилтриалкиламмоний бромид, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и любые их смеси.

[0089] Неионогенные поверхностно-активные вещества охватывают те из них, которые могут быть в широком смысле определены как продукты конденсации длинноцепочных спиртов, например, С8-30 спиртов, с сахаром или полимерами крахмала, т.е. гликозиды. Различные сахара охватьюают, но без ограничения ими, глюкозу, фруктозу, маннозу и галактозу, и различные длинноцепочечные спирты охватывают, но без ограничения ими, дециловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт и т.п.

[0090] Другие полезные неионогенные поверхностно-активные вещества охватывают продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, такими как алкиленоксидные сложные эфиры жирных кислот. Другими неионогенными поверхностно-активными веществами являются продукты конденсации алкиленоксидов с 2 молями жирных кислот, такие как алкиленоксидные сложные диэфиры жирных кислот.

[0091] Примеры амфотерных и цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ охватывают те из них, которые могут быть в широком смысле описаны как производные соединения алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть прямой или разветвленной цепью, при этом один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 атомов углерода до приблизительно 22 атомов углерода и один содержит анионную водосолюбилизирующую группу, например, карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную. В одном из аспектов настоящей заявки поверхностно-активные вещества охватывают алкилиминоацетаты, иминодиалканоаты и аминоалканоаты, производные соединения имидазолина и аммония. Другие приемлемые амфотерные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества охватывают бетаины, сультаины, гидроксисультаины, алкилсаркозинаты и алканоилсаркозинаты.

[0092] Композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько растворитель(-ей), которые охватывают полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль, гексиленгликоль, диэтиленгликоль, н-алканолы пропиленгликоля, терпены, дитерпены, тритерпены, терпенолы, лимонен, терпенол, 1-ментол, диоксолан, этиленгликоль, другие гликоли, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид, метилдодецилсульфоксид, диметилацетамид, моноолеат этоксилированных глицеридов (с 8-10 единицами этиленоксида), азон-(1-додецилазациклогептан-2-он), 2-(н-нонил)-1,3-диоксолан, сложные эфиры, такие как изопропилмиристат/пальмитат, этилацетат, бутилацетат, метилпропионат, каприновые/каприловые триглицериды, октилмиристат, додецилмиристат; жирный спирт/кислоты или его сложные эфиры, такие как олеиловый спирт, цетиловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, лауриновая кислота, кетоны лауриллактата; амиды, такие как ацетамид, олеаты, такие как триолеин; различные алкановые кислоты, такие как каприловая кислота; лактамные соединения, такие как азон; алканолы, такие как этанол; диалкиламиноацетаты, и их смеси.

[0093] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит ретиноидное(-ые) соединение(-я) в солюбилизированной форме, при этом упомянутое(-ые) ретиноидное(-ые) соединение(-я) солюбилизировано(-ы) в одном или нескольких растворителе(-ях), как указано выше.

[0094] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения является вспенивающейся. Вспениваемость композиции известна как способность к ценообразованию, т.е. тенденция композиции для местного применения к образованию пены, необходимой для очищения от грязи, или маслянистого вещества, или кожного сала на коже, что обеспечивает расслабляющее ощущение вспенивания при мытье и приятное соприкосновение во время ополаскивания или после высыхания, в отличие от детергентов для промышленного использования.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиции для местного применения способны образовывать пену при приложении ручного давления, такого как втирание композиции на месте нанесения на кожу или растирание композиции на месте нанесения.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиции для местного применения содержат одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB, которое обеспечивает ценообразование при втирании на месте нанесения, например, HLB больше чем приблизительно 10.

[0097] Ретиноидсодержащая композиция для местного применения соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько загустителей, выбранных из (но без ограничения ими) карбомеров, поливинилпирролидона, камеди белой акации, поливинилового спирта, сшитого полиакрилатного полимера, гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева, полисахаридов и полимеров целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза, метоцел (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и их смеси.

[0098] Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько рН-регулирующих компонентов, выбранных из (но без ограничения ими) гидроксида кальция, гидроксида натрия, гидроксида калия и аминов, таких как триэтаноламин. В одном из вариантов осуществления настоящей заявки рН-регулирующим компонентом является триэтаноламин (также известный как троламин).

[0099] Термин "смягчающие вещества" использован для обозначения веществ, которые смягчают и успокаивают кожу. Их применяют для коррекции сухости и чешуйчатости кожи. Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать одно или несколько смягчающее(-их) вещество(-еств), выбранных из (но без ограничения ими) масел природного происхождения, таких как миндальное масло, кокосовое масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло и т.п., жирных кислот, таких как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, сложных эфиров одноатомных спиртов и жирных кислот, таких как этиллаурат, изопропиллаурат, этилмиристат, н-пропилмиристат, изопропилмиристат, этилпальмитат, изопропилпальмитат, метилпальмитат, метилстеарат, этилстеарат, изопропилстеарат, бутилстеарат, изобутилстеарат, амилстеарат и изоамилстеарат, гликолей, таких как этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, разветвленных алифатических спиртов, таких как лауриловый спирт, миристиловый спирт и стеариловый спирт, и смесей жирных спиртов, содержащих цетиловьш и стеариловый спирты, такие как цетеариловый спирт, минеральное масло и любые их комбинации.

[00100] Термин "антиоксиданты" использован для обозначения веществ, которые ингибируют окисление или подавляют реакции, активируемые кислородом или пероксидами. Антиоксиданты, особенно липидорастворимые антиоксиданты, могут всасываться клеточной мембраной, чтобы нейтрализовать радикалы кислорода и тем самым защитить мембрану. Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько антиоксидантов, выбранных из (но без ограничения ими) аскорбиновой кислоты (витамин С), глутатиона, липоевой кислоты, мочевой кислоты, каротинов, α-токоферола (витамин Е), токоферсолана, убихинола, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, натрия бензоата, пропилгаллата (PG, Е310) и трет-бутилгидрохинона. Количество антиоксиданта может составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% из расчета на общую массу композиции.

[00101] Термин "консервант" обозначает природное или синтетическое химическое вещество, которое добавляют к продуктам для предотвращения разложения вследствие микробного роста или нежелательных химических изменений. Консерванты, желательно, могут быть включены в композицию для защиты от роста потенциально вредных микроорганизмов. Несмотря на то, что микроорганизмы имеют тенденцию к росту в водной фазе, они могут также находиться в гидрофобной или масляной фазе. Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, может содержать один или несколько консервантов, выбранных из (но без ограничения ими) метилпарабена, пропилтгарабена, бензилового спирта, хлоркрезола, хлорида бензалкония, хлорида цетримония, эдетата натрия, борной кислоты, сорбиновой кислоты, сорбата калия, бензоата натрия, метилхлоризотиазолинона, метилизотиазолинона, диазолидинилмочевины, имидазолидинилмочевины и любых их смесей. Количество консерванта может составлять от приблизительно 0,25% (мас.) до приблизительно 2,5% (мас.), 5% (мас.), 10% (мас.), 15% (мас.), 20% (мас.) или 25% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[00102] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения факультативно содержит хелатный компонент. Хелатные компоненты выбраны из (но без ограничения ими) этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диаммониевой соли EDTA, динатриевой соли EDTA, динатрийкальциевой соли EDTA, H-EDTA,TEA-EDTA, тетранатриевой соли EDTA, трикалиевой соли EDTA, тринатрийфосфата, диаммонийцитрата, галактаровой кислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, гуминовой кислоты, циклодекстрина, цитрата кальция, калиевой соли этилендиаминтетра(метиленфосфорной кислоты) (EDTMP), цитрата натрия, натриевой соли EDTMP и т.п., и любых их смесей.

