Упакованное медицинское устройство в антимикробной упаковке с более длительным сроком хранения и способ его изготовления - RU2629043C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к медицинскому устройству с антимикробными свойствами, к упакованному медицинскому устройству в антимикробной упаковке и к способам их изготовления.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ежегодно в Соединенных Штатах Америки проводится огромное количество хирургических процедур. Согласно текущим данным в год проводится более двадцати семи миллионов таких процедур. Приблизительно в двух-трех процентах случаев наблюдаются послеоперационные или хирургические раневые инфекции (РИ). Абсолютная численность таких случаев ежегодно оценивается в 675 тыс.

Появление РИ часто обусловлено бактериями, колонии которых образуются на имплантируемых медицинских устройствах, используемых при операциях. Во время хирургической процедуры бактерии из окружающей атмосферы могут попадать в операционное поле и прикрепляться к медицинскому устройству. В частности, бактерии могут распространяться, попадая через имплантируемое устройство в окружающие ткани. Подобное заражение медицинского устройства бактериями может привести к инфицированию и травмированию пациента. Следовательно, хирургические раневые инфекции могут значительно увеличивать затраты на лечение больных.

В отрасли описаны и реализованы имплантируемые медицинские устройства, содержащие нанесенные на поверхность или встроенные антимикробные агенты. Примеры подобных устройств приводятся в заявке на Европейский патент № EP 0761243. Одними из реально производимых устройств, описанных в этой заявке, являются французские катетеры Percuflex. Данные катетеры были глубоко погружены в ванну для нанесения покрытий, содержащую 2,4,4’-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (Ciba Geigy Irgasan (DP300)) и другие добавки. Далее катетеры стерилизовали этиленоксидом и хранили в течение 30 суток. Катетеры, покрытые указанными растворами, демонстрировали антимикробные свойства, т.е. через 30 дней после нанесения покрытия при помещении в инкубационную среду и добавлении микроорганизмов они формировали зону ингибирования роста микроорганизмов. Из заявки неясно, при какой температуре осуществляли хранение стерилизованных катетеров с нанесенным покрытием.

Большинство имплантируемых медицинских устройств производится, стерилизуется и хранится в упаковках до самого момента вскрытия и использования в ходе хирургической процедуры. Во время хирургической операции на вскрытую упаковку с медицинским устройством, на содержащиеся внутри упаковочные компоненты и на само медицинское устройство воздействует атмосфера операционной, в которую могут попадать бактерии. Придание антимикробных свойств упаковке и/или находящимся внутри компонентам позволяет по существу предотвратить образование колоний бактерий на упаковке и на содержащихся в ней компонентах после вскрытия упаковки. Антимикробная упаковка и/или упаковочные компоненты, а также придание антимикробных свойств самому медицинскому устройству позволяют по существу обеспечить антимикробную среду вокруг стерилизованного медицинского устройства.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов данного изобретения описана упакованная антимикробная шовная нить. Упакованная антимикробная шовная нить включает внутреннюю упаковку с источником антимикробного агента, содержащего множество вкладок, каждый из которых содержит пару резервуаров антимикробного материала; по меньшей мере одну шовную нить, помещенную во внутреннюю упаковку, причем шовная нить имеет одну или более поверхностей; и внешнюю упаковку, имеющую внутреннюю поверхность, причем внутри указанной внешней упаковки помещается указанная внутренняя упаковка; при этом по меньшей мере одна шовная нить, внутренняя упаковка и внутренняя поверхность внешней упаковки подвергаются воздействию таких условий температуры и давления в течение такого времени, которые достаточны для переноса эффективного количества антимикробного агента от источника антимикробного агента к шовной нити и к внутренней упаковке, в результате чего по существу ингибируется образование колоний бактерий по меньшей мере на одной шовной нити и внутренней упаковке.

В одном варианте антимикробный агент выбирают из группы, содержащей галогенированные гидроксильные простые эфиры, ацилоксидифениловые простые эфиры и их сочетания.

В другом варианте эффективное количество антимикробного агента, поступающего от источника антимикробного агента на шовную нить и внутреннюю упаковку, переносится в ходе процесса стерилизации этиленоксидом.

В еще одном варианте этап воздействия на шовную нить, внутреннюю упаковку и внутреннюю поверхность наружной упаковки условий, способствующих переносу эффективного количества антимикробного агента, содержит помещение внешней упаковки, внутри которой находится внутренняя упаковка и шовная нить, в стерилизационный узел, нагревание стерилизационного узла до первой температуры, регулирование давления в стерилизационном узле до первого значения, впрыск пара в стерилизационный узел для обработки водяным паром внутренней поверхности наружной упаковки, внутренней упаковки и нити в течение первого интервала времени, регулирование давления в стерилизационном узле до второго значения, введение химического стерилизующего реагента в стерилизационный узел на второй интервал времени, чтобы сделать нежизнеспособным достаточное количество микроорганизмов, удаление остатков влаги и химического стерилизующего реагента с шовной нити и сушку упакованной антимикробной шовной нити до желательного уровня влажности.

В уже другом варианте осуществления внутренняя упаковка содержит защитное отделение с внешним покрытием.

Настоящее изобретение также относится к способу упаковки антимикробной шовной нити. Способ включает этапы обеспечения внутренней упаковки с источником антимикробного агента, содержащего множество вкладок, причем каждая вкладка содержит пару резервуаров антимикробного материала; помещения по меньшей мере одной шовной нити во внутреннюю упаковку, причем шовная нить имеет одну или более поверхностей; закрытие внутренней упаковки внешней упаковкой, имеющей внутреннюю поверхность; воздействие по меньшей мере на одну шовную нить, внутреннюю упаковку и внутреннюю поверхность внешней упаковки такими условиями температуры и давления и в течение такого времени, которые достаточны для переноса эффективного количества антимикробного агента от источника антимикробного агента к шовной нити и к внутренней упаковке, в результате чего по существу ингибируется образование колоний бактерий по меньшей мере на одной шовной нити и внутренней упаковке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Дальнейшие разъяснения настоящего изобретения представлены в нижеследующем описании со ссылками на чертежи, которыми иллюстрируются (но не ограничиваются) различные варианты осуществления изобретения.

