Имплантируемое медицинское устройство, содержащее биодеградируемые сплавы - RU2555336C2

Описание

Настоящее изобретение испрашивает приоритет по Предварительной заявке на патент США №61/143378, поданной 8 января 2009; №61/168554, поданной 10 апреля 2009; и №61/260363, поданной 11 ноября 2009, содержание которых включено в описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к биодеградируемым материалам, пригодным для производства имплантируемых медицинских устройств, в частности, к биодеградируемым композициям, содержащим сплавы металлов, обеспечивающим высокую первоначальную прочность при имплантации и постепенно эродируемым и заменяющимся тканью организма.

Уровень техники

Медицинские устройства, предназначенные для временного или полупостоянного имплантата, часто изготавливают из нержавеющей стали. Нержавеющая сталь является прочной, выдерживает большую нагрузку, является достаточно инертной в организме, не растворяется в жидкостях организма, и является долговременной, оставаясь на многие годы, если не десятилетия. Однако долговременные медицинские имплантаты не всегда необходимы. Многие устройства для фиксации костей создают проблемы по мере заживления кости, требуя удаления с помощью последующей операции. Подобным образом, кратковременные устройства, такие как тканевые скобки, нужно удалять после заживления ткани, что существенно ограничивает их применение.

Попытки создания биодеградируемых материалов традиционно фокусировались на полимерных композициях. Один пример описан в Патенте США №5932459, направленном на биодеградируемый амфифильный полимер. Другой пример описан в Патенте США №6368356, направленном на биодеградируемые полимерные гидрогели для применения в медицинских устройствах. Биодеградируемые материалы, применяемые при фиксации кости описаны в Патенте США №5425769, направленном на смеси CaSO₄ и волокнистого коллагена. Далее, Патент США №7268205 описывает применение биодеградируемых полигидроксиалканоатов при производстве таких костных фиксаторов, как винты. Однако ни один из разработанных на сегодняшний день полимерных материалов не демонстрирует достаточной прочности, в случаях когда материал должен выдерживать существенную нагрузку, когда необходима пластическая деформация материала во время имплантации, или когда для материала требуется любое другое присущее металлу по природе свойство. Например, полигидроксиалканоатные композиции, описанные в Патенте США №7268205, сами по себе не обладают достаточной прочностью для того, чтобы выдерживать нагрузку, и их нужно укреплять с помощью временной фиксации костных сегментов. Кроме того, биодеградируемые полимерные материалы имеют тенденцию к гораздо более быстрой потере прочности, чем происходит их деградация, поскольку части материала в стрессовых условиях становятся более реакционноспособными, что способствует преимущественному растворению и разрушению участков, подвергающихся нагрузке.

Таким образом, металлы, в частности сталь, являются предпочтительными при конструировании многих медицинских имплантатов. Рабочие характеристики стали близко соответствуют механическим требованиям для многих медицинских устройств, несущих нагрузку. Хотя обычные соединения стали, в отличие от нержавеющей стали, разрушаются в биологических жидкостях, они не пригодны для биодеградируемых медицинских устройств. Это обусловлено тем, что обычная сталь не разрушается прогнозируемым образом, как одна молекула или группа молекул за единицу времени, которые легко могут быть выведены организмом. Скорее, из-за крупнозернистых структур, обычная сталь разрушается вначале на границах зерен, что вызывает образование трещин и разломов в медицинском устройстве, с последующим быстрым снижением прочности и потерей целостности с разделением на части. Распад на части медицинского устройства является крайне опасным, поскольку маленькие частицы устройства покидают область имплантации и перемещаются в другие ткани, что может вызвать серьезное поражение, включая недостаточность функции органов, сердечный приступ и инсульт. Применение обычной стали в имплантируемых медицинских устройствах также осложняется тем фактом, что обычная сталь обычно содержит элементы сплава, оказывающие токсическое влияние при высвобождении в организм.

Таким образом, в данной области имеется потребность в разработке имплантируемых медицинских устройств, обладающих необходимыми свойствами, связанными со сталью, но при этом биодеградируемых.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение основано, в частности, на том открытии, что некоторые сплавы металлов, обладающие, например, мелкозернистой, по существу аустенитной структурой, биодеградируются со временем без образования эмболов. Данное изобретение также основано, в частности, на том открытии, что некоторые сплавы металлов, например, обладающие по существу мартенситной структурой, биодеградируются со временем без образования эмболов. Такие сплавы пригодны для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств.

Соответственно, в одном аспекте изобретение относится к имплантируемым медицинским устройствам, включающим биодеградируемый сплав, постепенно растворяющийся от внешней поверхности. В некоторых воплощениях скорость растворения от внешней поверхности сплава является по существу однородной по ровным частям внешней поверхности (например, по существу плоской, вогнутой или выпуклой поверхности). В некоторых воплощениях сплав обладает мелкозернистой, по существу аустенитной структурой. В отдельных воплощениях, сплав обладает по существу аустенитной структурой, предпочтительно не разрушающейся на границах зерен. В других воплощениях сплав обладает по существу мартенситной структурой.

В некоторых воплощениях имплантируемые медицинские устройства включают сплав, по существу аустенитный по структуре и имеющий средний размер зерна примерно от 0,5 микрон до 20 микрон. Например, в некоторых воплощениях средний размер зерна составляет примерно от 0,5 микрон до 5,0 микрон, или примерно от 1,0 микрон до 2,0 микрон. В некоторых воплощениях имплантируемые медицинские устройства содержат сплав, по существу аустенитный по структуре, где отношение поверхности к объему индивидуальных зерен в среднем выше 0,1 мирон^-1. Например, в некоторых воплощениях, отношение поверхности к объему индивидуальных зерен в среднем выше 1,0 микрон^-1.