[00103] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция для местного применения содержит по меньшей мере приблизительно 60% (мас.) воды из расчета на общую массу композиции.

[00104] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой полигидроксикислоту или токоферсолан.

[00105] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутое по меньшей мере одно противораздражающее средство представляет собой глюконолактон или токоферсолан.

[00106] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к ретиноидсодержащей композиции для местного применения на водной основе, содержащей: а) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 1% (мас.) тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 7% (мас.) пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 3% (мас.) полигидроксикислоты как противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов, рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов, при этом упомянутая композиция содержит по меньшей мере приблизительно 60% (мас.) воды из расчета на конечную массу композиции.

[00107] В одном из аспектов настоящей заявки ретиноидсодержащая композиция для местного применения обеспечивает эффективное количество тазаротена в слое кожи, при этом упомянутая композиция для местного применения обеспечивает концентрацию тазаротена от 0,01 мкг до 10 мкг в слое кожи, который содержит эпидермис и/или дерму. Упомянутая ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, обеспечивает более высокую концентрацию тазаротена в слое эпидермиса по сравнению со слоем дермы.

[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения содержит тазаротен, который осаждается в пораженной области кожи при концентрации больше чем 0,1% геля для местного применения TAZORAC.

[00109] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения содержит тазаротен и/или его фармацевтически приемлемые соли, при этом тазаротен суспендирован в композиции. В одном из аспектов настоящей заявки тазаротен находится в тонкоизмельченной форме с размером частиц порядка нескольких микрометров. В другом аспекте размер частиц тонкоизмельченного тазаротена с размером частиц порядка нескольких микрометров имеет D90 менее чем приблизительно 70 мкм, или D90 составляет от приблизительно 5 мкм до приблизительно 60 мкм, или D90 составляет приблизительно 10 мкм. В еще одном аспекте размер частиц тонкоизмельченного тазаротена с размером частиц порядка нескольких микрометров имеет D50 менее чем приблизительно 500 мкм, или D50 составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 100 мкм, или D50 составляет приблизительно 10 мкм.

[00110] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит тазаротен и/или его фармацевтически приемлемые соли, при этом тазаротен находится в суспендированной форме. В конкретном аспекте настоящей заявки упомянутая композиция является сбалансированной по рН и стабильной. В другом аспекте настоящей заявки тазаротен имеет тенденцию растворяться при рН ниже 3, что вызывает деградацию.

[00111] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к стабильной ретиноидсодержащей композиции для местного применения. Термин "стабильный" в этом описании имеет отношение к физической стабильности и/или химической стабильности активного вещества в композиции, при этом изменения в значениях анализа лекарственного препарата и/или содержания примесей составляют менее чем приблизительно 5%, во время исследования стабильности композиции при хранении при 25°С и относительной влажности (RH) 60%, или при 30°С и относительной влажности 65%, или при 40°С и относительной влажности 75%, для периодов времени длительностью 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев или 24 месяца.

[00112] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит тазаротен и факультативно содержит одно или несколько родственное(-ых) вещество(-еств), таких как примесь А (метил-6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат) в количествах не больше чем приблизительно 0,1%; примесь В (этил-6-[(4,4-диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотинат) в количествах не больше чем приблизительно 2%; примесь С (6-[(4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-6-ил)этинил]никотиновая кислота) в количествах не больше чем приблизительно 0,1%. Вышеуказанные предельные уровни содержания примесей выражены в процентах от указанного на этикетке содержания основного лекарственного средства в композиции для местного применения.

[00113] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу лечения кожных заболеваний ретиноидсодержащей композицией для местного применения, который включает: а) встряхивание композиции; b) местное нанесение композиции на пораженный участок кожи на период времени продолжительностью от приблизительно 0 с до приблизительно 15 мин; и с) смывание упомянутой композиции с пораженного участка водой или приемлемым растворителем. В одном из аспектов упомянутый минимальный период времени составляет от приблизительно 30 с до приблизительно 10 мин. В одном из аспектов упомянутый минимальный период времени составляет от приблизительно 30 с до приблизительно 5 мин.

[00114] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу лечения угрей у пациента, нуждающегося в этом, который включает местное применение ретиноидсодержащей композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, при этом упомянутая композиция вводит эффективное количество ретиноидного(-ых) соединения(-ий) на кожу.

[00115] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу лечения обыкновенных угрей у пациента, нуждающегося в этом, который включает местное применение композиции для местного применения, содержащей: а) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 1% (мас.) тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров; b) от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 7% (мас.) пенообразующих добавок, выбранных из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия или их смесей; с) от приблизительно 0,01% (мас.) до приблизительно 3%(мас.) противораздражающего средства, выбранного из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), выбранных из смягчающих веществ, антиоксидантов, солюбилизаторов, модификаторов вязкости, стабилизаторов, рН-регулирующих компонентов, консервантов, жирных спиртов, сложных эфиров и полимеров жирных кислот и увлажняющих компонентов.

[00116] Другой аспект настоящей заявки имеет отношение к способу получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения, который включает этапы: 1) получения ретиноидсодержащей дисперсии, который включает: смешивание ретиноидного соединения с пенообразующей добавкой и водой; 2) получения эмульсии смешиванием водной фазы и масляной фазы при гомогенизации; 3) получения композиции смешиванием ретиноидсодержащей дисперсии и эмульсии при гомогенизации; 4) и регулирования рН ретиноидсодержащей композиции для местного применения, используя приемлемый рН-регулирующий компонент, в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.

[00117] Один из аспектов настоящей заявки также предусматривает способ получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения, подлежащей заполнению в любое приемлемое дозирующее устройство. В одном из аспектов настоящей заявки способ получения ретиноидсодержащей композиции для местного применения включает этапы: 1) получения водной фазы, включающий: смешивание: а) достаточного количества воды, b) влагоудерживающего вещества и/или увлажняющего компонента, с) консерванта(-ов), d) пенообразующей добавки и других приемлемых наполнителей при необходимой температуре при гомогенизации, при этом следует соблюдать осторожность во избежание образования пены во время гомогенизации; 2) получения масляной фазы, включающий: смешивание растворителей факультативно со смягчающими веществами, липидорастворимыми антиоксидантами и т.п., при заданной температуре при гомогенизации; 3) получения эмульсии, включающий: смешивание водной фазы этапа 1 и масляной фазы этапа 2 при заданной температуре при гомогенизации, и факультативно регулирование рН до заданного уровня; 4) получения дисперсии, содержащей лекарственное вещество, включающий: смешивание а) ретиноида, b) пенообразующей добавки и с) воды при заданной температуре при гомогенизации; и 5) получения композиции смешиванием дисперсии лекарственного средства этапа 4 и эмульсии этапа 3 при заданной температуре при гомогенизации, и доведением рН до заданного уровня.

[00118] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит по меньшей мере одну масляную фазу и одну гидрофильную фазу. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения представляет собой двухфазную композицию, такую как эмульсия типа масло-в-воде или эмульсия типа вода-в-масле, или суспензия, или суспензионный гель, или однофазную композицию, такую как суспензия или суспензионный гель.