На фиг. 1 представлен вид сверху на одну из форм упакованного антимикробного медицинского устройства, в котором внешняя упаковка полностью снята, чтобы показать защитное отделение.

На фиг. 2 представлен вид сверху защитного отделения, показанного на фиг. 1, в котором внешнее покрытие защитного отделения снято, чтобы полностью показать основную часть.

На фиг. 3 представлен вид сверху нижней части внешнего покрытия защитного отделения, где видно множество резервуаров антимикробного агента, расположенных по периферии покрытия.

На фиг. 4 представлен вид снизу защитного отделения упакованного антимикробного медицинского устройства, соответствующего фиг. 1.

На фиг. 5 представлен вид сверху на упакованное антимикробное медицинское устройство, соответствующее фиг. 1, в котором внешнее покрытие защитного отделения снято, чтобы показать часть защитного отделения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При ссылках на фиг. 1-5 одинаковые номера обозначают одни и те же элементы на всех фигурах.

УПАКОВАННОЕ АНТИМИКРОБНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО

На фиг. 1-5 представлен вариант осуществления упакованного антимикробного медицинского устройства 10. Упакованное антимикробное медицинское устройство 10 включает в себя внутреннюю упаковку 11, имеющую источник антимикробного агента. Медицинское устройство 14, которое может представлять собой иглу 16 и шовную нить 18, имеет одну или несколько поверхностей 20 и располагается внутри внутренней упаковки 11. В одном варианте осуществления внутренняя упаковка 11 содержит защитное отделение 12 и внешнее покрытие 22.

Как показано, внутренняя поверхность 24 может иметь множество вкладок 54. В одной форме каждая вкладка имеет пару резервуаров с антимикробным материалом 56, изготовленных из материала, могущего служить как резервуар. В одной форме резервуар с антимикробным материалом 56 может быть изготовлен из пористого материала, такого как упаковочная бумага для медицинских изделий или проницаемая полимерная пленка или ткань, имеющая матричную структуру. К подходящим полимерным материалам относятся полиолефины или смесь полиолефинов, таких как полиэтилен, полипропилен и их смесь. В одной форме проницаемый материал содержит TYVEK^®, нетканый материал, производимый E. I. du Pont de Nemours and Company из Вилмингтона, штат Делавер, и выполненный из волокон полиэтилена высокой плотности. Антибактериальный материал может успешно доставляться из вкладок 54 к медицинскому устройству 14 и внутренним поверхностям упаковки. В одной форме множество вкладок 54 располагается вокруг внешней периферии внутренней поверхности 24 внешнего покрытия 22.

Как вариант, внешнее покрытие 22 может иметь одну поверхность, покрытую адсорбирующим материалом. В одном варианте адсорбирующий материал эффективно поглощает со временем часть антимикробного агента. Наружная упаковка 50, имеющая внутреннюю поверхность 52, создана для герметичного запечатывания внутренней упаковки 11, помещенной внутрь наружной упаковки.

Защитное отделение 12 упакованного антимикробного медицинского устройства 10 имеет основную часть 26 и канальную покровную часть 28. Основная часть 26 имеет верхнюю сторону, нижнюю сторону и внешнюю периферическую зону 30. Как показано на фигуре, внешнее покрытие 22 может располагаться поверх канальной покровной части 28 и внутри внешней периферической зоны 30, закрывая по меньшей мере частично медицинское устройство 14. Основная часть 26 может быть практически плоской и квадратной с закругленными углами. Хотя в случае с упаковкой шовной нити может быть желательным придать основной части 26 упакованного антимикробного медицинского устройства 10 практически квадратную форму с закругленными углами, но могут использоваться и другие конфигурации, в том числе круглая, многоугольная, прямоугольная со скругленными углами и т.п., а также их сочетания и эквиваленты. Канальная покровная часть 28 имеет верхнюю сторону, нижнюю сторону и периферическую зону 32.

Сборка упакованного антимикробного медицинского устройства 10, составляющего предмет изобретения, может осуществляться следующим образом. Основная часть 26 совмещается с канальной покровной частью 28 так, чтобы заклепки 34, если они есть, совмещались с соответствующими отверстиями 36, а направляющие штифты, если они есть, совмещались с соответствующими отверстиями. Также штырьки 38, если они есть, совмещаются с соответствующими отверстиями 40. Далее канальная покровная часть 28 устанавливается на основной части 26 таким образом, чтобы заклепки, если они есть, прошли в соответствующие отверстия, а направляющие штифты, если они есть, вошли в соответствующие отверстия. Концы заклепок 34, если таковые используются, могут быть расклепаны с использованием традиционных способов, таких как нагрев, ультразвуковое воздействие и т.п., так чтобы надежно закрепить канальную покровную часть 28 на основной части 26. В данном варианте, когда защитное отделение 12 таким образом сформировано, образуется канал 34, в котором может удобно размещаться шовная нить 18.

В одном варианте внешнее покрытие 22 может иметь множество язычков 46, вставляемых в проушины 44, для прикрепления внешнего покрытия 22 к основной части 26 в пределах внешней периферической зоны 30 и по меньшей мере частичного закрытия медицинского устройства 14.

Более подробное изложение конструкции и геометрии защитных отделений и упаковок приведено в патентах США № 6047815; 6135272 и 6915623, содержание каждого из которых полностью приведено в данном описании посредством ссылки.

Защитное отделение 12 может быть изготовлено из традиционных формуемых материалов. Особенно предпочтительным является использование полиолефиновых материалов, таких как полиэтилен и полипропилен, других термопластичных материалов и полиэстеров, таких как нейлон, и прочих подобных материалов. В одном варианте защитное отделение 12 настоящего изобретения может формоваться способом литья под давлением, однако оно также может формоваться с использованием других принятых процессов и их эквивалентов, включая термоформование. При необходимости упаковки могут изготавливаться в виде отдельных узлов или компонентов, которые затем собираются воедино.