В некоторых воплощениях имплантируемые медицинские устройства содержат сплав, который является сплавом железа (например, сталью). Например, в некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 55% до 80% железа. В некоторых воплощениях сплав содержит по меньшей мере два нежелезных элемента, где каждый из указанных по меньшей мере двух нежелезных элементов присутствует в количестве по меньшей мере примерно 0,5%, и где общее количество указанных по меньшей мере двух элементов составляет более примерно 20% от сплава. В некоторых воплощениях более примерно 5% сплава состоит из иных элементов, чем железо, хром, никель и углерод. В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство содержит сплав, содержащий менее примерно 0,1% никеля. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,1% ванадия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 4,0% хрома. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 6,0% кобальта. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,1% никеля, менее примерно 0,1% ванадия, менее примерно 4,0% хрома, и менее примерно 6,0% кобальта. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,1% каждого из элементов из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, родия, рения, рубидия и осмия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,01% фосфора.

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство содержит сплав, включающий аустенитообразующий компонент. В некоторых воплощениях количество аустенитообразующего компонента в сплаве превышает примерно 10%. В некоторых воплощениях аустенитообразующий компонент содержит один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из марганца, кобальта, платины, палладия, иридия, алюминия, углерода, азота и кремния. В некоторых воплощениях аустенитообразующий компонент содержит один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из марганца, кобальта, платины, палладия, иридия, углерода и азота, где % платины + % палладия + % иридия + 0,5·(% марганца + % кобальта) +30·(% углерода + % азота) превышает примерно 12% (например, превышает примерно 14%, примерно 16%, примерно 18%, примерно 19%, или примерно 20%).

В некоторых воплощениях имплантируемые медицинские устройства содержат сплав, включающий коррозионно-стойкий компонент. В некоторых воплощениях количество коррозионно-стойкого компонента в сплаве составляет менее примерно 10% (например, около 0,5%-10%). В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий компонент содержит один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из хрома, молибдена, вольфрама, тантала, ниобия, титана, циркония и гафния. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий компонент содержит один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из хрома, молибдена, вольфрама, тантала, ниобия, титана, циркония и гафния, где % хрома + % молибдена + % вольфрама + 0,5·(% тантала + % ниобия) + 2·(% титана + % циркония + % гафния) составляет примерно от 0,5% до 7% (например, около 6,0%, около 5,5%, около 5,0%, около 4,5%, около 4,0%, около 3,5%, или около 3,0%).

В некоторых воплощениях сплав содержит аустенитообразующий компонент и коррозионно-стойкий компонент. В некоторых воплощениях количество аустенитообразующего компонента в сплаве превышает примерно 10%, а количество коррозионно-стойкого компонента в сплаве составляет примерно от 0,5% до 10%.

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным костным фиксатором (например, для восстановления разделенных сегментов кости). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным костным винтом (например, для укрепления сегментов сломанной кости). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным устройством для иммобилизации кости (например, для больших костей). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является скобкой для укрепления ткани. В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является пластиной или крепежом для черепно-челюстно-лицевой реконструкции. В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является зубным имплантатом (например, восстановительным зубным имплантатом). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является стентом (например, для сохранения просвета отверстия в органе в организме человека или животного).

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство имеет геометрическую форму, увеличивающую отношение поверхности к массе. Например, в некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство содержит одно или несколько отверстий (например, углублений) на поверхности устройства, или один или несколько проходов через устройство.

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство дополнительно содержит терапевтический агент. В некоторых воплощениях терапевтический агент наносят в виде покрытия на поверхность устройства. В других воплощениях терапевтический агент внедряют в корпус устройства (например, в поры сплава, из которого изготовлено имплантируемое медицинское устройство, в углубления на поверхности устройства, или в проходы через устройство).

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство дополнительно содержит биодеградируемый гель. В некоторых воплощениях биодеградируемый гель покрывает поверхность устройства. В других воплощениях биодеградируемый гель внедрен в корпус устройства (например, в поры сплава, из которого изготовлено имплантируемое медицинское устройство, в углубления на поверхности устройства, или в проходы через устройство). В некоторых воплощениях биодеградируемый гель содержит терапевтический агент.

В другом аспекте изобретение относится к контейнеру, содержащему имплантируемое медицинское устройство в соответствии с изобретением. В некоторых воплощениях контейнер дополнительно содержит инструкцию (например, об использовании имплантируемого медицинского устройства для медицинской процедуры).

Изобретение и его дополнительные воплощения далее описаны более подробно в разделе осуществление изобретения.

Осуществление изобретения

Используемый в настоящем описании термин «процент», используемый по отношению к количеству элемента в сплаве, означает массовый процент. Однако «взвешенные проценты» коррозионно-стойкого и аустенитообразующего компонентов рассчитывают так, что взвешенные проценты не обязательно соответствуют действительным массовым процентам.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение медицинских устройств для временной имплантации в организм субъекта (например, человека или животного), которые изготовлены с использованием биодеградируемого сплава. Биодеградируемый сплав не является нержавеющей сталью, но подвергается реакциям с участием нормальной химии организма для биодеградации или биоабсорбции со временем, и удаляется посредством обычных процессов организма. Другой задачей изобретения является обеспечение имплантируемых медицинских устройств, изготовленных с использованием биодеградируемого сплава, нетоксичного и/или не-аллергенного при деградации и разрушении организмом. Другой задачей изобретения является обеспечение имплантируемых медицинских устройств, изготовленных с использованием биодеградируемого сплава, не обладающего или обладающего незначительной магнитной восприимчивостью, и не искажающего изображение, полученное магнитно-резонансной томографией (МРТ).

Таким образом, изобретение отчасти основано на том открытии, что некоторые сплавы, например, обладающие мелкозернистой, по существу аустенитной структурой, биодеградируются со временем без образования эмболов. Эти аустенитные сплавы не обладают, или обладают незначительной магнитной восприимчивостью и могут быть сделаны нетоксичными и/или неаллергенными путем регулирования из количеств различных металлов (например, хрома и никеля), входящих в сплав. Изобретение также основано, в частности, на том открытии, что некоторые сплавы, например, обладающие по существу мартенситной структурой, подвергаются биодеградации со временем без образования эмболов. Эти мартенситные сплавы также могут быть сделаны нетоксичными и/или неаллергенными путем регулирования количеств различных металлов (например, хрома и никеля), входящих в сплав. Сплавы могут быть использованы в различных имплантируемых медицинских устройствах, которые применяются для лечения организма субъекта (например, человека или другого животного), но становятся ненужными, когда субъект выздоравливает. Сплавы можно применять, например, для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств, для которых необходима высокая прочность, таких как костные фиксаторы для костей, несущих весовую нагрузку. Эти сплавы также можно применять для изготовления биодеградируемых медицинских устройств, требующих пластичности, таких хирургические скобки для фиксации тканей.