[00119] В одном из аспектов настоящей заявки масляная фаза композиции для местного применения содержит одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств), которое(-ые) может(-гут) действовать как смягчающее вещество. Приемлемые несмешиваемые с водой вещества, которые могут быть использованы согласно настоящей заявке, выбраны из (но без ограничения ими) растительных масел, производных растительных масел, среднецепочечных триглицеридов (природных/выделенных из природного источника или синтетических), витамина Е или его производных, несмешиваемых с водой смягчающих веществ, жирных спиртов и т.п. или их смесей. Жирные спирты выбраны из (но без ограничения ими) лаурилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта, цетилового спирта, олеилового спирта или их смесей. Растительные масла выбраны из (но без ограничения ими) соевого масла, кукурузного масла, сафлорового масла, кунжутного масла, оливкового масла, касторового масла или их смеси. Среднецепочечные триглицериды представляют собой среднецепочечные жирные кислоты, эстерифицированные глицеридами, которые выбраны из (но без ограничения ими) каприновых/каприловых триглицеридов.

[00120] В другом аспекте настоящей заявки масляная фаза предложенной композиции для местного применения взаимозаменяемо упоминается как смягчающие вещества. В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения без активного вещества взаимозаменяемо упоминается как композиция на основе смягчающего вещества или смягчающее вещество-носитель.

[00121] В одном из аспектов настоящей заявки количество масляной фазы, присутствующей в композиции, составляет от приблизительно 0% до приблизительно 40% из расчета на общую массу композиции, или от приблизительно 1% до приблизительно 30% из расчета на общую массу композиции, или от приблизительно 1% до приблизительно 20% из расчета на общую массу композиции.

[00122] В одном из аспектов настоящей заявки гидрофильная фаза композиции для местного применения содержит один или несколько наполнитель(-ей), выбранных из воды, гелеобразующего компонента, пенообразующей добавки, рН-регулирующего компонента, влагоудерживающего вещества, консервантов, антиоксидантов, противораздражающих средств и т.п.

[00123] В другом аспекте настоящей заявки гидрофильная фаза, присутствующая в композиции содержит по меньшей мере приблизительно 60% воды, или по меньшей мере приблизительно 70% воды, или по меньшей мере приблизительно 80% воды.

[00124] Концентрация гелеобразующего компонента имеет решающее значение с точки зрения характеристик текучести композиции. Более высокая концентрация гелеобразующего компонента указывает на высокую вязкость и неудовлетворительные характеристики текучести композиции. В одном из аспектов настоящей заявки количество используемого гелеобразующего компонента составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 2%. В другом аспекте настоящей заявки гелеобразующий компонент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%.

[00125] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения способна образовывать пену.

[00126] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения является нераспыляемой.

[00127] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения представляет собой нераспыляемую и разливную жидкую лекарственную форму для местного применения, при этом упомянутая композиция имеет форму суспензии, эмульсии или лосьона.

[00128] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения не содержит пропеллента.

[00129] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения представляет собой гомогенную суспензию, или суспензионный гель, или эмульгель.

[00130] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения содержит в гидрофильной фазе значительное количество тазаротена или его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров. Термин "значительное количество" в этом описании означает по меньшей мере приблизительно 80% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 90% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 95% указанного на этикетке количества активного вещества, или по меньшей мере приблизительно 100% указанного на этикетке количества активного вещества. Термин "значительное количество в гидрофильной фазе", как указано в настоящей заявке, охватывает по меньшей мере приблизительно 80% указанного на этикетке количества активного вещества, суспендированного в гидрофильной фазе композиции для местного применения.

[00131] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения является стабильной при хранении. Термин "стабильная при хранении" в этом описании означает физическую стабильность композиции для местного применения при контролируемой комнатной температуре без разделения фаз или созревания частиц, то есть агрегации суспендированных частиц, или седиментации, или осаждения, или изменения цвета, или любых подобных физических признаков.

[00132] В другом аспекте настоящей заявки тазаротен, используемый в композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, имеет размер частиц D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00133] В другом аспекте настоящей заявки масляная фаза, используемая в композиции, соответствующей настоящей заявке, имеет размер глобул D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм.

[00134] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения является стабильной при хранении и не демонстрирует каких-либо изменений в размере масляных глобул в течение по меньшей мере 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 12 месяцев при температуре 25°С, или в течение по меньшей мере 24 месяцев при температуре 25°С.

[00135] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения является стабильной при хранении и не демонстрирует какого-либо разделения фаз в течение по меньшей мере 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере 12 месяцев при 25°С.

[00136] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) одно противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутая композиция представляет собой гомогенную суспензию, содержащую тазаротен в суспендированной форме.

[00137] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) налолнитель(-ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении.

[00138] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении и имеет размер глобул D90 масляной фазы не больше чем приблизительно 50 мкм.

[00139] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении и имеет размер глобул D90 масляной фазы не больше чем приблизительно 50 мкм, и размер частиц D90 упомянутого тазаротена не больше чем приблизительно 50 мкм.

[00140] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом указанное противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении, и рН упомянутой композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 7.

[00141] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; с) по меньшей мере одно противораздражающее средство; и о) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутое противораздражающее средство выбрано из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, и упомянутая композиция является стабильной при хранении, и рН упомянутой композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 7; при этом упомянутый тазаротен суспендирован в композиции.

[00142] В другом аспекте настоящей заявки масляная фаза имеет размер глобул D90 не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм. В некоторых аспектах настоящей заявки масляная фаза имеет размер глобул D50 не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм, или не больше чем приблизительно 10 мкм, или не больше чем приблизительно 5 мкм. В некоторых аспектах настоящей заявки масляная фаза имеет размер глобул D10 не больше чем приблизительно 10 мкм, или не больше чем приблизительно 5 мкм. В еще одном аспекте настоящей заявки композиции для местного применения взаимозаменяемо называют микроэмульсией, или эмульгелем, или суспензионным гелем, или вспенивающимся суспензионным гелем, или вспенивающимся гелем.

[00143] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющей-(их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутая композиция имеет тенденцию образовывать пену при втирании на месте нанесения на кожу субъекта.

[00144] В одном из аспектов настоящей заявки композиция является вспениваемой на месте нанесения, при применении ручного воздействия, такого как втирание или массажирование, и тенденция к вспениванию композиции увеличивается при нанесении на влажную кожу.

[00145] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутая композиция имеет тенденцию к образованию пены при втирании на месте нанесения на кожу субъекта.

[00146] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; и с) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00147] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00148] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм.

[00149] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 40 мкм.

[00150] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутый тазаротен присутствует в суспендированной форме, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 30 мкм.

[00151] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей).

[00152] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция также содержит противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас.) до приблизительно 3% (мас.) из расчета на общую массу композиции.

[00153] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении.

[00154] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гадрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении, и размер частиц D90 тазаротена составляет менее чем приблизительно 50 мкм.

[00155] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду, и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении, и размер глобул D90 масляной фазы составляет менее чем приблизительно 50 мкм.

[00156] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция является стабильной при хранении, размер частиц D90 тазаротена составляет менее чем приблизительно 50 мкм, и размер глобул D90 масляной фазы составляет менее чем приблизительно 50 мкм, и упомянутая композиция не демонстрирует изменения размера частиц и/или размера глобул в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 9 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 12 месяцев при 25°С, или в течение по меньшей мере приблизительно 24 месяцев при 25°С.

[00157] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); d) гидрофильную фазу, содержащую воду; и е) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом значительное количество упомянутого тазаротена присутствует в гидрофильной фазе, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00158] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; d) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещеетво(-еств); е) гидрофильную фазу, содержащую воду; и f) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом значительное количество указанного тазаротена присутствует в гидрофильной фазе, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00159] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) гелеобразующий компонент; d) масляную фазу; е) гидрофильную фазу, содержащую воду; и f) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция представляет собой суспензию, в которой тазаротен суспендирован гелеобразующим компонентом, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00160] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); с) гелеобразующий компонент; d) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств); е) гидрофильную фазу, содержащую воду; f) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; и g) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей); при этом упомянутая композиция представляет собой суспензию, в которой тазаротен суспендирован гелеобразующим компонентом, и размер частиц D90 тазаротена составляет не больше чем приблизительно 50 мкм, или не больше чем приблизительно 40 мкм, или не больше чем приблизительно 30 мкм, или не больше чем приблизительно 20 мкм.