Медицинские устройства, описанные в настоящем документе, в основном представляют собой имплантируемые медицинские устройства и имплантаты, включая, помимо прочего, одноволоконные и многоволоконные шовные нити, хирургические сетки, например герниопластические сетки, герниопластические вставки, брахиотерапевтические прокладки, скобы и фиксаторы для соединения краев ран, противоадгезионные сетки и пленки, а также фиксаторы узлов шовной нити. Также сюда относятся рассасывающиеся и нерассасывающиеся имплантируемые медицинские устройства.

Под рассасывающимся полимером в настоящем документе понимается полимер, который, находясь под воздействием физиологических процессов, в течение некоторого периода времени разлагается и поглощается организмом. Рассасывающиеся медицинские устройства, как правило, создаются из общеизвестных традиционных рассасывающихся полимеров, включая, помимо прочего, гликолид, лактид, сополимеры гликолида, смеси полимеров, таких как полидиоксанон, поликапролактон, окисленная регенерированная целлюлоза и их эквиваленты. Предпочтительно такие полимеры включают полимерные материалы, выбираемые из группы, состоящей из гликолида со степенью полимеризации более 70%, лактида со степенью полимеризации более 70%, полимеризованного 1,4-диоксан-2-она, полипептида со степенью полимеризации более чем 70%, сополимеров гликолида и лактида, целлюлозных полимеров и производных целлюлозы со степенью полимеризации более 70%. Рассасывающиеся медицинские устройства предпочтительно изготавливают из полидиоксанона, полиглекапрона или гликолид-лактидного сополимера. К примерам рассасывающихся медицинских устройств относятся одноволоконные и многоволоконные шовные нити. К многоволоконным шовным нитям относятся шовные нити, где множество волокон образуют плетеную нить. К примерам нерассасывающихся медицинских устройств относятся одноволоконные и многоволоконные шовные нити, хирургические сетки, такие как герниопластические сетки, герниопластические вставки и брахиотерапевтические прокладки, которые могут быть полимерными или неполимерными. Нерассасывающиеся медицинские устройства могут быть выполнены целиком или частично из полимерных материалов, которые включают в числе прочего такие полиолефины, как полипропилен; полиамиды, такие как нейлон; хлорированные или фторированные углеводороды, такие как Teflon^®; или полиэфиры, такие как Dacron^®; или из неполимерных материалов, которые включают среди прочего шелк, коллаген, нержавеющую сталь, титан, сплав кобальта и хрома, нитинол. Предпочтительно, чтобы нерассасывающиеся медицинские устройства изготавливались из нейлона или полипропилена.

В одном варианте к шовным нитям и иглам, которые могут быть упакованы в описанные в настоящем документе упаковки, относятся традиционные хирургические иглы и традиционные биорассасывающиеся или нерассасывающиеся хирургические шовные нити и их эквиваленты. Упаковки, составляющие предмет настоящего изобретения, могут использоваться для упаковывания шовных нитей малого диаметра. Ранее при упаковке в лотки это вызывало трудности, поскольку такую нить сложно было извлечь из упаковки и она застревала.

Подходящие антимикробные агенты могут быть выбраны из перечня, включающего, помимо прочего, галогенированные гидроксильные эфиры, ацилоксидифениловые эфиры или их сочетания. В частности, антимикробный агент может представлять собой галогенированный 2-гидроксидифениловый эфир и/или галогенированный 2-ацилоксидифениловый эфир, как описано в патенте США № 3629477 и как указано следующей формулой:

В вышеприведенной формуле каждый Hal обозначает разные или одинаковые атомы галогена, Z представляет собой атом водорода или ацильную группу, w представляет собой положительное целое число в диапазоне от 1 до 5, а каждое из бензольных колец, но предпочтительно кольцо А, также может содержать одну или несколько низших алкильных групп (которые могут быть галогенированными), низшую алкоксигруппу, аллильную группу, цианогруппу, аминогруппу или низшую алканоильную группу. Предпочтительно в бензольных кольцах в качестве заместителей низших алкильных и низших алкоксигрупп могут использоваться соответственно метильные или метоксигруппы. Предпочтительной является галогенированная низшая алкильная группа, трифторметильная группа.

Антимикробная активность, сходная с активностью галоген-o-гидроксидифениловых эфиров с указанной выше формулой, также может быть получена с использованием их O-ацильных производных, которые частично или полностью гидролизуются в условиях, встречающихся на практике. Особенно подходящими являются сложные эфиры уксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, метил- или диметилкарбаминовой кислоты, бензойной кислоты, хлорбензойной кислоты, метилсульфоновой кислоты и хлорметилсульфоновой кислоты.

Особо предпочтительным антимикробным агентом, соответствующим указанной выше формуле, является 2,4,4’-трихлор-2’-гидроксидифениловый эфир, обычно именуемый триклозаном (производится компанией Ciba Geigy под торговым наименованием Irgasan DP300 или Irgacare MP). Триклозан представляет собой белое порошкообразное твердое вещество с легким ароматическим/фенольным запахом. Как можно заметить, это хлорированное ароматическое соединение, имеющее функциональные группы, характерные как для простых эфиров, так и для фенолов.

Триклозан является антимикробным агентом широкого спектра действия, используемым в самых разных продуктах и эффективным в отношении множества микроорганизмов, часто связываемых с хирургическими раневыми инфекциями. К таким микроорганизмам относятся, не ограничиваясь этим перечнем, род Staphylococcus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину Staphylococcus epidermidis, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus и их сочетания.