Соответственно, в одном аспекте изобретение обеспечивает имплантируемые медицинские устройства, содержащие биодеградируемый сплав, растворяющийся на внешней поверхности. Используемый в настоящем описании термин «сплав» означает смесь химических элементов, включающую два или более металлических элементов. Биодеградируемые сплавы, пригодные для изготовления имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением, могут быть, например, сплавами железа (например, сталями). В некоторых воплощениях сплавы железа содержат примерно от 55% до 65%, примерно от 57,5% до 67,5%, примерно от 60% до 70%, примерно от 62,5% до 72,5%, примерно от 65% до 75%, примерно от 67,5% до 77,5%, примерно от 70% до 80%, примерно от 72,5% до 82,5%, или примерно от 75% до 85% железа. Сплавы железа дополнительно содержат один или несколько не-железных металлических элементов. Один или несколько не железных металлических элементов могут включать, например, переходные металлы, такие как марганец, кобальт, никель, хром, молибден, вольфрам, тантал, ниобий, титан, цирконий, гафний, платина, палладий, иридий, рений, осмий, родий и т.д., или непереходные металлы, такие как алюминий. В некоторых воплощениях сплавы железа содержат по меньшей мере два нежелезных металлических элемента. По меньшей мере два нежелезных металлических элемента могут присутствовать в количестве по меньшей мере примерно 0,5% (например, по меньшей мере около 1,0%, около 1,5%, около 2,0%, около 2,5%, около 3,0%, около 4,0%, около 5,0% или больше). В некоторых воплощениях железные сплавы содержат по меньшей мере два нежелезных металлических элемента, где каждый из указанных по меньшей мере двух нежелезных элементов присутствует в количестве по меньшей мере примерно 0,5%, и где общее количество указанных по меньшей мере двух элементов составляет по меньшей мере примерно 15% (например, по меньшей мере около 17,5%, около 20%, около 22,5%, около 25%, около 27,5%, около 30%, около 32,5%, около 35%, около 37,5%, или около 40%). Биодеградируемые сплавы могут также содержать один или несколько неметаллических элементов. Подходящие неметаллические элементы включают, например, углерод, азот и кремний. В некоторых воплощениях сплавы железа содержат по меньшей мере примерно 0,01% (например, около 0,01%-0,10%, около 0,05%-0,15%, около 0,10%-0,20%, около 0,15%-0,25%, или около 0,20%-0,30%) по меньшей мере одного неметаллического элемента.

Биодеградируемые сплавы, подходящие для использования в имплантируемых медицинских устройствах в соответствии с изобретением, разрушаются от внешней части к внутренней, в результате чего они сохраняют прочность на протяжении большей части их жизни, и не разделяются на части и не образуют эмболов. Не ограничиваясь теорией, заявители полагают, что это достигается путем обеспечения структуры сплава, которая либо не имеет существенно реакционноспособных границ зерен, что способствует деградации на поверхностном молекулярном слое, либо путем обеспечения сплава с очень мелкими зернами, действующего как однородный, не содержащий зерен материал. В некоторых воплощениях скорость растворения от внешней поверхности подходящего биодеградируемого сплава является по существу однородной в каждой точке внешней поверхности. В данном контексте, «по существу однородный» означает, что скорость растворения в конкретной точке на внешней поверхности составляет ±10% от скорости растворения в любой другой точке той же самой внешней поверхности. Как понятно специалистам в данной области техники, тип «внешней поверхности», предполагаемый в этих воплощениях, является гладким и непрерывным (т.е. по существу плоским, вогнутым, выпуклым или тому подобным) и не включает острых краев или подобных неоднородностей, поскольку в таких участках скорость растворения, вероятно, гораздо выше. «По существу» плоская, вогнутая или выпуклая поверхность является плоской, вогнутой, выпуклой или тому подобной поверхностью, не содержащей каких-либо неровностей, рубцов или борозд, поднимающихся или погружающихся от поверхности более чем на 0,5 мм.

Стальные сплавы содержат железо в качестве основного компонента. В зависимости от комбинации (i) элементов в сплаве с железом и (ii) предыдущей обработки сплава, сталь может иметь различные структурные формы, такие как феррит, аустенит, мартенсит, цементит, перлит и бейнит. В некоторых случаях стали имеют одинаковый состав, но различную структуру. Например, мартенситная сталь представляет собой высокопрочную сталь, которая может быть получена из аустенитной стали. При нагревании аустенитной стали до температуры от 1750°F до 1950°F с последующим быстрым охлаждением до температуры перехода в мартенсит, гранецентрированная кубическая структура аустенитной стали переориентируется в объемно-центрированную тетрагональную мартенситную структуру, а мартенситная структура фиксируется на месте; Мартенситные стали не имеют заметных границ зерен, и поэтому обеспечивают отсутствие пути растворения внутренней части стали. Это приводит к медленному растворению с наружной стороны, без образования эмболов. Металлургическое исследование мартенситного материала демонстрирует «пре-аустенитные границы зерен, находящиеся там, где существовали аустенитные границы зерен, но они являются нереакционноспособными следами предшествующей структуры.

Соответственно, в некоторых воплощениях биодеградируемые медицинские устройства в соответствии с изобретением содержат сплав (например, железный сплав), имеющий по существу мартенситную структуру. Используемый в описании, термин «по существу мартенситная структура» означает сплав, имеющий по меньшей мере на 90% мартенситную структуру. В некоторых воплощениях, сплав имеет по меньшей мере на 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%; 99,5%; 99,8%; 99.9% или более мартенситную структуру.