[00161] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) масляную фазу, содержащую один или несколько жирных спиртов; d) гидрофильную фазу, содержащую значительное количество тазаротена, противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот, в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, не менее чем 50% воды; при этом упомянутая композиция является вспенивающейся и не содержит пропеллента.

[00162] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), имеющую(-их) значение HLB больше чем приблизительно 10; с) масляную фазу, содержащую один или несколько жирных спиртов; d) гидрофильную фазу, содержащую значительное количество тазаротена, противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот, в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 3% из расчета на общую массу композиции, не менее чем 50% воды; при этом упомянутая композиция способна образовывать пену при нанесении на участок нанесения.

[00163] Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящей заявки композиция для местного применения является вспенивающейся. В одном из аспектов настоящей заявки пенообразующая способность композиций составляет от приблизительно 5 мл до приблизительно 120 мл.

[00164] В одном из аспектов настоящей заявки пенообразующая способность композиций составляет от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл, или от приблизительно 15 мл до приблизительно 95 мл, или от приблизительно 20 мл до приблизительно 90 мл. Согласно некоторым другим аспектам настоящей заявки вспенивающая способность композиций для местного применения составляет не менее чем приблизительно 10 мл и не больше чем приблизительно 50 мл.

[00165] В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки тазаротен подвергается деградации в присутствии наполнителей, которые вызывают окисление, например, альфа-гидроксильной кислоты, полисорбата, бензинового спирта, изостеариновой кислоты и т.п.

[00166] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения не содержит альфа- или бета-гидроксикислот, таких как молочная кислота или гликолевая кислота.

[00167] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения не содержит молочной кислоты.

[00168] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения не содержит гликолевой кислоты.

[00169] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения не содержит бензилового спирта.

[00170] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей тазаротен, при этом упомянутый тазаротен находится не в солюбилизированной форме, а в суспендированной форме. Тем не менее однородность содержимого тазаротена в дозированной лекарственной форме сохраняется.

[00171] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит: а) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; b) одно или несколько противораздражающее(-их) средство(-ств), выбраннiй(-ых) из полигидроксикислот, производного соединения витамина Е или их смесей, в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%; с) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), выбранную(-ых) из лаурилсульфата натрия, лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия или их смесей, в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в композиции, и упомянутая композиция имеет форму однофазного геля.

[00172] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения имеет форму эмульсии типа масло-в-воде и содержит: а) гидрофильную фазу, содержащую i) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, и ii) гелеобразующий компонент; b) масляную фазу, содержащую одно или несколько несмешиваемое(-ых) с водой вещество(-еств), выбранное(-ых) из жирных спиртов, растительных масел, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла или их смесей; с) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок), выбранную(-ых) из лаурилсульфата натрия, лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина или лаурилсаркозината натрия или их смесей, в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%; и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в гидрофильной фазе, и упомянутая композиция имеет рН от приблизительно 4 до приблизительно 7.

[00173] В одном из аспектов настоящей заявки композицию для местного применения получают способом, включающим этап предварительной нейтрализации.

[00174] В другом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу получения композиции для местного применения, содержащей тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, при этом упомянутый способ включает этапы: а) получения масляной фазы, b) получения гидрофильной фазы, с) получение тазаротеновой фазы; и d) эмульгирования, при этом упомянутую тазаротеновую фазу добавляют после эмульгирования, и упомянутый этап эмульгирования также включает этап предварительной нейтрализации с использованием рН-регулирующего компонента до рН выше приблизительно 5.

[00175] Этап предварительной нейтрализации проводят добавлением рН-регулирующего компонента, такого как гидроксид натрия, триэтаноламин, лимонная кислота, хлористоводородная кислота и т.п. Этап предварительной нейтрализации проводят для предотвращения солюбилизации тазаротена в масляной фазе, содержащей один или несколько среднецепочечных триглицеридов. При более низком значении рН тазаротен имеет тенденцию к солюбилизации в масляной фазе, что ведет к деградации тазаротена в солюбилизированной форме.

[00176] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения имеет форму эмульсии типа масло-в-воде и содержит: а) гидрофильную фазу, содержащую i) тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2%; ii) гелеобразующий компонент, и iii) воду; b) масляную фазу; с) одну или несколько пенообразующую(-их) добавку(-ок); и d) один или несколько дерматологически приемлемый(-ых) наполнитель(-ей), при этом упомянутый тазаротен суспендирован в гидрофильной фазе, и упомянутую композицию получают способом, включающим этап предварительной нейтрализации для предотвращения солюбилизации тазаротена.

[00177] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу получения композиции для местного применения, содержащей тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, при этом упомянутый способ включает этапы: а) получение гидрофильной фазы, содержащей воду и гелеобразующий компонент; b) получение масляной фазы, содержащей одно или несколько смягчающее(-их) вещество(-еств); с) эмульгирование и предварительной нейтрализации для регулирования рН от приблизительно 4 до приблизительно 7; d) получение тазаротеновой фазы, содержащей тазаротен и воду; и е) гомогенизация тазаротеновой фазы с эмульсией этапа с.

[00178] В одном из аспектов настоящей заявки фармакокинетические параметры композиций являются сравнимыми с параметрами крема TAZORAC^®.

[00179] Термин "TAZORAC^®" в данном описании имеет отношение к любой из композиций для местного применения, содержащих тазаротен в количестве 0,1%, которые являются фармацевтическими эквивалентами, терапевтически эквивалентными, биоэквивалентами, как определено US FDA (Управление по контролю за продуктами и медикаментами (США)), и упомянутая композиция для местного применения может быть в любой приемлемой дозированной лекарственной форме для местного применения. TAZORAC^® является зарегистрированным товарным знаком компании Allergan Inc. и имеется в продаже в виде крема и геля. Например, крем TAZORAC^® содержит 0,1% тазаротена и следующие неактивные ингредиенты: бензиловый спирт 1%, карбомер 1342, карбомер гомополимера типа В, эдетат динатрия, среднецепочечные триглицериды, минеральное масло, очищенную воду, гидроксид натрия, тиосульфат натрия, и гель TAZORAC^® содержит 0,1% тазаротена и следующие неактивные ингредиенты: сорбитанмоноолеат и аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, карбомер гомополимера типа В, эдетат динатрия, гексиленгликоль, полоксамер 407, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 40, очищенную воду и трометамин.

[00180] В одном из аспектов настоящей заявки "тазаротен" применяют в виде фармацевтически приемлемой формы, включая, но без ограничения ими, тазаротен или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, пролекарства или их смеси. При применении тазаротен обеспечивает в системе тазаротеновую кислоту, его активный метаболит.

[00181] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей тазаротен, при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с кремом TAZORAC^®.

