Конъюгаты гептен-носитель и их применение - RU2005104430A

Реферат

1. Конъюгат гаптен-носитель, содержащий:

a. носитель, содержащий, по крайней мере, один первый сайт присоединения, и

b. по крайней мере, один гаптен, по крайней мере, с одним вторым сайтом присоединения;

где указанный носитель включает в себя, предпочтительно, коровую частицу и

где указанный второй сайт присоединения способен к ассоциации посредством, по крайней мере, одной ковалентной связи с указанным первым сайтом присоединения, образуя, таким образом, упорядоченный и повторяющийся конъюгат гаптена-носителя;

где указанная коровая частица включает в себя, предпочтительно, вирусоподобную частицу, где, предпочтительно, указанная вирусоподобная частица является рекомбинантной вирусоподобной частицей, и где указанная вирусоподобная частица содержит или, альтернативно, состоит из рекомбинантных белков, или их фрагментов, РНК-содержащего фага;

где указанный гаптен может вызывать иммунный ответ против лекарственного препарата, и где указанный лекарственный препарат является лекарственным препаратом, вызывающим привыкание, или лекарственным препаратом, допускающим злоупотребление; и

где указанный второй сайт присоединения способен ассоциировать с указанным первым сайтом присоединения посредством, по крайней мере, одной не-пептидной связи.

2. Конъюгат по п.1, где РНК-содержащий фаг выбран из группы, включающей:

(а) бактериофаг Q;

(b) бактериофаг R17;

(с) бактериофаг fr;

(d) бактериофаг GA;

(e) бактериофаг SP;

(f) бактериофаг MS2;

(g) бактериофаг M11;

(h) бактериофаг MX1;

(i) бактериофаг NL95;

(j) бактериофаг f2;

(k) бактериофаг AP205 и

(l) бактериофаг PP7;

и где, предпочтительно, указанный РНК-содержащий фаг является Q, fr или AP205.

3. Конъюгат по пп.1 или 2, где рекомбинантные белки включают в себя, или, альтернативно, по существу состоят из, или, альтернативно, состоят из белков оболочки РНК-содержащих фагов, и где, предпочтительно, указанные белки оболочки РНК-содержащих фагов имеют аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей:

(a) SEQ ID NO:3;

(b) смесь SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;

(c) SEQ ID NO:24;

(d) SEQ ID NO:25;

(e) SEQ ID NO:26;

(f) SEQ ID NO:27;

(g) смесь SEQ ID NO:27 и SEQ ID NO:28;

(h) SEQ ID NO:29;

(i) SEQ ID NO:30;

(j) SEQ ID NO:31;

(k) SEQ ID NO:32;

(l) SEQ ID NO:33;

(m) SEQ ID NO:13 и

(n) SEQ ID NO:14.

4. Конъюгат по п.1 или п.2, где указанные рекомбинантные белки указанного РНК-содержащего фага включают в себя, или, альтернативно, по существу состоят из, или, альтернативно, состоят из одного или нескольких мутантных белков оболочек РНК-содержащих фагов, и где, предпочтительно, указанный РНК-содержащий фаг выбран из группы, включающей:

(a) бактериофаг Q;

(b) бактериофаг R17;

(c) бактериофаг fr;

(d) бактериофаг GA;

(e) бактериофаг SP;

(f) бактериофаг MS2;

(g) бактериофаг M11;

(h) бактериофаг MX1;

(i) бактериофаг NL95;

(k) бактериофаг f2;

(l) бактериофаг PP7 и

(m) бактериофаг AP205.

5. Конъюгат по п.4, где указанные мутантные белки оболочки указанного РНК-содержащего фага модифицированы (а) путем удаления, по крайней мере, одного остатка лизина в виде замены, (b) путем добавления, по крайней мере, одного остатка лизина путем замены, (с) путем делеции, по крайней мере, одного остатка лизина, или (d) добавлением, по крайней мере, одного остатка лизина в виде вставки.