В дополнение к антимикробным агентам, описанным выше, медицинское устройство может содержать биоцид, дезинфектант и/или антисептик, к которым среди прочего относятся алкоголи, такие как этанол и изопропанол; альдегиды, такие как глютаральдегид и формальдегид; анилиды, такие как трихлорокарбанилид; бигуаниды, такие как хлоргексидин; вещества, выделяющие хлор, такие как гипохлорит натрия, диоксид хлора и подкисленный раствор хлорита натрия; вещества, выделяющие йод, такие как повидон-йод и полоксамер-йод; металлы, такие как нитрат серебра, сульфадиазин серебра и другие серебросодержащие вещества, медь-8-гуанолат и тиолы висмута; перекисные соединения, такие как перекись водорода и перуксусная кислота; фенолы; соединения четырехкомпонентного аммония, такие как хлорид бензалкония, цетримид и соединения поликомпонентного электролитического аммония. Медицинское устройство опционально может содержать антибиотики, включая, помимо прочего, пенициллины, такие как амоксициллин, оксациллин и пиперациллин; парентеральные цефалоспорины, такие как цефазолин, цефадроксил, цефокситин, цефрозил, цефотаксим и цефдинир; монобактамы, такие как азтреонам; ингибиторы бета-лактамазы, такие как клавулановая кислота и сульбактам; глиокпептиды, такие как ванкомицин; полимиксин; хинолоны, такие как налидиксиновая кислота, ципрофлоксацин и леваквин; метранидазол; новобиоцин; актиномицин; рифампин; аминогликозиды, такие как неомицин и гентамицин; тетрациклины, такие как доксициклин; хлорамфеникол; макролиды, такие как эритромицин; клиндамицин; сульфаниламиды, такие как сульфадиазин; триметроприм; местные антибиотики; бацитрацин; грамицидин; мупироцин и/или фусидовая кислота. Опционально медицинское устройство может включать антимикробные пептиды, такие как дефенсины, магаинин и нисин; литический бактериофаг; ПАВ блокаторы адгезии, такие как антитела, олигосахариды и гликолипиды; олигонуклеотиды, такие как антисмысловая РНК; ингибиторы выкачивающего насоса; фотосенсорные красители, такие как порфирины; иммуномодуляторы, такие как фактор роста, интерлейкины, интерфероны и синтетические антигены; и/или хелатирующие агенты, такие как ЭДТУ, гексаметафосфат натрия, лактоферин и трансферин.

Как видно из фиг. 3, антимикробный агент может доставляться к медицинскому устройству из множества резервуаров с антимикробным агентом 56, прикрепленных к внутренней поверхности внешнего покрытия 22. В частности, антимикробный агент переносится из резервуара антимикробного агента на медицинское устройство, когда на источник антимикробного агента и на медицинское устройство оказывается воздействие такими условиями температуры и давления и в течение такого времени, как описано ниже. Например, резервуары с антимикробным агентом могут быть выполнены из бумаги, пропитанной антимикробным агентом, из пористых мешочков, пропитанных антимикробным агентом, из пластиковых резервуаров, пропитанных антимикробным агентом, из губчатого или пенного материала, пропитанного антимикробным агентом, из пленки или вкладки, пропитанной антимикробным агентом. Как указывалось выше, множество резервуаров с антимикробным агентом 56 может быть представлено вкладками 54 из материала TYVEK^®.

Как указано, в описанных в настоящем документе упакованных медицинских устройствах используется адсорбент или адсорбирующий материал для увеличения срока хранения по сравнению с упакованными антимикробными шовными нитями, где адсорбент или адсорбирующий материал не используется. Было показано, что срок хранения упакованного медицинского устройства, например шовной нити, содержащей триклозан, по-видимому, ограничивается концентрацией триклозана, которая увеличивается со временем при нормальных условиях хранения и условиях ускоренного старения. К удивлению, было обнаружено, что некоторые адсорбенты и адсорбирующие материалы могут служить буферным средством, замедляющим скорость увеличения концентрации триклозана на медицинском устройстве.

В одном варианте адсорбент или адсорбирующий материал наносится по меньшей мере на часть поверхности внутренней упаковки 11. В другом варианте адсорбент или адсорбирующий материал (не показан) наносится на внутреннюю часть внешней упаковки. В другом варианте осуществления адсорбент или адсорбирующий субстрат формируется путем нанесения на субстрат покрытия из адсорбирующего материала. В еще одном варианте осуществления адсорбент или адсорбирующий субстрат формируется из адсорбирующего материала. В уже другом варианте адсорбент или адсорбирующий материал, нанесенный по меньшей мере на часть одной поверхности внутренней упаковки, наносится по меньшей мере на одну поверхность внешнего покрытия 22.

Материалы, обладающие адсорбционными свойствами на поверхности или в массе, выбирают из бентонита, активированного угля, активированного глинозема, силикагеля, цеолита, полимеров со сверхвысокой абсорбирующей способностью, гигроскопических веществ, полимерных покрытий, грунтовочных полимерных покрытий, продуктов природного происхождения, небумажных субстратов, а также глин, в том числе каолина. Было доказано, что глины, в особенности каолин, являются особенно эффективными.

В дополнение к этому на медицинское устройство при необходимости может быть нанесено покрытие, и/или антимикробный агент может находиться на его одной или нескольких поверхностях еще до переноса антимикробного агента на медицинское устройство из источника антимикробного агента. Например, полезно нанести покрытие, в состав которого входит антимикробный агент, на поверхность медицинского устройства. Примеры медицинских устройств, а также покрытий, которые могут быть на них нанесены, можно найти в патентах США № 4201216, 4027676, 4105034, 4126221, 4185637, 3839297, 6260699, 5230424, 5555976, 5868244 и 5972008, каждый из которых полностью включен в настоящий документ. Как описано в патенте США № 4201216, покрытие может содержать пленкообразующий полимер и по существу нерастворимую в воде соль жирной кислоты с количеством углеродных атомов C₆ или выше. В качестве другого примера рассасывающееся покрытие, которое может использоваться в рассасывающемся медицинском устройстве, может содержать поли(алкилен оксалаты), где алкиленовые группы являются производными диолов C₆ или смеси диолов от C₄ до C₁₂, которые наносятся на медицинское устройство из раствора, как описано в патенте США № 4105034. В состав покрытия может входить полимер или сополимер в качестве связующего агента, который может включать лактид и гликолид. В состав покрытия в качестве смазывающего вещества может входить стеарат кальция и антимикробное вещество. Покрытие может наноситься на устройство с использованием способов нанесения из раствора, таких как нанесение погружением, нанесение напылением или нанесение каплевой взвесью, или любыми другими способами нанесения покрытий.