Мартенситный сплав может иметь состав любого сплава, описанного в настоящем описании. Например, в некоторых воплощениях мартенситный сплав образован из аустенитного сплава, описанного здесь. В некоторых воплощениях мартенситный сплав включает углерод, хром, никель, молибден, кобальт или их комбинации. Например, в некоторых воплощениях мартенситный сплав включает (i) углерод, (ii) хром и/или молибден, и (iii) никель и/или кобальт. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 0,01% до 0,15%, примерно от 0,05% до 0,20%, примерно от 0,10% до 0,25%, примерно от 0,01% до 0,05%, примерно от 0,05% до 0,10%, примерно от 0,10% до 0,15%, или примерно от 0,15% до 0,20% углерода. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 0,1% до 6,0%, примерно от 1,0% до 3,0%, примерно от 2,0% до 4,0%, примерно от 3,0% до 5,0%, или примерно от 4,0% до 6,0% хрома. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 0,1% до 6,0%, примерно от 0,5% до 2,5%, примерно от 1,0% до 3,0%, примерно от 1,5% до 3,5%, примерно от 2,0% до 4,0%, примерно от 2,5% до 4,5%, примерно от 3,0% до 5,0%, примерно от 3,5% до 5,5%, или примерно от 4,0% до 6,0% молибдена. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 5,0% до 9%, примерно от 6,0% до 10%, примерно от 7,0% до 11%, примерно от 8,0% до 12%, примерно от 9,0% до 13%, примерно от 10% до 14%, или примерно от 11% до 15% никеля. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 5,0% до 10%, примерно от 7,5% до 12,5%, примерно от 10% до 15%, примерно от 12,5% до 17,5%, или примерно от 15% до 20% кобальта.

В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 2,0% до 6,0%, примерно от 3,0% до 7,0%, примерно от 3,5% до 7,5%, примерно от 4,0% до 8,0%, примерно от 4,5% до 8,5%, или примерно от 5,0% до 9,0% коррозионно-стойкого компонента. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно 2,5%, примерно 3,0%, примерно 3,5%, примерно 4,0%, примерно 4,5%, примерно 5,0%, примерно 5,5% или примерно 6,0% коррозионно-стойкого компонента. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий компонент подсчитывают как сумму процентного содержания коррозионно-стойких элементов (например, хрома, молибдена, вольфрама, тантала, ниобия, титана, циркония, гафния и т.д.) в сплаве. В других воплощениях коррозионно-стойкий компонент рассчитывают как взвешенную сумму коррозионно-стойких элементов в сплаве. В некоторых воплощениях индивидуальные элементы в взвешенной сумме подсчитывают в соответствии с их коррозионно-стойкой эффективностью, по сравнению с хромом. В некоторых воплощениях взвешенное содержание коррозионно-стойкого компонента определяют в соответствии с формулой: % хрома + % молибдена + % вольфрама + 0,5·(% тантала + % ниобия) +2·(% титана + % циркония + % гафния).

В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит по меньшей мере примерно 10%, примерно 15%, примерно 18%, примерно 20%, примерно 22%, или примерно 24% аустенитообразующего компонента. Например, в некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 10% до 20%, примерно от 15% до 25%, примерно от 20% до 30%, примерно от 25% до 35%, примерно от 30% до 40% аустенитообразующего компонента. В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, или примерно 28% аустенитообразующего компонента. В некоторых воплощениях аустенитообразующий компонент рассчитывают как сумму процентного содержания аустенитообразующих элементов (например, никеля, марганца, кобальта, платины, палладия, иридия, алюминия, углерода, азота, кремния и т.д.) в сплаве. В других воплощениях аустенитообразующий компонент рассчитывают как взвешенную сумму аустенитообразующих элементов в сплаве. В некоторых воплощениях индивидуальные элементы в взвешенной сумме подсчитывают в соответствии с их аустенитообразующей эффективностью, по сравнению с никелем. В некоторых воплощениях взвешенное содержание аустенитообразующего компонента определяют в соответствии с формулой: % никеля + % платины + % палладия + % иридия + 0,5·(% марганца + % кобальта) +30·(% углерода + % азота).

В некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 2,0% до 4,0%, примерно от 3,0% до 5,0%, или примерно от 4,0% до 6,0% коррозионно-стойкого компонента, и примерно от 10% до 20%, примерно от 15% до 25%, примерно от 20% до 30%, примерно от 25% до 35%, или примерно от 30% до 40% аустенитообразующего компонента. Например, в некоторых воплощениях мартенситный сплав содержит примерно от 3,0% до 5,0% коррозионно-стойкого компонента и примерно от 20% до 30% аустенитообразующего компонента. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий и аустенитообразующий компоненты рассчитывают как суммы процентного содержания коррозионно-стойких и аустенитообразующих элементов, соответственно. В других воплощениях коррозионно-стойкие и аустенитообразующие компоненты рассчитывают как взвешенные суммы коррозионно-стойких и аустенитообразующих элементов, соответственно.

В то время как мартенситные сплавы обладают необходимой характеристикой отсутствия границ зерен, аустенитные сплавы особо пригодны для медицинских имплантатов благодаря низкой магнитной восприимчивости, которая может быть полезной, когда сплав подвергают воздействию сильного магнитного поля. Для медицинских имплантатов необходима низкая магнитная восприимчивость, потому что они могут применяться у пациентов, которым впоследствии может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ), при которой используются очень мощные магнитные поля. Реагирующий на магнитное поле сплав в сильном магнитном поле может нагреваться, способствуя локальному стрессу и повреждению ткани, окружающей имплантат. Реагирующие на магнитное поле имплантаты также искажают полученные МРТ изображения, делая их нечитаемыми. Кроме того, аустенитные сплавы могут обеспечивать благоприятные механические свойства, поскольку они подвергаются большим пластическим деформациям между пределом упругости (пределом текучести) и окончательным разрушением, по сравнению с мартенситными сплавами. Например, в то время как мартенситный сплав может иметь максимальное растяжение примерно от 16% до 20%, аустенитный сплав может иметь максимальное растяжение примерно от 50% до 60%.