6. Конъюгат по п.1, где указанные рекомбинантные белки включают в себя белки оболочки, имеющие аминокислотную последовательностью, как определено в SEQ ID NO:3, или смесь белков оболочки, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO:4, или их мутантов, и SEQ ID NO:3.

7. Конъюгат по п.1, где указанная вирусоподобная частица по существу состоит из белков оболочки, имеющих аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, или по существу состоит из смеси белков оболочки, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, или их мутантов, и SEQ ID NO:3.

8. Конъюгат по п.2, где указанные рекомбинантные белки включают в себя мутантные белки оболочки Q, и где, предпочтительно, указанные мутантные белки оболочки Q модифицированы (a) путем удаления, по крайней мере, одного остатка лизина в виде замены, (b) путем добавления, по крайней мере, одного остатка лизина в виде замены, (с) путем делеции, по крайней мере, одного остатка лизина, или (d) путем добавления, по крайней мере, одного остатка лизина в виде вставки, или где, предпочтительно, указанные мутантные белки оболочки Q включают в себя белки, имеющие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей:

(a) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6;

(b) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7;

(c) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;

(d) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9 и

(e) аминокислотную последовательность SEQ ED NO: 10.

9. Конъюгат по п.1, где указанная вирусоподобная частица по существу состоит из мутантных белков оболочки Q, имеющих аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей:

(a) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6;

(b) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7;

(с) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;

(d) аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9 и

(e) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

10. Конъюгат по п.1, где указанные первые сайты присоединения включают в себя:

(a) аминогруппу;

(b) карбоксильную группу;

(с) сульфгидрильную группу;

(d) гидроксигруппу;

(e) группу гуанидинила или

(f) группу гистидинила.

11. Конъюгат по п.1, где указанный, по крайней мере, один первый сайт присоединения выбран из остатка лизина, остатка аргинина, остатка цистеина, аспартата, глутаминового остатка, остатка серина, остатка треонина, остатка гистидина и остатка тирозина и, где, предпочтительно, указанный по меньшей мере один первый сайт присоединения выбран из остатка лизина.

12. Конъюгат гаптен-носитель по п.1, где указанный гаптен подходит для того, чтобы вызывать иммунный ответ против лекарственного препарата, и где, предпочтительно, указанный лекарственный препарат является лекарственным препаратом, вызывающим привыкание, или лекарственным препаратом, допускающим злоупотребление, где, предпочтительно, указанный лекарственный препарат выбран из группы, включающей:

(a) кодеин;

(b) фентанил;

(с) героин;

(d) морфин;

(e) амфетамин;

(f) кокаин;

(g) метилендиоксиметамфетамин;

(h) метамфетамин;

(i) метилфенидат;

(j) никотин;

(k) котинин;

(1) норникотин;

(m) фенилциклидин (РСР);

(n) ЛСД;

(o) мескалин;

(p) псилоцибин;

(q) тетрагидроканнабинол;

(r) диазепам;

(s) дезипрамин;

(t) имипрамин;

(u) нортриптилин и

(v) лекарственные препараты амитриптилинового класса.

13. Конъюгат по п.1, где указанный лекарственный препарат представляет собой никотин, котинин или норникотин и, где, предпочтительно, указанный препарат представляет собой никотин.

14. Конъюгат по п.13, где конъюгат получают из исходных продуктов, выбранных из группы, включающей:

(a) 6-(карбоксиметилуреидо)-(± )-никотин (CMUNic);

(b) транс-3'-аминометилникотин сукцинат;

(с) O-сукцинил-3'-гидроксиметилникотин;

(d) транс-4'-карбоксикотинин;

(e) N-[1-оксо-6-[(2S)-2-(3-пиридил)-1-пирролидинил]гексил]--аланин;

(f) 4-оксо-4-[[6-[(5S)-2-оксо-5-(3-пиридинил)-1-пирролидинил]гексил]амино]масляную кислоту;

(g) фенилметиловый эфир (2S)-2-(3-пиридинил)-1-пирролидинмасляной кислоты;

(h) фенилметиловый эфир (2R)-2-(3-пиридинил)-1-пирролидинмасляной кислоты;

(i) котинин 4'-карбоновой кислоты, N-сукцинил-6-амино-(±)-никотин;

(j) 6-(.сигма.-аминокапрамидо)-(±)-никотин;

(k) 6-(.сигма.-аминокапрамидо)-(±)-никотин;

(l) 3'-аминометилникотин;

(m) 4'-аминометилникотин;

(n) 5'-аминометилникотин;

(o) 5-аминоникотин;

(p) 6-аминоникотин;

(q) S-1-(b-аминоэтил)никотиний хлорид и

(r) S-1-(b-аминоэтил)котиний хлорид.