[00182] Термин "системное воздействие" в этом описании обозначает количество тазаротена и/или его активного метаболита (тазаротеновой кислоты), доступное в системной циркуляции субъекта, до или после местного применения композиции, соответствующей настоящей заявке, и упомянутое системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты определяют с точки зрения фармакокинетических параметров, таких как площадь под кривой (AUC_0-12 или AUC_0-24), или максимальная концентрация в плазме (C_max), или время достижения максимальной концентрации (T_max). Субъектов для фармакокинетического исследования выбирают из здоровых людей-волонтеров или субъектов с кожными заболеваниями, такими как псориаз или обыкновенные угри, или млекопитающих животных, таких как крыса, мыши и т.п. Упомянутые фармакокинетические параметры выражают в виде средних значений, полученных от субъектов, с использованием различных известных статистических методов, таких как натурально-логарифмическое преобразование и т.д., и значения, упомянутые в этом описании, являются статистически значимыми: р<0,001 или р<0,05, или 90% коэффициент вариации, или 90% доверительный интервал, или 95% доверительный интервал, или 99% доверительный интервал.

[00183] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC^®.

[00184] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с кремом TAZORAC^®.

[00185] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к композиции для местного применения, содержащей: а) тазаротен; b) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; с) пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия; и d) фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC^®.

[00186] В другом аспекте настоящей заявки TAZORAC^® представляет собой крем TAZORAC^®.

[00187] В другом аспекте настоящей заявки TAZORAC^® представляет собой гель TAZORAC^®.

[00188] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу применения субъектом композиции для местного применения, содержащей тазаротен, один или два раза в день.

[00189] Местная обработка лекарственным средством TAZORAC^® включает нанесение продукта на пораженный участок субъекта в виде тонкой пленки (2 мг/см²) один раз в день, главным образом в вечернее время, для лечения псориаза или обыкновенных угрей. Композиции для местного применения, соответствующие настоящей заявке, наносят на пораженный участок субъекта и смывают сразу же или не позже чем через 5 мин, обеспечивая аналогичное или менее сильное системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты по сравнению с кремом TAZORAC^®, нанесенным на ночь.

[00190] Применение композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, предусматривает применение композиции и ее смывание не позже чем через 5 мин после применения, однако системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты является аналогичным или менее сильным по сравнению с системным воздействием крема TAZORAC^®, наносимого один раз в день на ночь (12 ч).

[00191] Композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, содержащая тазаротен, предназначена для применения субъектом как смываемая композиция, и упомянутую композицию не оставляют на продолжительный период времени, а сразу же смывают, то есть не позже чем через 5 мин.

[00192] Композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, обеспечивает менее сильное системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты в плазме субъекта. Минимальное время контакта при нанесении композиции для местного применения, соответствующей настоящей заявке, обеспечивает осаждение тазаротена на слое кожи, которое обеспечивает ретиноидную активность для вызывания терапевтического эффекта в пораженной области.

[00193] В одном из аспектов настоящая заявка имеет отношение к способу введения композиции тазаротена для местного применения субъекту; при этом упомянутый способ включает: распределение, мягкое втирание или массажирование; и позволяет композиции оставаться на пораженном участке в течение минимального периода времени, при этом упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 5 мин; при этом упомянутый способ обеспечивает системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты, менее сильное или аналогичное по сравнению с лекарственным средством TAZORAC^®, например, по сравнению с кремом TAZORAC^®.

[00194] В другом аспекте настоящей заявки упомянутый минимальный период времени составляет менее чем приблизительно 4 мин, или менее чем приблизительно 3 мин, или менее чем приблизительно 2 мин, или менее чем приблизительно 1 мин.

[00195] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения представляет собой смывную композицию для местного применения, то есть легко смывающуюся композицию, которую смывают с места нанесения не позже чем через 5 мин и которая обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию на коже, и системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты является менее сильным или аналогичным по сравнению с кремом TAZORAC^®. Упомянутую композицию для местного применения наносят один раз или два раза в день с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин.

[00196] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения обеспечивает менее сильное по сравнению с кремом TAZORAC^® системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты при применении один раз в день в течение 14 дней.

[00197] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения обеспечивает аналогичное по сравнению с кремом TAZORAC^® системное воздействие тазаротена и/или тазаротеновой кислоты при применении два раза в день в течение 14 дней.

[00198] Термин "приблизительно" при использовании с фармакокинетическими параметрами является термином, модифицирующим упомянутое абсолютное значение. Термин "приблизительно" при использовании с AUC_0-24 означает ±100 пг⋅ч/мл, или ±90 пг⋅ч/мл, или ±80 пг⋅ч/мл, или ±70 пг⋅ч/мл, или ±60 пг⋅ч/мл, или ±50 пг⋅ч/мл, или ±40 пг⋅ч/мл, или ±30 пг⋅ч/мл, или ±20 пг⋅ч/мл, или ±10 пг⋅ч/мл. Термин "приблизительно" при использовании с C_max составляет ±100пг/мл, или ±90пг/мл, или ±80пг/мл, или ±70 пг/мл, или ±60 пг/мл, или ±50 пг/мл, или ±40 пг/мл, или ±30 пг/мл, или ±20 пг/мл, или ±10 пг/мл.

[00199] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 2550 пг⋅ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00200] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1690 пг⋅ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00201] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 3875 пг⋅ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00202] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 3515 пг⋅ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00203] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 5410 пг⋅ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00204] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 4310 пг⋅ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00205] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1200 пг⋅ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00206] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1000 пг⋅ч/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00207] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1400 пг⋅ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00208] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1275 пг⋅ч/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00209] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 1800 пг⋅ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00210] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение AUC_0-24) тазаротеновой кислоты приблизительно 1515 пг⋅ч/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00211] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 160 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00212] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 110 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00213] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 225 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00214] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 150 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00215] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 315 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00216] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 191 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00217] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 80 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00218] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 62 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00219] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 100 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00220] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 66 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00221] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты менее чем приблизительно 95 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00222] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие (среднее значение C_max) тазаротеновой кислоты приблизительно 80 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00223] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 менее чем приблизительно 2600 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 160 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00224] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 менее чем приблизительно 3900 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 230 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00225] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 менее чем приблизительно 5600 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 315 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00226] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 1690 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 110 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00227] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 3550 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 150 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00228] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 4315 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 190 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения два раза в день в течение 14 дней.

[00229] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 менее чем приблизительно 1200 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 90 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00230] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 менее чем приблизительно 1550 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 90 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00231] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUCV24 менее чем приблизительно 1800 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max менее чем приблизительно 100 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00232] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 980 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 65 пг/мл в 1-й день после обработки при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00233] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 1250 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 65 пг/мл на 7-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00234] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает системное воздействие тазаротеновой кислоты, включающее: среднее значение AUC_0-24 приблизительно 1515 пг⋅ч/мл и среднее значение C_max приблизительно 85 пг/мл на 14-й день при применении в виде композиции для местного применения один раз в день в течение 14 дней.

[00235] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 120% до 250% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00236] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 45% до 100% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00237] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до 55% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00238] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 200% до 350% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00239] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 60% до 150% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00240] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до 60% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00241] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением и двукратным ежедневным применением композиции для местного применения, которое составляет от приблизительно 180% до 350% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00242] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 40% до 130% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00243] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения AUC_0-24 тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до 50% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00244] В другом аспекте настоящей заявки двукратное ежедневное применение композиции для местного применения, содержащей тазаротен, с минимальным временем контакта, обеспечивает системное воздействие, эквивалентное соответствующему показателю при однократном ежедневном применении TAZORAC^®.

[00245] В другом аспекте настоящей заявки двукратное ежедневное нанесение композиции для местного применения, содержащей тазаротен, с минимальным временем контакта, обеспечивает системное воздействие, эквивалентное соответствующему показателю при однократном ежедневном применении крема TAZORAC^®.

[00246] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиций для местного применения, которое составляет от приблизительно 130% до приблизительно 250% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00247] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 40% до приблизительно 100% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00248] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до приблизительно 60% с 90% доверительным пределом в 1-й день после обработки продолжительностью 14 дней.