Таким образом, в некоторых воплощениях биодеградируемые имплантируемые медицинские устройства в соответствии с изобретением содержат сплав (например, железный сплав), имеющий по существу аустенитную структуру. Используемый в описании термин «по существу аустенитная структура» означает по меньшей мере на 85% аустенитную структуру. В некоторых воплощениях сплав имеет по меньшей мере на 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%; 99,5%; 99,8%; 99,9% или более аустенитную структуру. В некоторых воплощениях аустенитный сплав по существу не содержит мартенситной или ферритной структуры. Используемый в описании термин «по существу не содержит мартенситной или ферритной структуры» означает содержание менее 5% (например, менее 4%, 3%. 2%, 1%; 0,5%; 0,2%; 0,1% или 0,05%) мартенситной или ферритной структуры. В некоторых воплощениях аустенитный сплав характеризуется максимальным растяжением примерно от 40% до 65% (например, от 50% до 60%).

Аустенитные стали имеют зерна с определенными границами неправильной формы. Поскольку аустенит является гранецентрированной кубической структурой, зерна кажутся кубическими при рассматривании перпендикулярно основной плоскости кристаллической решетки. В аустенитном сплаве с очень низким содержанием углерода или хрома можно создать структуру с мелким размером зерен (например, около 0,5-5,0 микрон сбоку). Кубическое аустенитное зерно размером 2,5 микрон имеет общую площадь поверхности 37,5 квадратных микрон и объем 15,625 кубических микрон, с отношением поверхности к объему 2,4 мкм^-1 и общей массой 0,12 мкг. Благодаря крайне малой массе зерен, материал зерен реагирует сразу после его помещения в биологическую среду, позволяя сплаву терять материал с внешней стороны. Это, в свою очередь, предотвращает ослабление материала вдоль границ зерен и разделение зерен из материала сплава. Однако когда размер зерен возрастает, отношение поверхности к объему снижается. Каждое зерно увеличивается, замедляя абсорбцию, увеличивая вероятность растворения вдоль границ зерен, более глубокого проникновения в объем материала сплава, и таким образом, снижая прочность сплава.

Соответственно, скорость биодеградации аустенитных сплавов можно изменять путем регулирования размеров зерна и отношения поверхности к объему у индивидуальных зерен. Когда размер зерна возрастает, с соразмерным снижением отношения поверхности к объему биодеградации по направлению к центру устройства развивается быстрее, повышая общую скорость биодеградации. Однако слишком большой размер зерен может вызывать разделение зерен и побочные эффекты.

В некоторых воплощениях аустенитный сплав имеет средний размер зерен примерно от 0,5 микрон до 20 микрон на каждой стороне. Например, в некоторых воплощениях средний размер зерен составляет примерно от 0,5 микрон до 5,0 микрон, примерно от 2,5 микрон до 7,5 микрон, примерно от 5,0 микрон до 10 микрон, примерно от 7,5 микрон до 12,5 микрон, примерно от 10 до 15 микрон, примерно от 12,5 микрон до 17,5 микрон, или примерно от 15 до 20 микрон на каждой стороне. В некоторых воплощениях средний размер зерен составляет примерно от 0,5 до 3,0 микрон, или примерно от 1,0 микрон до 2,0 микрон на каждой стороне. В некоторых воплощениях аустенитный сплав имеет структуру, в которой отношение поверхности к объему отдельных зерен составляет в среднем более 0,1 мкм^-1. Например, в некоторых воплощениях отношение поверхности к объему у отдельных зерен составляет в среднем более 0,2 мкм^-1; 0,3 мкм^-1; 0,4 мкм^-1; 0,5 мкм^-1; 0,6 мкм^-1; 0,7 мкм^-1; 0,8 мкм^-1; 0,9 мкм^-1; 1,0 мкм^-1; 1,5 мкм^-1; 2,0 мкм^-1; 2,5 мкм^-1; 3,0 мкм^-1; 3,5 мкм^-1; 4,0 мкм^-1; 4,5 мкм^-1; 5,0 мкм^-1; 6,0 мкм^-1; 7,0 мкм^-1; 8,0 мкм^-1; 9,0 мкм^-1; 10,0 мкм^-1; 11,0 мкм^-1; 12,0 мкм^-1; 13,0 мкм^-1; 14,0 мкм^-1; 15,0 мкм^-1, или больше.

Размер зерен аустенита примерно от 0,5 микрон до 20 микрон может быть достигнут с помощью последовательных циклов механической обработки для разрушения сплава с последующей термической рекристаллизацией. Механическая обработка материалов, проводимая при холодных температурах (т.е. от комнатной температуры до 200°С) или при повышенных температурах, вызывает разрыв кристаллической структуры под действием деформации, физически придавая сплаву новую форму. Наиболее распространенным способом механической обработки металлов является уменьшение толщины листа металла между двумя вальцами под высоким давлением, благодаря чему материал на выходе получается существенно более тонким (например, тоньше на 20%-60%) по сравнению с исходной толщиной. Также могут применяться другие способы, такие как вытягивание. В процессе механической обработки металлов большие единицы непрерывной кристаллической решетки разрушаются до различных структур. Более важно, они сохраняют основную индуцированную деформацией энергию в элементах деформированных решеток, путем растягивания расстояний кристаллических структур до более высокого энергетического расположения. Последующая низкотемпературная рекристаллизация, проводящаяся при температуре примерно от 0,35 до 0,55 от абсолютной температуры плавления сплава, позволяет кристаллической решетке подвергаться перегруппировке в более низкоэнергетическое состояние, без изменения -общих макроразмеров. Для приспособления перегруппировки кристаллической структуры без больших изменений размеров, размер индивидуальных субъединиц кристаллической решетки, или зерен, снижается, высвобождая основную энергию деформации путем разрушения кристаллической решетки на меньшие субъединицы, и получения структуры с более мелкими зернами. Процесс механической обработки с последующей рекристаллизацией можно периодически повторять, получая все меньшие и меньшие зерна.