Рассасывающиеся медицинские устройства чувствительны к влажности, т.е. такие устройства будут разлагаться под действием влаги, содержащейся в атмосфере или в организме. Специалисту, имеющему среднюю степень подготовки в данной области, известно, что медицинские устройства, изготовленные из рассасывающихся полимеров, могут разрушаться и терять прочность, если они контактируют с водяными парами до использования в ходе хирургической операции. Например, желательные характеристики прочности шовной нити на растяжение внутри организма будут быстро утрачены, если до использования нить подвергалась действию влаги в течение сколько-нибудь значительного времени. Следовательно, для рассасывающихся медицинских устройств желательно использовать герметично закрытую упаковку. Под герметично закрытой упаковкой в настоящем документе понимается упаковка, изготовленная из материала, который служит барьером для поддержания стерильности и барьером против проникновения газов, т.е. предотвращает или по существу препятствует проникновению влаги и газа.

Если снова обратиться к фиг. 5, к материалам, которые могут использоваться для изготовления наружной упаковки 50, могут относиться, например, однослойные и многослойные материалы на основе обычной металлической фольги, часто называемые термосклеиваемой фольгой. Подобные продукты на основе фольги описаны в патенте США № 3815315, который полностью включен в настоящий документ в силу ссылки. Другим пригодным к использованию типом продукта на основе фольги является фольгированный ламинат, который в отрасли называется отслаивающейся фольгой. Примеры такой отслаивающейся фольги и субстратов описаны в патенте США № 5623810, который полностью включен в настоящий документ в силу ссылки. При необходимости для изготовления упаковок для рассасываемых медицинских устройств вместе с металлической фольгой или вместо нее могут использоваться обычные неметаллизированные полимерные пленки. Подобные пленки являются полимерными, и к ним относятся традиционно используемые полиолефины, полиэстеры, акриловые полимеры, галогенированные углеводороды и т.п., их сочетания и многослойные покрытия. Такие полимерные пленки по существу препятствуют проникновению влаги и кислорода, и на них могут быть нанесены обычные покрытия, такие как, например, минеральные и минерал-оксидные покрытия, которые уменьшают или прекращают проникновение газов. Упаковка может содержать сочетание полимера и металлической фольги, в частности многослойный композитный материал из полимера и металлической фольги, например ламинат следующего состава: полиэстер/алюминиевая фольга/этакриловая кислота.

Нерассасывающиеся медицинские устройства могут быть упакованы в любые вышеописанные материалы. В дополнение желательно упаковывать нерассасывающиеся медицинские устройства в упаковку, выполненную из материала, служащего и стерильным барьером, и пористым материалом, такую как бумага для упаковки медицинских изделий или полимерная пленка, которые пропускают влагу и газы, или материал TYVEK^® - нетканый материал, производимый компанией E. I. du Pont de Nemours and Company в Вилмингтоне, штат Делавер, из полиэтиленовых волокон высокой плотности. Предпочтительно, чтобы нерассасывающиеся медицинские устройства упаковывали в те же упаковочные материалы, которые используются для рассасывающихся медицинских устройств, например герметично закрытые упаковки, если желательно, чтобы антимикробные медицинские устройства имели срок хранения по меньшей мере 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 1 год, а наиболее предпочтительно не менее 2 лет.

Преобладающими микроорганизмами, ассоциирующимися с хирургическими раневыми инфекциями, передающимися через медицинские устройства, являются микроорганизмы рода Staphylococcus. Бактерии S. aureus и S. epidermidis часто присутствуют на коже пациента и, следовательно, легко попадают в рану. Антимикробным агентом, эффективно действующим на стафилококки, является 2,4,4’-трихлор-2’-гидроксидифениловый эфир. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) этого соединения в отношении S. aureus составляет 0,01 промилле, по данным измерения, проведенного в подходящей инкубационной среде, и описанного Bhargava, H. et al в журнале American Journal of Infection Control, июнь 1996, стр. 209-218. Значение MIC для конкретного антимикробного агента и конкретного микроорганизма определяется как минимальная концентрация этого антимикробного агента, которая должна присутствовать в подходящей по всем прочим параметрам среде для культивирования данного микроорганизма, чтобы данная культуральная среда стала неподходящей для данного микроорганизма, т.е. это минимальная концентрация, ингибирующая рост данного микроорганизма. Фразы «количество, достаточное по существу для ингибирования образования бактериальных колоний» и «эффективное количество» антимикробного агента в настоящем документе обозначают минимальную ингибирующую (или более высокую) концентрацию в отношении S. aureus.

Данное значение MIC продемонстрировано с помощью способа оценки чувствительности по диффузии с диска. Диск из фильтровальной бумаги или иного материала, пропитанный конкретным антимикробным агентом, накладывается на агар, засеянный тестовым микроорганизмом. Там, где антимикробный агент просачивается через агар, и в течение такого времени, когда концентрация антимикробного агента остается выше минимальной ингибирующей концентрации (MIC), чувствительные к агенту микроорганизмы не будут расти в области диска и на некотором расстоянии вокруг него. Это расстояние называется зоной ингибирования. Если предположить, что антимикробный агент имеет в среде (агаре) некоторую скорость диффузии, наличие зоны ингибирования вокруг диска, пропитанного антимикробным агентом, указывает на то, что рост микроорганизмов ингибируется вследствие присутствия антимикробного агента в среде, которая по всем прочим параметрам подходит для роста. Диаметр зоны ингибирования обратно пропорционален значению MIC.

СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ УПАКОВАННОГО АНТИМИКРОБНОГО МЕДИЦИНСКОГО УСТРОЙСТВА

В соответствии с различными способами, применяемыми в рамках настоящего изобретения, предлагается способ изготовления упакованной антимикробной шовной нити. Способ включает этапы обеспечения внутренней упаковки с источником антимикробного агента, содержащего множество вкладок, причем каждая вкладка содержит пару резервуаров антимикробного материала; помещения по меньшей мере одной шовной нити во внутреннюю упаковку, причем шовная нить имеет одну или более поверхностей; закрытия внутренней упаковки внешней упаковкой, имеющей внутреннюю поверхность; воздействия по меньшей мере на одну шовную нить, внутреннюю упаковку и внутреннюю поверхность внешней упаковки такими условиями температуры и давления и в течение такого времени, которые достаточны для переноса эффективного количества антимикробного агента от источника антимикробного агента к шовной нити и к внутренней упаковке, в результате чего по существу ингибируется образование колоний бактерий по меньшей мере на одной шовной нити и внутренней упаковке.