[00249] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным и однократным ежедневным применением композиций для местного применения, которое составляет от приблизительно 170% до приблизительно 280% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00250] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 40% до приблизительно 120% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00251] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до приблизительно 50% с 90% доверительным пределом на 7-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00252] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением и однократным ежедневным применением композиций для местного применения, которое составляет от приблизительно 150% до приблизительно 300% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00253] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между однократным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 40% до приблизительно 90% с 90% доверительным пределом на 14-й день обработки продолжительностью 14 дней.

[00254] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает процентное соотношение среднего значения C_max тазаротеновой кислоты между двукратным ежедневным применением композиции для местного применения и однократным ежедневным применением крема TAZORAC^®, которое составляет от приблизительно 20% до приблизительно 50% с 90% доверительным пределом на 14-й день лечения продолжительностью 14 дней.

[00255] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность, аналогичную или более высокую по сравнению с кремом TAZORAC^® с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин.

[00256] В других аспектах настоящей заявки ретиноидная активность коррелирует с воздействием на барьерную функцию кожи, которую выбирают из трансэпидермальной потери воды или эксфолиации.

[00257] В другом аспекте настоящей заявки композиция для местного применения содержит: а) тазаротен; b) противораздражающее средство; с) пенообразующую добавку, и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает ретиноидную активность на участке нанесения с минимальным периодом времени контакта, и упомянутый минимальный период времени контакта составляет менее чем приблизительно 5 мин.

[00258] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения содержит: а) тазаротен; b) противораздражающее средство, выбранное из полигидроксикислот; с) пенообразующую добавку, выбранную из лаурет сульфосукцината динатрия, кокобетаина, лаурилсаркозината натрия и лаурилсульфата натрия, и d) фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает ретиноидную активность на участке нанесения с минимальным периодом времени контакта, и упомянутый минимальный период времени контакта составляет менее чем приблизительно 5 мин.

[00259] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность представляет собой увеличенную трансэпидермальную потерю воды по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00260] В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 5% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00261] В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 10% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00262] В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 15% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00263] В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 20% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00264] В другом аспекте настоящей заявки увеличение трансэпидермальной потери воды составляет по меньшей мере приблизительно 30% по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00265] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность представляет собой повышенную эксфолиацию по сравнению с 1-м днем (исходный уровень).

[00266] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность увеличивает трансэпидермальную потерю воды по сравнению с гелем TAZORAC^®.

[00267] В одном из аспектов настоящей заявки композиция для местного применения, содержащая тазаротен, обеспечивает ретиноидную активность с минимальным временем контакта менее чем приблизительно 5 мин; при этом ретиноидная активность увеличивает эксфолиацию по сравнению с гелем TAZORAC^®.

ПРИМЕРЫ

[00268] Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации некоторых конкретных аспектов изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Приведенные примеры могут содержать компиляции данных, которые являются репрезентативными для данных, собранных в разное время в ходе разработки и экспериментов, связанных с настоящим изобретением.

[00269] В примерах размер частиц тазаротена D90 составлял или ≈10 мкм, или ≈50 мкм.

[00270] Примеры композиций для местного применения, содержащих ретиноид:

[00271] Пример 1

[00272] Способ получения:

[00273] Получение водной фазы. Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее, к этой дисперсии добавляли карбопол 971Р при гомогенизации, и затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли лаурилсульфат натрия при концентрации приблизительно 90%, и температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.

[00274] Получение масляной фазы. Масляную фазу получали смешиванием стеаринового спирта, цетилового спирта, каприлового/капринового триглицерида и токоферсолана; эти ингредиенты плавили и хорошо перемешивали, и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен и бутилированный гидроксилтолуол. Температуру содержимого на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии, и охлаждали до 30±2°С. рН эмульсии доводили до 5,2±0,2 добавлением триэтаноламина при гомогенизации.

[00275] Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3±0,2 добавлением раствора триэтаноламина, и конечную массу получали добавлением очищенной воды.

[00276] Пример 2

[00277] Способ получения:

[00278] Получение водной фазы. Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее, к этой дисперсии добавляли карбопол 980 при гомогенизации, и затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли лаурилсульфат натрия при концентрации приблизительно 90%. Температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.

[00279] Получение масляной фазы. Масляную фазу получали смешиванием стеаринового спирта, цетилового спирта, токоферсолана; эти ингредиенты плавили и хорошо перемешивали, и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен. Температуру содержимого на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии, и охлаждали до 30±2°С. рН этой эмульсии доводили до 5,2±0,2 добавлением триэтаноламина при гомогенизации.

[00280] Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3±0,2 добавлением раствора триэтаноламина, и конечную массу получали добавлением очищенной воды.

[00281] Пример 3

[00282] Способ получения:

[00283] Получение водной фазы. Водную фазу сначала готовили объединением достаточного количества очищенной воды, глицерина, метилпарабена, глюконолактона и эдетата динатрия при перемешивании с получением прозрачной дисперсии. Далее, к этой дисперсии добавляли карбопол 971 Р при гомогенизации, и затем к этой дисперсии при гомогенизации добавляли пенообразующую добавку (лаурилсульфат натрия или лауроилсаркозинат натрия и кокобетаин, или лаурет сульфосукцинат динатрия и кокобетаин) при концентрации приблизительно 90%. Температуру содержимого поддерживали на уровне 70±5°С.

[00284] Получение масляной фазы. Масляную фазу получали смешиванием стеаринового спирта, цетилового спирта и токоферсолана; эти ингредиенты плавили при температуре 70°С и перемешивали, и далее к упомянутой выше дисперсии добавляли пропилпарабен. Температуру ингредиентов на протяжении всего процесса поддерживали на уровне 70±5°С. Эту масляную фазу медленно смешивали с водной фазой при гомогенизации до получения эмульсии, и охлаждали до 30±2°С. рН этой эмульсии доводили до 5,2±0,2 путем добавления триэтаноламина при гомогенизации.

[00285] Дисперсию лекарственного средства готовили добавлением тазаротена и остатка лаурилсульфата натрия к достаточному количеству очищенной воды при перемешивании. Эту дисперсию лекарственного средства смешивали с эмульсией при гомогенизации. Затем рН продукта доводили до 6,3±0,2 добавлением раствора триэтаноламина, и конечную массу получали добавлением очищенной воды.

[00286] Пример 4. Исследование сродства к коже крыс

[00287] Ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, демонстрирует осаждение ретиноидного соединения при нанесении на кожу и сродство к коже при исследовании на лоскуте крысиной кожи. Исследование на лоскуте крысиной кожи показывает, что ретиноидсодержащая композиция для местного применения, соответствующая настоящей заявке, проявляет более сильное сродство к коже и, следовательно, обеспечивает желаемое осаждение ретиноидного соединения в коже.

[00288] Протокол исследования сродства к крысиной коже

[00289] Этот протокол использовали для изучения влияния ретиноидсодержащих композиций для местного применения на сродство к коже. План и процедуры исследования были следующими:

[00290] Для каждой композиции с дорсальной поверхности крыс линии SD/Wistar отбирали кожные лоскуты площадью 50 см² (10 см×5 см). Регистрировали также массу каждого лоскута.

[00291] В целом оценивали четыре композиции для местного применения, двенадцать кожных лоскутов для четырех композиций (по три кожных лоскута на композицию), четыре кожных лоскута для четырех плацебо-композиций.