В некоторых воплощениях аустенитный сплав содержит углерод. Например, в некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 0,01% до 0,10%, примерно от 0,02% до 0,12%, примерно от 0,05% до 0,15%, примерно от 0,07% до 0,17%, примерно от 0,10% до 0,20%, примерно от 0,12% до 0,22%, или примерно от 0,15% до 0,25% углерода. В некоторых воплощениях аустенитный сплав содержит один или несколько (например, два или более) элементов, выбранных из группы, включающей никель, кобальт, алюминий и марганец. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 2,0% до 6,0%, примерно от 3,0% до 7,0%, примерно от 4,0% до 8,0%, или примерно от 5,0% до 9,0% никеля. В других воплощениях, сплав по существу не содержит никеля. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 10% до 20%, примерно от 15% до 20%, примерно от 15% до 25%, примерно от 18% до 23%, примерно от 20% до 25%, или примерно от 20% до 30% кобальта. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 5,0% (например, менее примерно 4,5%, примерно 4,0%, примерно 3,5%, примерно 3,0%, или примерно 2,5%) марганца. В некоторых воплощениях, сплав содержит примерно от 0,5% до 1,5%, примерно от 1,0% до 2,0%, или примерно от 1,5% до 2,5% марганца. В других воплощениях сплав содержит примерно от 1,0% до 8,0%, примерно от 6,0% до 10%, примерно от 8,0% до 12%, или примерно от 10% до 14% марганца. В некоторых воплощениях, аустенитный сплав содержит один или несколько (например, два или более) элементов, выбранных из группы, состоящей из хрома, молибдена и тантала. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 0,5% до 1,5%, примерно от 1,0% до 2,0%, примерно от 1,5% до 2,5%, или примерно от 2,0 до 3,0% хрома. В других воплощениях, сплав по существу не содержит хрома. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 0,5% до 1,5%, примерно от 1,0% до 2,0%, примерно от 1,5% до 2,5%, или примерно от 2,0% до 3,0% молибдена. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 1,0% до 3,0%, примерно от 2,0% до 4,0%, примерно от 3,0% до 5,0%, или примерно от 4,0% до 6,0% тантала. В некоторых воплощениях аустенитные сплавы содержат (i) углерод, (ii) по меньшей мере два элемента, выбранных из группы, состоящей из никеля, кобальта, алюминия и марганца, и (iii) по меньшей мере два элемента, выбранные из группы, состоящей из хрома, молибдена и тантала.

Помимо режима растворения, скорость растворения и высвобождения потенциально токсичных элементов нужно регулировать в сплавах, применяемых для изготовления имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением. Некоторые элементы, используемые для изготовления сплава, помогают определять физические и химические свойства готового сплава. Например, добавление небольших количеств углерода к железу изменяет структуру железа, создавая сталь с существенно повышенной твердостью и прочностью, в то же время изменяя пластичность относительно железа. Подобным образом, нержавеющие стали изготавливают путем добавления к железу элементов, уменьшающих коррозию (т.е. коррозионно-стойких компонентов), таких как хром и молибден. Нержавеющая сталь, устойчивая к коррозии в биологических системах, может содержать, например, 18% хрома и 1% молибдена. Титан, ниобий, тантал, ванадий, вольфрам, цирконий и гафний также обеспечивают защитный эффект, замедляющий разрушение стали в биологической системе.

Нержавеющая сталь, не разрушающаяся в биологической системе, обычно не пригодна для применения в биодеградируемом имплантате. Таким образом, сплавы, обладающие большими количествами коррозионно-стойких элементов, такие как хром, молибден, титан и тантал, обычно не могут использоваться для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением. Однако малые количества таких коррозионно-стойких элементов пригодны для регулирования скорости биодеградации подходящего сплава. Соответственно, в некоторых воплощениях сплав, пригодный для изготовления биодеградируемого медицинского устройства в соответствии с изобретением (например, аустенитный сплав), содержит по меньшей мере примерно 0,5%, примерно 1,0%, примерно 1,5%, примерно 2,0%, примерно 2,5%, примерно 3,0%, или примерно 3,5%, но менее примерно 15%, примерно 12%, примерно 11%, примерно 10%, примерно 9,0%, примерно 8,0% или примерно 7,0% коррозионно-стойкого компонента. Например, в некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 1,0% до 7,0%, примерно от 2,0% до 8,0%, или примерно от 3,0% до 9,0% коррозионно-стойкого компонента. В некоторых воплощениях сплав (например, аустенитный сплав) содержит примерно 3,0%, примерно 3,5%, примерно 4,0%, примерно 4,5%, примерно 5,0%, примерно 5,5%, примерно 6,0%, примерно 6,5%, или примерно 7,0% коррозионно-стойкого компонента. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий компонент подсчитывают как сумму процентного содержания коррозионно-стойких элементов (например, хрома, молибдена, вольфрама, тантала, ниобия, титана, циркония, гафния и т.д.) в сплаве. В других воплощениях коррозионно-стойкий компонент является взвешенной суммой всех коррозионно-стойких элементов в сплаве. Например, в некоторых воплощениях индивидуальные элементы в взвешенной сумме подсчитывают в соответствии с их коррозионно-стойкой эффективностью, по сравнению с хромом. В некоторых воплощениях, взвешенный процент коррозионно-стойкого компонента определяют по формуле: % хрома + % молибдена + % вольфрама + 0,5·(% тантала + % ниобия) +2·(% титана + % циркония + % гафния).