Как будет более подробно описано далее, этап воздействия на шовную нить, внутреннюю упаковку и внутреннюю поверхность наружной упаковки условий, способствующих переносу эффективного количества антимикробного агента, включает: помещение внешней упаковки, внутри которой находится внутренняя упаковка и шовная нить, в стерилизационный узел, нагревание стерилизационного узла до первой температуры, регулирование давления в стерилизационном узле до первого значения, впрыск пара в стерилизационный узел для обработки водяным паром внутренней поверхности наружной упаковки, внутренней упаковки и нити в течение первого интервала времени, регулирование давления в стерилизационном узле до второго значения, введение химического стерилизующего реагента в стерилизационный узел на второй интервал времени, чтобы сделать нежизнеспособным достаточное количество микроорганизмов, удаление остатков влаги и химического стерилизующего реагента с шовной нити и сушку упакованной антимикробной шовной нити до желательного уровня влажности. В одном варианте реализации изобретения этап введения химического стерилизующего реагента содержит введение газообразного этиленоксида в стерилизационный узел.

В одном варианте антимикробный агент действует непосредственно на медицинское устройство, т.е. источник антимикробного агента расположен в упаковке, содержащей медицинское устройство. Например, упаковка может содержать источник антимикробного агента, источник антимикробного агента может быть прикреплен к внутренней поверхности упаковки, или же источник антимикробного агента может быть интегрирован в один или нескольких упаковочных компонентов внутри упаковки или в саму эту упаковку. В этих вариантах медицинское устройство располагается внутри упаковки и изначально может не содержать антимикробного агента или же изначально может иметь одну или несколько поверхностей, на которые нанесен антимикробный агент. Как уже отмечалось, затем упаковка, источник антимикробного агента и медицинское устройство подвергаются действию таких условий температуры и давления и в течение такого времени, которые являются достаточными для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству, что позволяет по существу ингибировать образование бактериальных колоний на медицинском устройстве.

В случае если медицинское устройство изначально не содержит антимикробного агента, антимикробный агент подается к медицинскому устройству от источника антимикробного агента, когда упаковка, источник антимикробного агента и медицинское устройство подвергаются действию таких условий температуры и давления в течение такого времени, которые достаточны для частичного переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству.

В случае если на одну или несколько поверхностей медицинского устройства изначально нанесен антимикробный агент, в течение соответствующего времени используются условия температуры и давления, достаточные для частичного переноса антимикробного агента, нанесенного на медицинское устройство, и антимикробного агента, находящегося в источнике антимикробного агента, на внутреннюю поверхность упаковки. При этом на медицинском устройстве должно остаться эффективное количество антимикробного агента, что позволит по существу ингибировать образование бактериальных колоний на медицинском устройстве и на внутренней поверхности упаковки. В данном варианте количество или концентрация антимикробного агента на медицинском устройстве стабилизируется путем введения дополнительного количества антимикробного агента в среду упаковки.

В ином варианте медицинское устройство может находиться внутри упаковки и внешний источник антимикробного агента оказывает непрямое воздействие на упаковку с медицинским устройством, т.е. источник антимикробного агента является внешним по отношению к упаковке, содержащей медицинское устройство. В частности, упаковка, источник антимикробного агента и медицинское устройство внутри упаковки подвергаются действию таких условий температуры и давления и в течение такого времени, которые являются достаточными для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству, что позволяет по существу ингибировать образование бактериальных колоний на медицинском устройстве. В данном варианте упаковка может быть изготовлена из материала, служащего барьером для поддержания стерильности, например пористого материала или полимерной пленки, проницаемой для влаги и газов, так, чтобы газообразный антимикробный агент мог проникать или передаваться от источника в виде паров сквозь упаковку. Например, упаковка, содержащая медицинское устройство, может помещаться в герметично закрытую среду, а источник антимикробного агента может содержаться внутри герметично закрытой среды или же может подаваться в герметично закрытую среду впоследствии. Источником антимикробного агента может быть любая парообразная форма антимикробного агента.

Скорость переноса антимикробного агента, например триклозана, от источника антимикробного агента к медицинскому устройству по существу зависит от времени, условий температуры и давления, при которых осуществляется изготовление, хранение и использование упаковки с медицинским устройством. Эффективному переносу антимикробного агента, такого как триклозан, способствуют условия, включающие замкнутую среду, давление, равное атмосферному, и температуру более 40°C, действующие в течение периода времени от 4 до 8 часов. Также этому способствуют любые сочетания давления и температуры, которые делают парциальное давление антимикробного агента равным или превышающим парциальное давление в описанных выше условиях. При этом период времени должен быть достаточен для получения эффективной концентрации антимикробного агента на медицинском устройстве, т.е. минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для S. aureus (или более высокой). В частности, специалисту, имеющему среднюю степень подготовки в данной области, известно, что, снизив давление, можно добиться того же парциального давления при более низкой температуре. В ином варианте, уменьшив давление и сохранив постоянную температуру, можно добиться того, что эффективное количество или концентрация антимикробного агента на медицинском устройстве будут достигнуты быстрее. В целом количество антимикробного агента в источнике антимикробного агента по меньшей мере таково, чтобы на медицинское устройство при воздействии описанных ниже параметров переносилось эффективное количество антимикробного агента.

Медицинские устройства, как правило, подвергаются стерилизации, чтобы находящиеся на них микроорганизмы утратили жизнеспособность. В частности, стерильностью в данной отрасли считается минимальная степень гарантированной стерильности 10^-6. Примеры процессов стерилизации описаны в патентах США № 3815315, 3068864, 3767362, 5464580, 5128101 и 5868244, каждый из которых полностью включен в настоящий документ. В частности, рассасывающиеся медицинские устройства могут быть чувствительны к облучению и нагреву. Соответственно, может быть желательным проводить стерилизацию таких устройств с помощью обычно используемых стерилизующих газов или агентов, таких как, например, газообразный этиленоксид.