[00292] Процедура нанесения: Отбирали 10 мл композиции (активной/плацебо), к ним добавляли 10 мл деминерализованной воды, и хорошо перемешивали для получения пены, и распределяли ее на коже, и сразу же эту пену смывали 100 мл деминерализованной воды. Эту процедуру повторяли следующим образом: 2 нанесения на первый лоскут; 14 нанесений на второй лоскут; 28 нанесений на третий лоскут; четвертый лоскут предназначен для плацебо-композиции. В случае плацебо-композиции визуальное наблюдение проводили после 2 циклов, 14 циклов и 28 циклов нанесение-промывка.

[00293] Наблюдение: После завершения исследования лоскуты кожи, на которые производили нанесение, подвергали визуальному осмотру для выявления изменения цвета и текстуры как лоскутов кожи, на которые наносили лекарственное средство, так и лоскутов кожи, которые обрабатывали плацебо-композицией. После последовательных 2 промывок, 14 промывок и 28 промывок от каждого лоскута кожи отделяли кусочек кожи размером 4 см², каждый из которых подвергали анализу, и с использованием чувствительного метода UPLC/HPLC (ультраэффективная жидкостная хроматография/высокоэффективная жидкостная хроматография) производили количественное определение концентрации тазаротена. Кусочки кожи оценивали на осаждение тазаротена в порах кожи.

[00294] Как видно из таблицы 1, композиции Примера 1 и Примера 3 С продемонстрировали большее осаждение тазаротена и постоянное увеличение осаждения тазаротена с увеличением количества промывок, тогда как композиции Примера 3А и Примера 3В продемонстрировали меньшее осаждение тазаротена. Композиция Примера 1 продемонстрировала линейное увеличение осаждения тазаротена, тогда как у композиции Примера 3С скорость осаждения лекарственного средства после 14 промывок оставалась неизменной. В случае композиции Примера 3А удаление тазаротена происходило из-за очищающего действия композиции. Иными словами, композиции Примера 1 и Примера 3С показали большее осаждение тазаротена в коже.

[00295] Пример 5: Двухнедельное исследование осаждения в коже новорожденных миниатюрных свиней

[00296] Были отобраны шесть новорожденных миниатюрных свиней; щетину на спине животных срезали, поверхность разделили на десять участков (4 см×3 см) и начисто протерли водой. Всех животных анестезировали; исследуемые продукты наносили на площадь 12 см² в течение 15 с с массажированием. Все нанесенные участки промывали 20 мл воды через 5 мин после нанесения. Перед нанесением и через 1 ч после удаления композиции производили визуальное оценивание внешнего вида кожи, наличия эритемы и отека (согласно балльной оценочной системе Дрейза). Аналогичную обработку/балльное оценивание раздражения повторяли каждые 24 ч в течение двух недель. После завершения двухнедельного цикла лечения обработанную кожу вырезали до подкожного жира, кожу дополнительно разделяли на слои дермы и эпидермиса, и переносили в экстракционный растворитель. Затем ткань гомогенизировали, и экстрагировали тазаротен. После центрифугирования образца для удаления клеточного дебриса супернатант подвергали анализу на тазаротен и его метаболит, тазаротеновую кислоту.

[00297] Каждую композицию Примера 1 и Примеров 3А, 3В и 3С готовили с двумя разными размерами частиц D90 - 10 мкм и 50 мкм, и их называли фракцией 1 и фракцией 2, соответственно.

Е - эпидермис; D - дерма

[00298] Все композиции продемонстрировали аналогичное отложение тазаротена в эпидермисе и дерме, которые были эквивалентными или превосходили отложение контрольного продукта. Как фракция 1, так и фракция 2 композиции Примера 1 демонстрировали сопоставимое удерживание кожей.

[00299] Тазаротен образует тазаротеновую кислоту в слое дермы. Считается, что тазаротеновая кислота вызывает раздражение кожи. Эпидермальная деградация тазаротена в существующих композициях для местного применения была меньше по сравнению с эталонным продуктом (TAZORAC). Следовательно, все композиции, соответствующие настоящей заявке, обеспечивают более высокое удерживание кожей и меньшее раздражение кожи.

[00300] Пример 6: Исследование раздражения кожи

[00301] Характеристики раздражения кожи оценивали с использованием теста Дрейза, и оцениванию подвергали все композиции, перечисленные в таблице 2. В тесте Дрейза раздражение кожи визуально оценивали на основании внешнего вида и тяжести эритемы, и все подвергнутые обработке участки также подвергали микроскопическому оцениванию.

[00302] Тазаротен во всех исследуемых группах вызвал эритему. Тяжесть эритемы была меньше на 3-й день, затем прогрессировала до умеренной эритемы в течение 6-8 дней и превращалась в незначительную эритему в течение 9-14 дней. В характере раздражения кожи очевидной разницы между исследуемыми группами не наблюдали.

[00303] Пример 7: Исследования стабильности

[00304] Полученную композицию Примера 1 заливали в закрытый контейнер, и подвергали воздействию условий испытания стабильности: температура 25°С и 60% относительная влажность (RH), температура 30°С и 65% RH, температура 40°С и 75% RH в течение девяти месяцев; результаты анализов в различные моменты времени хранения показаны в Таблице 4.

[00305] Пример 8: Данные микроскопии для композиции Примера 1

[00306] Композиции Примера 1 исследовали путем приготовления 5% раствора Triton X100 в очищенной воде. Композицию диспергировали в дисперсионной среде, и затем измеряли размер частиц и размер глобул этой композиции.

[00307] Пример 9: Исследование совместимости наполнителей с тазаротеном

[00308] Исследование совместимости наполнителей с тазаротеном проводили с использованием различных фармацевтически приемлемых наполнителей. Тазаротен тестировали в ряде скрининговых исследований совместимости с наполнителями в закрытых флаконах, содержащих тазаротен. Физическую смесь наполнителей инкубировали в печах с увлажнением и без увлажнения при температуре 60°С или 40°С/75% относительной влажности в течение 4 недель.

[00309] Вывод: Результаты исследования совместимости наполнителей показали, что тазаротен несовместим с бензиловым спиртом, молочной кислотой, полисорбатом 80. Тазаротен совместим с наполнителями Примера 1, Примера 2, Примера 3, такими как карбомерный полимер типа А и типа В, кокобетаин, лаурилсаркозинат натрия, стеариловый спирт, цетиловый спирт, глицерин, витамин Е TPGS (витамина Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), глюконолактон, бутилированный гидрокситолуол, пропилпарабен и метилпарабен.

[00310] Пример 10: Исследование пенообразующей способности

[00311] Композиции Примера 1 и Примеров 3А, 3В и 3С оценивали на пенообразующую способность. 5 г каждой из композиций Примера 1 и Примеров 3А, 3В и 3С помещали в отдельные 100 мл стеклянные химические стаканы, в каждый из которых добавляли 10 мл очищенной воды. Содержимое химических стаканов отстаивали в течение 30 мин. Содержимое химических стаканов перемешивали стеклянным стержнем. Дисперсию/суспензию переносили в 250 мл измерительный цилиндр; перенос содержимого осуществляли без образования пены. Объем содержимого измерительного цилиндра доводили до 50 мл, добавляя воду, и температуру содержимого цилиндра доводили до 30°С. После того как температура содержимого достигала 30°С, его подвергали 12 интенсивным встряхиваниям. Встряхивания выполняли при закрытом измерительном цилиндре. Измерительный цилиндр переворачивали на 180 градусов вниз и возвращали в нормальное положение. Это встряхивание выполняли 12 раз. После встряхивания содержимое отстаивали в течение 5 мин. Пенообразующую способность рассчитывали следующим образом: а) пена плюс вода (V₁, мл) и b) только вода (V₂, мл). Пенообразующая способность в мл = V₁-V₂.