Коррозионно-стойкие элементы, такие как хром и молибден, являются ферритообразующими, и вызывают образование в стали ферритной структуры. Для преодоления такого образования феррита и достижения аустенитной структуры, в сплав можно добавлять аустенитообразующие элементы. Аустенитообразующие элементы включают, например, никель, марганец, кобальт, платину, палладий, иридий, алюминий, углероду азот и кремний. Соответственно, в некоторых воплощениях сплав (например, аустенитный сплав), пригодный для изготовления имплантируемого медицинского устройства в соответствии с изобретением, содержит аустенитообразующий компонент. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 10% до 20%, примерно от 15% до 25%, примерно от 20% до 30%, примерно от 25% до 35%, или примерно от 30% до 40% аустенитообразующего компонента. В некоторых воплощениях сплав содержит по меньшей мере примерно 10%, примерно 12%, примерно 14%, примерно 16%, примерно 18%, примерно 20%, примерно 22%, примерно 24%, примерно 26%, примерно 28%, или примерно 30% аустенитообразующего компонента. В некоторых воплощениях аустенитообразующий компонент рассчитывают как сумму процентного содержания аустенитообразующих элементов (например, никеля, кобальта, марганца, платины, палладия, иридия, алюминия, углерода, азота, кремния и т.д.) в сплаве. В других воплощениях аустенитообразующий компонент является взвешенной суммой аустенитообразующих элементов в сплаве. В некоторых воплощениях индивидуальные элементы в взвешенной сумме определяют в соответствии с их аустенитообразующей эффективностью, по сравнению с никелем. В некоторых воплощениях взвешенный % аустенитообразующего компонента подсчитывают по формуле: % никеля + % платины + % палладия + % иридия + 0,5·(% марганца + % кобальта) + 30·(% углерода + % азота). В некоторых воплощениях сплав содержит взвешенный процент аустенитообразующего компонента примерно от 15% до 25% (например, около 16%, около 17%, около 18%, около 19%, около 20%, около 21%, около 22%, около 23%, около 24%, или около 25%). В некоторых воплощениях сплав содержит невзвешенный процент аустенитообразующего компонента примерно от 25% до 35% (например, около 28%, около 29%, около 30%, около 31%, около 32%, около 33%, около 34%, или около 35%).

В некоторых воплощениях сплав (например, аустенитный сплав), пригодный для изготовления имплантируемого медицинского устройства в соответствии с изобретением, содержит менее примерно 5,0% (например, примерно от 0,1% до 2,5%, примерно от 0,5% до 3,0%, примерно от 1,0% до 3,5%, примерно от 1,5% до 4,0%, или примерно от 2,0% до 4,5%) платины, иридия и осмия, по отдельности или в целом. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит платины, палладия или иридия. Используемая в описании фраза «по существу не содержащий» платины, палладия или иридия означает, что сплав содержит меньше 0,1% платины, палладия или иридия. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит платины, палладия или иридия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, или примерно 0,01% каждого из платины, палладия или иридия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, или менее примерно 0,01% каждого из платины, палладия или иридия. В других воплощениях общее количество платины, иридия и осмия в сплаве составляет примерно 5,0% или выше, и сплав дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный металлический элемент, иной чем железо, марганец, платина, иридий и осмий (например, по меньшей мере примерно 0,5% или больше указанного по меньшей мере одного металлического элемента). В некоторых воплощениях по меньшей мере один дополнительный металлический элемент является коррозионно-стойким элементом (например, хромом, молибденом, вольфрамом, титаном, танталом, ниобием, цирконием или гафнием) или аустенитообразующим элементом, выбранным из группы, состоящей из никеля, кобальта и алюминия.

Биодеградируемые сплавы, имплантируемые в организм человека или животного, должны быть относительно нетоксичными, поскольку все элементы в сплаве постепенно растворяются в жидкостях организма. Никель часто применяют для стабилизации аустенитной кристаллической структуры. Однако у многих людей развивается аллергия на никель, и они не могут переносить никель в этих системах. Наличие никеля как части биодеградируемого сплава гарантирует, что весь никель в сплаве постепенно абсорбируется организмом носителя, что может вызвать осложнения у индивидуумов, чувствительных к никелю. Подобным образом, хром, кобальт и ванадий проявляют некоторую токсичность в организме человека, и должны быть сведены к минимуму в биодеградируемом сплаве. Соответственно, в некоторых воплощениях сплав, пригодный для изготовления биодеградируемого медицинского устройства в соответствии с изобретением (например, аустенитного сплава), содержит менее примерно 9,0%, примерно 8,0%, примерно 7,0%, примерно 6,0%, примерно 5,0%, примерно 4,0%, примерно 3,0%, примерно 2,5%, примерно 2,0%, примерно 1,5%, примерно 1,0%, или примерно 0,5% каждого из никеля, ванадия, хрома и кобальта. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит никеля. Используемая в описании фраза «по существу не содержит никеля» означает, что сплав содержит 0,1% или меньше никеля. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, менее примерно 0,02%, или менее примерно 0,01% никеля. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит ванадия. Используемая в описании фраза «по существу не содержит ванадия» означает, что сплав содержит 0,1% или меньше ванадия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, менее примерно 0,02%, или менее примерно 0,01% ванадия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 4,0% хрома (например, менее примерно 3,0%, примерно 2,0%, или примерно 1,5%). В некоторых воплощениях сплав по существу не содержи хрома. Используемая в описании фраза «по существу не содержит хрома» означает, что сплав содержит 0,1% или менее хрома. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, менее примерно 0,02%, или менее примерно 0,01% хрома. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 6,0% (например, менее примерно 5,0%, примерно 4,0%, примерно 3,0%, примерно 2,0%, или примерно 1,0%) кобальта.

Для удаления или минимизации токсических элементов из сплава, используемого для создания биодеградируемых медицинских имплантируемых устройств в соответствии с изобретением, токсичные элементы могут быть заменены нетоксичными компонентами. Например, поскольку никель используется в качестве аустенитообразующего элемента, он может быть заменен другими аустенитообразующими элементами, такими как марганец, кобальт, платина, палладий, иридий, алюминий, углерод, азот и кремний. Подобным образом, поскольку хром используется в качестве коррозионно-стойкого элемента, он может быть заменен другими коррозионно-стойкими элементами, такими как молибден, вольфрам, титан, тантал, ниобий, цирконий и гафний. Однако не все заменители в сплаве являются эквивалентными. Для коррозионно-стойкого действия молибден является таким же эффективным, как хром, в то время как ниобий и тантал являются только наполовину эффективными по сравнению с хромом, а титан в два раза более эффективен, чем хром. Для аустенитообразующего действия марганец и кобальт в два раза менее эффективны, чем никель, в то время как углерод в 30 раз более эффективен, чем никель, а азот в 25-30 раз более эффективен, чем никель. Соответственно, в некоторых воплощениях биодеградируемый сплав делают неаллергенным или менее аллергенным путем замены одной части никеля двумя частями марганца, одной частью марганца и одной частью кобальта, или двумя частями кобальта. В других воплощениях биодеградируемый сплав делают нетоксичным или менее токсичным путем замены одной части хрома одной частью молибдена, половиной части титана, или двумя частями тантала или ниобия. В некоторых воплощениях общий процент никеля, кобальта и марганца составляет примерно от 10% до 20%, примерно от 15% до 25%, или примерно от 20% до 30%, примерно от 25% до 35%, или примерно от 30% до 40%, в то время как процент никеля составляет менее примерно 9,0%, примерно 8,0%, примерно 7,0%, примерно 6,0%, примерно 5,0%, примерно 4,0%, или примерно 3,0%. В других воплощениях общий процент хрома и молибдена составляет примерно от 1,0% до 7,0%, примерно от 2,0% до 8,0%, примерно от 3,0% до 9,0%, или примерно от 4,0% до 10%, в то время как количество хрома составляет менее примерно 2,0%, примерно 1,5%, примерно 1,0%, или примерно 0,5%.

