Анализ аллелей hla в опухолях и его применения - RU2020106732A

1. Способ определения того, теряется ли аллель HLA в опухоли у пациента, где указанный способ включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

2. Способ по п.1, где указанный способ представляет собой способ, основанный на секвенировании.

3. Способ по п.1 или 2, где указанный способ осуществляют на основе информации о последовательности из образца опухоли от пациента.

4. Способ по п.3, где указанный способ осуществляют на основе информации о последовательности HLA из образца опухоли от пациента.

5. Способ по п.1, где указанный способ включает одну или более из следующих стадий:

(i) выравнивание информации о последовательности аллеля HLA из образца опухоли от пациента с эталонной последовательностью аллеля HLA, которая основана на типе HLA указанного пациента;

(ii) определение положений несоответствия в гомологичных аллелях HLA и определение покрытия несоответствий для каждого аллеля HLA;

(iii) определение соотношения и частоты аллелей каждого аллеля HLA на основе несоответствий и покрытия, определенных на стадии (ii);

(iv) определение количества копий каждого аллеля HLA в образце опухоли на основе соотношения и частоты аллелей, определенных на стадии (iii).

6. Способ по п.5, где указанный способ включает все стадии от (i) до (iv).

7. Способ по любому из пп. 1-6, где стадию (i) осуществляют с использованием информации, полученной с использованием секвенирования следующего поколения (NGS).

8. Способ по любому из пп. 1-7, где стадию (ii) осуществляют с использованием алгоритма Смита-Уотермана или пакета Biostrings R.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (iii) осуществляют с использованием SAMtools.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где стадию (iv) осуществляют с использованием алгоритмов ASCAT или FACETs.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где информация о последовательности HLA представляет собой информацию о последовательности РНК или информацию о последовательности ДНК.

12. Способ лечения или профилактики рака у пациента, включающий направленное воздействие на неоантиген, который, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

13. Способ по п.12, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, осуществляют способом, основанным на секвенировании.

14. Способ по п.13, где указанный способ осуществляют на основе информации о последовательности HLA из образца опухоли от пациента.

15. Способ по любому из пп. 12-14, где указанный неоантиген представляет собой клональный неоантиген.

16. Способ по любому из пп. 12-15, включающий введение указанному пациенту:

(i) неоантигена, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли;

(ii) иммунной клетки, которая распознает неоантиген, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли; или

(iii) антитела, которое распознает неоантиген, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли.

17. Способ по п.16, где иммунная клетка представляет собой T-клетку, B-клетку или дендритную клетку.

18. Способ по п.17, где иммунная клетка представляет собой T-клетку.

19. Способ по п.16, где антитело представляет собой моноклональное антитело.

20. Способ по любому из п.п. 12-19, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака желудка, рака пищевода, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака яичника, рака эндометрия, рака почки (почечноклеточный), рака легкого (мелкоклеточный, немелкоклеточный и мезотелиома), рака головного мозга (глиомы, астроцитомы, глиобластомы), меланомы, лимфомы, рака тонкой кишки (двенадцатиперстной кишки и тощей кишки), лейкоза, рака поджелудочной железы, гепатобилиарных опухолей, герминогенного рака, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака щитовидной железы и сарком.

21. Способ по п.20, где рак представляет собой рак легкого.

22. Способ по любому из пп. 12-21, где пациентом является человек.

23. Композиция, которая содержит неоантиген, неоантигенспецифичную иммунную клетку или специфичное по отношению к неоантигену антитело, где указанный неоантиген, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

24. Композиция по п.23, где иммунная клетка представляет собой T-клетку.

25. Композиция по п.24, где указанная композиция обогащена T-клетками, направленно воздействующими на неоантигены, которые, как ожидается, будут презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли.

26. Способ получения популяции T-клеток, которые направленно воздействуют на неоантиген, который, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли пациента, который включает стадии:

i) выделения популяции T-клеток от пациента; и

ii) размножение популяции T-клеток, для увеличения количества или относительной доли T-клеток, которые направленно воздействуют на указанные неоантигены,

где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

27. Композиция, содержащая популяцию T-клеток, полученную или которая может быть получена способом по п.26.

28. Иммуногенная композиция или вакцина, содержащая неоантиген, который, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

29. Композиция или вакцина по п.28, где неоантиген находится в форме пептида, белка, молекулы ДНК или РНК, которые кодируют пептид или белок, или заключен в клетку.

30. Клетка, экспрессирующая неоантигенную молекулу или ее часть на своей поверхности, или их популяция, где указанная неоантигенная молекула или ее часть, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

31. Неоантиген, иммунная клетка, которая распознает неоантиген, или антитело, которое распознает неоантиген для применения в лечении или профилактике рака у пациента, где указанный неоантиген, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

32. Применение неоантигена, иммунной клетки, которая распознает неоантиген или антитела, которое распознает неоантиген, в получении лекарственного средства для применения в лечении или профилактике рака у пациента, где указанный неоантиген, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян в опухоли, где определение того, был ли потерян указанный аллель HLA, включает стадию определения конкретного числа копий указанного аллеля HLA в указанной опухоли.

33. Способ, композиция, неоантигенспецифичная иммунная клетка или специфичное по отношению к неоантигену антитело, или их применение по любому из пп. 1-32, где потеря указанного аллеля HLA была определена способом по любому из пп. 1-11.

34. Способ лечения или профилактики рака у пациента, включающий направленное воздействие на неоантиген, который, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян при потере числа копий в опухоли, где указанный способ включает следующие стадии:

(a) выбор неоантигена, который, как ожидается, будет презентироваться молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого было установлено, что он не был потерян при потере числа копий в опухоли следующим способом:

(i) выравнивание информации о последовательности аллеля HLA из образца опухоли от пациента с эталонной последовательностью аллеля HLA, которая основана на типе HLA указанного пациента;

(ii) определение положений несоответствия в гомологичных аллелях HLA и определение покрытия несоответствий для каждого аллеля HLA;

(iii) определение соотношения и частоты аллелей каждого аллеля HLA на основе несоответствий и покрытия, определенных на стадии (ii);

(iv) определение количества копий каждого аллеля HLA в образце опухоли на основе соотношения и частоты аллелей, определенных на стадии (iii);

(b) введение указанному пациенту:

(i) неоантигена, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого на стадии (a) было установлено, что он не был потерян в опухоли;

(ii) иммунной клетки, которая распознает неоантиген, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого на стадии (a) было установлено, что он не был потерян в опухоли; или

(iii) антитела, которое распознает неоантиген, который, как ожидается, презентируется молекулой HLA, кодируемой аллелем HLA, для которого на стадии (a) было установлено, что он не был потерян в опухоли.