[00312] Результаты. Объем пены, полученной с композицией Примера 1, составлял от 10 мл до 34 мл, объем лены в случае композиций Примеров 3А, 3В и 3С составлял от 10 мл до 102 мл. Высшую пенообразующую способность наблюдали в случае композиции Примера 3С, которая образовала 103 мл пены.

[00313] Пример 11: Композиция на основе тазаротена, и исследование стабильности тазаротена при различных значениях рН

[00314] Процесс получения:

[00315] Вышеуказанную композицию получали способом, приведенным в Примере 1, до эмульгирования. Эмульгированное основание нейтрализовали до следующего значения рН:

[00316] Тазаротеновую фазу добавляли отдельно к этим четырем частям эмульгированного основания, и гомогенизировали, как указано в процессе Примера 1, и композицию доводили до нужного значения рН. Композицию оценивали на стабильность в течение приблизительно 2 месяцев.

[00317] Физическое наблюдение: Согласно результатам наблюдения композиции частей 1, 2, 3 и 4 через 2 месяца при температуре 45°С имели полностью желтый, не совсем белый, белый и белый цвет, соответственно. Окончательный состав частей 3 и 4 был отобран благодаря его физической и химической стабильности.

[00318] Пример 12: Мультидозовое исследование биодоступности 0,1% тазаротеновой композиции Примера 1 в сопоставлении с 0,1% кремом TAZORAC^®

[00319] План исследования: Исследование представляло собой одноцентровое рандомизированное мультидозовое "слепое" 3-этапное параллельное исследование с открытой этикеткой на здоровых субъектах мужского пола. Нанесению подлежали следующие исследуемые продукты: 1) тестируемый продукт: композиция Примера 1 (0,1% тазаротен) и 2) эталонный продукт: 0,1% крем TAZORAC. Этапы исследования: 1) Обработка 1: тестируемый продукт наносили два раза в день, утром и вечером с интервалом в 12 ч; 2) Обработка 2: тестируемый продукт наносили один раз в день утром; и 3) Обработка 3: эталонный продукт наносили один раз в день утром. На каждом этапе исследования (n=16) было предусмотрено нанесение тестируемого или эталонного продукта на лицо, шею, плечи, верхнюю часть грудной клетки и верхнюю часть спины (в целом приблизительно эквивалентно 15% площади поверхности тела (BSA)) в течение 14 последовательных дней (дни с 1 по 14). Пробы крови отбирали время от времени согласно графику исследования.

[00320] Вывод: В образцах плазмы были обнаружены очень низкие концентрации исходного соединения, тазаротена. После местного нанесения тазаротен подвергается быстрому гидролизу эстеразами до его основного активного метаболита, тазаротеновой кислоты, и в плазме, как правило, обнаруживают небольшое количество исходного соединения.

[00321] Воздействие тазаротеновой кислоты было выше более чем в 2 раза в случае, когда композицию Примера 1 наносили в виде лосьона два раза в день (Обработка 1) по сравнению с нанесением один раз (Обработка 2). Это указывает на линейную фармакокинетику между нанесением один раз в день по сравнению с нанесением два раза в день.

[00322] По-видимому, после многократных нанесений композиции Примера 1 воздействие (AUC_0-24) тазаротеновой кислоты может быть аналогичным воздействию при многократном нанесении крема.

NA: Данные отсутствуют.

NA: Данные отсутствуют.

NA: Данные отсутствуют.

[00323] Пример 13: Сравнение геля TAZORAC (0,1% тазаротен) с композицией Примера 1 относительно изменений в трансэпидермальной потере воды на лице

[00324] В это исследование были включены двадцать четыре (24) субъекта. Композицию Примера 1, 0,1% композицию и носитель (плацебо-композиция) наносили два раза в день на тестируемые участки на лице субъекта. Композицию Примера 1 и композицию-носитель удаляли через 1 мин с помощью ватных шариков, смоченных водой. 0,1% гель TAZORAC^® наносили один раз в день, и удаляли через 5 мин ватными шариками, смоченными водой. Нанесение тестируемых продуктов последовательно повторяли в течение 21 дня.

[00325] На участки лба наносили гель TAZORAC^® и композицию Примера 1 (на одну сторону), на одну щеку наносили лосьон-носитель, а другую щеку использовали как необработанный контроль. Тестируемые участки обрабатывали исследуемым продуктом из расчета 2,5 мкл/см². Субъекты дважды в день умывались с использованием Cetaphil Daily Facial Cleanser не менее чем за 60 мин до оценивания тестируемого участка. Все тестируемые участки оценивали на трансэпидермальную потерю воды (TEWL) с использованием эвапориметра, и визуально оценивали на эксфолиацию утром перед нанесением исследуемого продукта.

[00326] Оценивание трансэпидермальной потери воды: TEWL на тестируемых участках определяли один раз в день утром перед нанесением исследуемого продукта и по меньшей мере через 60 мин после любого промывания лица.

[00327] Оценивание эксфолиации: Тестируемые участки оценивали на эксфолиацию один раз в день (оценивали как 0 - отсутствие эксфолиации, 1 - образование чешуек/шелушение на небольшой части тестируемого участка, 2 - шелушение или отшелушивание до половины участка, 3 - шелушение или отшелушивание на более чем половине участка). Средняя ежедневная оценка в баллах по всем продуктам составляла от 0 до 0,2. Ежедневные оценки в баллах суммировали для получения общей оценки для каждого субъекта и сравнения исследуемых продуктов.

[00328] Вывод: При местной обработке многими ретиноидами физиологические изменения, происходящие в процессе эксфолиации рогового слоя, приводят к снижению барьерных свойств этого слоя, что подтверждается увеличением TEWL (Lehman, 2013). Это увеличение TEWL часто сопровождается кратковременной ускоренной эксфолиацией (например, шелушением) и слабым раздражением. Исходя из результатов этого исследования, композиция Примера 1, по-видимому, обладает значительной ретиноидной активностью при нанесении в течение 21 последовательного дня на лоб на 1 мин с последующим вытиранием. Это подтверждают показания TEWL, которые были значительно увеличены по сравнению с участками, обработанными носителем, и которые были подобны данным, полученным на участках, обработанных гелем TAZORAC^®. Гель TAZORAC^® оставляли на участках лба на 5 мин, и затем вытирали. Степень эксфолиации была меньше ожидавшейся, причем почти у всех субъектов не было раздражения или эксфолиации ни с одним из продуктов, содержащих ретиноид. Несмотря на минимальные уровни эритемы, на тестируемых участках на щеках наблюдалась значительно большая эритема, чем на тестируемых участках на лбу.

*р - значение по t-критерию Стьюдента.

SD - среднее квадратическое отклонение.

[00329] В этом описании упоминаются различные источники информации. Все такие источники информации включены в это описание посредством ссылки.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения для лечения кожных заболеваний, а именно угрей или псориаза, или уменьшения морщин на коже, содержащую: а) ретиноидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль; b) по меньшей мере одну пенообразующую добавку; c) глюконолактон и токоферсолан как противораздражающие средства и d) один или несколько дерматологически приемлемых наполнителей, при этом содержание глюконолактона составляет не менее чем 0,25% из расчета на общую массу композиции, содержание токоферсолана составляет не менее чем 0,50% из расчета на общую массу композиции, и общее содержание упомянутых противораздражающих средств составляет менее чем 3% из расчета на общую массу композиции. Изобретение обеспечивает подавление раздражения, вызываемого ретиноидным соединением, большее отложение ретиноидов, не вызывает сухость кожи. 2 н. и 18 з.п. ф-лы., 4 ил., 11 табл., 13 пр.

Формула