15. Конъюгат по п.13, где указанный гаптен включает в себя исходный продукт О-сукцинил-3'-гидроксиметилникотин.

16. Конъюгат по п.13, где указанный гаптен получен из исходного продукта O-сукцинил-3'-гидроксиметилникотина.

17. Конъюгат по п.1, где второй сайт присоединения содержит, предпочтительно, представляет собой, активную группу, выбранную из группы, включающей:

(a) амин;

(b) амид;

(с) карбоксил;

(d) сульфгидрил;

(e) гидроксил;

(f) альдегид;

(g) диазоний;

(h) ацилгалогенид;

(i) гидразин;

(j) винил;

(k) малеимид;

(l) сукцинимид и

(m) гидразид;

и где, предпочтительно, указанный второй сайт присоединения содержит, предпочтительно, представляет собой амид.

18. Конъюгат по п.1, где указанный второй сайт присоединения образован путем взаимодействия О-сукцинильной группы указанного O-сукцинил-3'-гидроксиметилникотина с первым сайтом присоединения, и, предпочтительно, указанным первым сайтом присоединения является остаток лизина.

19. Конъюгат по п.13, где указанный конъюгат включает в себя O-сукцинил-3'-гидроксиметилникотин, конъюгированный с вирусоподобной частицей РНК-содержащего фага, предпочтительно, вирусоподобной частицей Q, и, таким образом, предпочтительно, с вирусоподобной частицей Q, содержащей или, предпочтительно, состоящей из белков оболочки РНК-содержащего фага Q.

20. Конъюгат по п.1, где лекарственным препаратом, вызывающим привыкание, или лекарственным препаратом, допускающим злоупотребление, является кокаин, и где, предпочтительно, указанный конъюгат получен из исходных продуктов, выбранных из группы, включающей:

(a) диазониевую соль бензоил кокаина;

(b) диазониевую соль бензоил экогнина;

(с) метиловый эфир ацилированного экгонина;

(d) метиловый эфир сукцинилированного экогнина;

(e) сукцинилированный норкокаин;

(f) норкокаин и

(g) бензоил экгонин.

21. Конъюгат по п.20, где второй сайт присоединения содержит активную группу, выбранную из группы, включающей:

(n) амин;

(o) амид;

(p) карбоксил;

(q) сульфгидрил;

(r) гидроксил;

(s) альдегид;

(t) диазоний;

(u) ацилгалогенид;

(v) гидразин;

(w) винил;

(x) малеимид;

(y) сукцинимид и

(z) гидразид.

22. Способ лечения или профилактики пристрастия к лекарственному препарату, включающий введение пациенту конъюгата по любому из предшествующих пунктов.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель, и где, предпочтительно, указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит адъювант, или где, предпочтительно, указанная композиция не содержит адъювант.

24. Композиция вакцины, содержащая конъюгат по любому из пп.1-21, и где, предпочтительно, указанная вакцина содержит адъювант, или где, предпочтительно, указанная композиция вакцины не содержит адъювант.

25. Способ индукции иммунного ответа на лекарственный препарат у животного, где указанный способ включает введение иммунологически эффективного количество конъюгата по любому из предшествующих пунктов животному и позволяющего у указанного животного вызывать иммунный ответ на указанный лекарственный препарат, и где, предпочтительно, указанный конъюгат вводят указанному животному путем, выбранным из группы, включающей: интраназальный, пероральный, подкожный, чрезкожный, внутримышечный или внутривенный пути, и, где, предпочтительно, указанный путь является интраназальным.