Ниже описывается процесс стерилизации этиленоксидом, поскольку параметры времени, условий температуры и давления, используемые в ходе процесса этиленоксидной стерилизации, являются достаточными для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству. Однако параметры времени, условий температуры и давления, достаточные для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству, могут использоваться отдельно или в другом типе процесса стерилизации, и они не ограничиваются процессом этиленоксидной стерилизации или процессами стерилизации вообще.

Как отмечалось выше, рассасывающиеся медицинские устройства являются чувствительными к влаге, следовательно, они часто упаковываются в герметичные фольгированные упаковки. Однако герметичная фольгированная упаковка также непроницаема и для стерилизующего газа. Для того чтобы компенсировать это и использовать фольгированные упаковки в процессе этиленоксидной стерилизации, упаковки были дополнены газопроницаемыми вентиляционными приспособлениями (например, TYVEK^® - нетканый материал, производимый компанией E. I. du Pont de Nemours and Company в Вилмингтоне, штат Делавер). Вентиляционные приспособления устанавливаются на открытый конец упаковки и пропускают воздух, водяные пары и этиленоксид внутрь упаковки. После завершения процесса стерилизации упаковку запечатывают вблизи вентиляционного приспособления так, что приспособление отделяется от запечатанной упаковки, а затем отрезается или убирается иным образом, в результате чего получается герметично запечатанная упаковка. Другим типом упаковки из фольги, имеющей вентиляционное отверстие, является упаковка типа мешка, имеющая вентиляционное приспособление, установленное вблизи одного конца упаковки, причем вентиляционное приспособление герметично закрепляется к одной из сторон упаковки, образуя вентилируемую часть. После завершения процесса стерилизации упаковку запечатывают вблизи вентилируемой части, а запечатанную упаковку отрезают у вентилируемой части.

В одном варианте источник антимикробного агента помещают внутрь упаковки, прикрепляют к внутренней поверхности упаковки или интегрируют в один или несколько компонентов упаковки либо в саму упаковку. После запечатывания периферических и боковых швов упаковки упакованное медицинское устройство можно помещать в обычный стерилизационный узел этиленоксидом. Если упаковка изготовлена из фольги, источник антимикробного агента может представлять собой любой из описанных выше источников антимикробного агента или же это может быть газопроницаемое вентиляционное приспособление, в котором содержится антимикробный агент. Например, антимикробный агент, такой как триклозан, может быть встроен в газопроницаемое вентиляционное приспособление из материала TYVEK^® путем нанесения на TYVEK^® раствора этилацетата и триклозана; газопроницаемое вентиляционное приспособление со встроенным антимикробным агентом помещается внутрь упаковки путем встраивания в герметичный упаковочный материал; медицинское устройство помещается внутрь упаковочного материала; периферия герметичного упаковочного материала запечатывается с медицинским устройством внутри, при этом газы свободно проникают внутрь герметичной упаковки через вентиляционное приспособление; упаковка с вентиляционным приспособлением со встроенным источником антимикробного агента и медицинское устройство внутри упаковки подвергаются действию таких условий температуры и давления и в течение такого времени, которые являются достаточными для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента, встроенного в вентиляционное приспособление, к медицинскому устройству; упаковочный материал запечатывается так, что медицинское устройство оказывается внутри, а вентиляционное приспособление не попадает в запечатанную часть; вентиляционное приспособление отрезается, тем самым получается антимикробное медицинское устройство.

В другом варианте источник антимикробного агента может вводиться в стерилизационное или иное устройство вне упаковки, содержащей медицинское устройство. Например, медицинское устройство помещено внутрь упаковки; источник антимикробного агента воздействует на упаковку с медицинским устройством; и упаковка, источник антимикробного агента и медицинское устройство внутри упаковки подвергаются действию таких условий температуры и давления и в течение такого времени, которые являются достаточными для переноса антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству, что позволяет по существу ингибировать образование бактериальных колоний на медицинском устройстве. Упаковка может быть изготовлена из материала, способного обеспечить стерильность, например из пористого материала или из полимерной пленки, проницаемой для влаги и газов, или из материала, позволяющего создать герметично закрытую упаковку.

Перед запуском цикла стерилизации внутреннюю температуру в узле можно довести приблизительно до 25°C. На всем протяжении циклов увлажнения и стерилизации температура в узле должна составлять приблизительно от 22 до 37°C. Далее в стерилизационном узле можно включить вакуумирование и довести разрежение приблизительно до 1,8-6,0 кПа. Затем в ходе цикла увлажнения может быть включен впрыск пара, служащего источником водяных паров для стерилизации изделия. Упакованные медицинские устройства можно обрабатывать паром в стерилизационном узле в течение приблизительно 60-90 минут. Однако время обработки может изменяться в зависимости от стерилизуемого медицинского устройства.

После увлажняющей части цикла можно увеличить давление в стерилизационном узле путем подачи сухого инертного газа, например азота. Давление следует поднять так, чтобы оно находилось в диапазоне приблизительно от 42 до 48 кПа. После достижения нужного давления в стерилизационный узел можно подать этиленоксид, пока давление не достигнет приблизительно 95 кПа. Воздействие этиленоксидом можно осуществлять в течение времени, достаточного для эффективной стерилизации упакованного медицинского устройства. Например, для хирургических шовных нитей воздействие этиленоксидом в стерилизационном узле может продолжаться приблизительно от 360 до 600 минут. Время, требующееся для стерилизации других медицинских устройств, может быть иным в зависимости от типа изделия и упаковки. Этиленоксид можно отвести из стерилизационного узла, и аппарат можно выдержать в условиях вакуума при давлении приблизительно 0,07 кПа приблизительно 150-300 минут, чтобы удалить остатки влаги и этиленоксида из стерилизованных упакованных медицинских устройств. Затем давление в стерилизационном узле можно снова довести до атмосферного.