26. Способ по п.25, включающий в себя более одной иммунизации, где, предпочтительно, иммунизацию осуществляют одним и тем же или различными путями.

27. Способ по любому из пп.25 или 26, где указанный лекарственный препарат представляет собой никотин.

28. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с пристрастием к лекарственным препаратам, путем введения животному фармакологической композиции по п.23.

29. Способ лечения или профилактики никотиновой зависимости у животного, где указанный способ включает введение животному иммунологически эффективного количества конъюгата никотиновый гаптен-носитель, содержащего:

(a) вирусоподобную частицу носителя, по крайней мере, с одним первым сайтом присоединения, и

(b) по крайней мере, один никотиновый гаптен, по крайней мере, с одним вторым сайтом присоединения;

где указанная вирусоподобная частица содержит или, альтернативно, состоит из рекомбинантных белков или их фрагментов, РНК-содержащего фага;

где указанный второй сайт присоединения способен связываться посредством, по крайней мере, одной ковалентной связи с указанным первым сайтом присоединения с образованием таким образом упорядоченного и повторяющегося конъюгата никотиновый гаптен-носитель, и, где указанный второй сайт присоединения способен связываться с первым сайтом присоединения посредством по меньшей мере не-пептидной связи;

и где, предпочтительно, указанную композицию вводят указанному животному интраназально, перорально, подкожно, чрезкожно, внутримышечно или внутривенно; и, в частности, где животным является человек.

30. Фармацевтическая композиция для лечения никотиновой зависимости, временного ослабления симптомов отмены никотина, облегчения отвыкания от курения или профилактики рецидива, которая включает в себя терапевтически эффективное сочетание композиции вакцины по любому из пп.1-24 и дополнительного агента.

31. Композиция по п.30, где указанный дополнительный агент выбран из группы, включающей:

(aa) антидепрессант;

(bb) модулятор никотинового рецептора;

(cc) антагонист каннабиноидного рецептора;

(dd) антагонист опиоидного рецептора;

(ee) ингибитор моноаминоксидазы и

(ff) анксиолитик.

32. Композиция по п.30, где указанный дополнительный агент представляет собой антидепрессант, выбранный из группы, включающей бупропион, доксепин, дезипрамин, кломипрамин, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин, протриптилин, тримипрамин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, фенелзин, транилципромин, амоксапин, мапротилин, тразодон, венлафаксин, миртразапин и их фармацевтически активные соли и оптические изомеры, и где, предпочтительно, указанный антидепрессант представляет собой либо бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, либо нортриптилин или его фармацевтически приемлемую соль.

33. Композиция по п.30, где указанный дополнительный агент представляет собой модулятор никотинового рецептора, выбранный из группы, включающей мекамиламин, SSR591813, амантадин, пемпидин, дигидро-бета-эритроидин, гексаметоний, эризодин, клоризондамин, триметафан камсилат, тубокурарин хлорид, d-тубокурарин, варениклин, их фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры, и где, предпочтительно, указанный модулятор никотинового рецептора представляет собой мекамиламин или его фармацевтически приемлемую соль или веренклин тартрат.

34. Композиция по п.30, где указанный дополнительный агент представляет собой (a) антагонист каннабиноидного рецептора, указанный каннабиноидный рецептор представляет собой римонабант; (b) анксиолитик, выбранный из группы, включающей гидроксизин, мепробамат, буспирон, их фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры; (с) клонидин или (d) сибутрамин.

35. Способ лечения табакозависимости или никотиновой зависимости, временного ослабления симптомов отмены никотина, облегчения отвыкания от курения или профилактики рецидива, который включает стадию введения пациенту композиции вакцины по п.23 и дополнительного агента, и, где, предпочтительно, указанную композицию вакцины вводят интраназально, перорально, подкожно, чрескожно, внутримышечно или внутривенно, и где указанный дополнительный агент вводят перорально или с помощью трансдермального пластыря.

36. Способ по п.35, где указанный дополнительный агент такой, как определен в любом из пп. 31-34.