Следующим этапом процесса является цикл сушки. Упакованное медицинское устройство можно высушить сухим азотом или вакуумированием с использованием такого количества циклов, которое достаточно для эффективного удаления до заранее установленного уровня остаточной влаги и водяных паров из упакованного медицинского устройства. На протяжении этих циклов медицинское устройство может подвергаться действию многократных повышений и снижений давления при температурах, превышающих комнатную. В частности, температура в рубашке сушильной камеры на протяжении всего цикла сушки может поддерживаться на уровне приблизительно 53-57°C. Но в случае шовных нитей могут использоваться и более высокие температуры, например от приблизительно 65 до 70°C, а в зависимости от стерилизуемого медицинского устройства и еще более высокие температуры. Типичный цикл сушки включает увеличение давления до 100 кПа путем подачи азота, снижение давления в камере до приблизительно 0,07 кПа на период 180-240 минут, снова подачу азота с увеличением давления до 100 кПа и циркуляцию азота в течение приблизительно 90 минут, снижение давления в камере до приблизительно 0,01 кПа на период от приблизительно 240 до 360 минут и выдерживание при давлении не более 0,005 кПа еще в течение от 4 до 96 часов. После завершения циклов увлажнения, стерилизации и сушки, для чего, как правило, требуется приблизительно 24 часов, давление в камере возвращается к атмосферному путем подачи сухого азота. Когда сушка до заданного уровня содержания влаги завершена, упакованное медицинское устройство можно извлечь из сушильной камеры и хранить в помещении с контролируемой влажностью.

После завершения процесса стерилизации на антимикробном медицинском устройстве, упаковке и/или элементе упаковки будет содержаться антимикробный агент в количестве, достаточном для ингибирования по существу образования бактериальных колоний на антимикробном устройстве или поблизости от него, на упаковке и/или на элементе упаковки.

Как отмечалось выше, срок хранения упакованного медицинского устройства, например шовной нити, содержащей триклозан, может ограничиваться концентрацией триклозана, которая увеличивается со временем при нормальных условиях хранения и условиях ускоренного старения. Вследствие этого явления в некоторых случаях срок хранения ограничивается периодом, не превышающим двух лет. В описанных в настоящем документе упакованных медицинских устройствах используется адсорбент или абсорбирующий материал для увеличения срока хранения по сравнению с упакованными антимикробными шовными нитями, где адсорбент или абсорбирующий материал не используется. В соответствии со способами, описанными здесь, в одном варианте реализации изобретения способ изготовления упакованного антимикробного устройства включает в себя этап нанесения покрытия из адсорбента или адсорбирующего материала по меньшей мере на часть одной поверхности внутренней упаковки. В другом варианте адсорбент или абсорбирующий материал наносится на внутреннюю часть внешней упаковки. В еще одном варианте осуществления адсорбент или абсорбирующий субстрат формируется путем нанесения на субстрат покрытия из адсорбента или абсорбирующего материала. В уже другом варианте осуществления адсорбент или абсорбирующий субстрат формируется из адсорбента или адсорбирующего материала. В еще одном варианте внутренняя упаковка содержит универсальный конверт из картонной массы, по меньшей мере одна поверхность которого покрыта адсорбентом или абсорбирующим материалом.

Адсорбент или абсорбирующие материалы выбирают из бентонита, активированного угля, активированного глинозема, силикагеля, цеолита, полимеров со сверхвысокой абсорбирующей способностью, гигроскопических веществ, полимерных покрытий, грунтовочных полимерных покрытий, продуктов природного происхождения, небумажных субстратов, а также глин, в том числе каолина. Было доказано, что глины, в особенности каолин, являются особенно эффективными.

В одном варианте реализации изобретения предлагается способ увеличения срока хранения упакованного антимикробного медицинского устройства. Способ включает в себя следующие этапы: создание внутренней упаковки, содержащей источник антимикробного агента, создание адсорбента или адсорбирующего материала, эффективно поглощающего со временем часть антимикробного агента, внесение медицинского устройства во внутреннюю упаковку, причем медицинское устройство содержит одну или несколько поверхностей, закрытие внутренней упаковки наружной упаковкой, имеющей внутреннюю поверхность, и воздействие на медицинское устройство, внутреннюю упаковку и внутреннюю поверхность наружной упаковки такими условиями температуры и давления и в течение такого времени, которые достаточны для переноса эффективного количества антимикробного агента от источника антимикробного агента к медицинскому устройству и внутренней упаковке так, чтобы по существу ингибировать образование бактериальных колоний на медицинском устройстве и внутренней упаковке. Упакованное антимикробное медицинское устройство демонстрирует более длительный срок хранения по сравнению с упакованным медицинским устройством, в котором адсорбент или абсорбирующий материал не используется.

Все патенты, тестовые процедуры и прочие документы, цитированные в настоящем документе, в том числе документы о приоритетах, полностью включены в настоящий документ путем ссылки в той мере, в которой раскрытие их содержания не является неприемлемым, и для всех сфер юрисдикции, в которых такое включение является допустимым.

Хотя примеры вариантов реализации изобретения, включенные в настоящий документ, содержат детальные описания, следует понимать, что для специалиста в данной области могут быть очевидными и легко реализуемыми различные иные модификации, что не будет отклонением от духа и сферы применения содержания, изложенного в данном документе. Соответственно, не предполагается ограничивать сферу действия пунктов патентной формулы, прилагаемых к настоящему документу, примерами и описаниями, приведенными в настоящем документе. Напротив, именно пункты патентной формулы изобретения следует считать включающими все характеристики описываемых патентуемых нововведений, в том числе все характеристики, которые могли бы быть истолкованы специалистами в области, к которой относится это описание, как эквивалентные описанным.

Если в настоящем документе указываются числовые значения верхних и нижних пределов, предусматриваются диапазоны от любого нижнего предела до любого верхнего предела.

Реферат

Изобретение относится к медицине. Упакованная антимикробная шовная нить включает внешнюю упаковку и внутреннюю упаковку с источником антимикробного агента, содержащего множество вкладок, каждый из которых содержит пару резервуаров антимикробного материала. По меньшей мере одна шовная нить, которая имеет одну или более поверхностей, помещена во внутреннюю упаковку. По меньшей мере одна шовная нить, внутренняя упаковка и внутренняя поверхность внешней упаковки подвергаются воздействию таких условий температуры и давления в течение такого времени, которые достаточны для переноса эффективного количества антимикробного агента от источника антимикробного агента к шовной нити и к внутренней упаковке. В результате по существу ингибируется образование колоний бактерий по меньшей мере на одной шовной нити и внутренней упаковке. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил.

Формула