Дополнительные элементы, которые могут быть включены в сплавы, пригодные для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением, включают родий, рений и осмий. В некоторых воплощениях количество родия, рения или осмия в сплаве составляет менее примерно 5,0% (например, примерно от 0,1% до 2,5%, примерно от 0,5% до 3,0%, примерно от 1,0% до 3,5%, примерно от 1,5% до 4,0%, или примерно от 2,0% до 4,5%). В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит родия, рения или осмия. Используемая в описании фраза «по существу не содержит» родия, рения или осмия означает, что сплав содержит менее примерно 0,1% родия, рения или осмия. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит родия, рения и осмия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, или менее примерно 0,01% родия, рения или осмия. В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 0,05%, или менее примерно 0,01% каждого из родия, рения и осмия.

В некоторых воплощениях, когда один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, родия, рения и осмия, присутствуют в сплаве, пригодном для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением, то количество марганца в сплаве составляет менее примерно 5,0% (например, менее примерно 4,5%, примерно 4,0%, примерно 3,5%, примерно 3,0%, или примерно 2,5%). В других воплощениях, когда один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, рения, рубидия и осмия, присутствует в сплаве, и когда количество марганца в сплаве составляет примерно 5,0% или больше (например, около 5,0%-30%), то сплав дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный металлический элемент. В некоторых воплощениях указанный по меньшей мере один дополнительный металлический элемент является коррозионно-стойким элементом (например, хромом, молибденом, вольфрамом, титаном, танталом, ниобием, цирконием или гафнием) или аустенитообразующим элементом, выбранным из группы, состоящей из никеля, кобальта и алюминия.

В некоторых воплощениях сплав, пригодный для изготовления биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств в соответствии с изобретением, по существу не содержит рубидия или фосфора. Используемая в описании фраза «по существу не содержит рубидия или фосфора» означает содержание менее 0,1% рубидия или фосфора. В некоторых воплощениях сплавы по существу не содержат рубидия и фосфора. В некоторых воплощениях сплавы содержат менее примерно 0,05% или менее примерно 0,01% рубидия или фосфора. В некоторых воплощениях сплавы содержат менее примерно 0,05%, или менее примерно 0,01% каждого из рубидия и фосфора.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает биодеградируемые имплантируемые медицинские устройства, включающие ряд биодеградируемых сплавов (например, аустенитных сплавов), которые являются приемлемо не-аллергенными, нетоксичными, не обладают или обладают незначительной магнитной восприимчивостью, и обеспечивают приемлемый диапазон скорости деградации. Примерные границы, определяющие сплавы, пригодные для биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств в соответствии с настоящим изобретением являются следующими:

- по существу не содержат никеля;

- по существу не содержат ванадия;

- содержат менее примерно 6,0% хрома;

- содержат менее примерно 10% кобальта;

- содержат коррозионно-стойкий компонент в количестве менее примерно 10% (например, около 0,5%-10%); и

- содержат аустенитообразующий компонент в количестве по меньшей мере примерно 10% (например, около 10%-40%).

В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 55% до 80% железа. Например, в некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 55% до 65%, примерно от 60% до 70%, примерно от 65% до 75%, примерно от 70% до 80% железа. В некоторых воплощениях количество хрома составляет менее примерно 4,0%, а количество кобальта составляет менее примерно 6,0%. В некоторых воплощениях количество хрома составляет менее примерно 2,0%, а количество кобальта менее примерно 4,0%. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий компонент составляет менее примерно 8,0% (например, около 0,5%-8,0%), а аустенитообразующий компонент составляет более примерно 12%. В некоторых воплощениях, коррозионно-стойкий компонент составляет менее примерно 7,0% (например, около 0,5%-7,0%), а аустенитообразующий компонент составляет более примерно 14%. В некоторых воплощениях, коррозионно-стойкий компонент составляет менее примерно 6,0% (например, около 0,5%-6,0%), а аустенитообразующий компонент составляет более примерно 16%. В некоторых воплощениях коррозионно-стойкий и аустенитообразующий компоненты рассчитывают как сумму процентного содержания коррозионно-стойких и аустенитообразующих элементов, соответственно. В других воплощениях коррозионно-стойкий и аустенитообразующий компоненты рассчитывают как взвешенную сумму коррозионно-стойких и аустенитообразующих элементов, соответственно. В некоторых воплощениях взвешенный процент коррозионно-стойкого компонента определяют по формуле: % хрома + % молибдена + % вольфрама + 0,5·(% тантала + % ниобия) + 2·(% титана + % циркония + % гафния). В некоторых воплощениях взвешенный процент аустенитообразующего компонента определяют по формуле: % никеля + % платины + % палладия + % иридия + 0,5·(% марганца + % кобальта) +30·(%углерода + % азота). В некоторых воплощениях сплав содержит менее примерно 5,0% марганца (например, менее примерно 4,5%, примерно 4,0%, примерно 3,5%, примерно 3,0%, или примерно 2,5%). В некоторых воплощениях сплав содержит один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, родия, рения и осмия. В некоторых воплощениях сплав содержит примерно от 0,5% до 5,0% одного или нескольких элементов, выбранных из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, родия, рения и осмия. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит элементов, выбранных из группы, состоящей из платины, палладия, иридия, родия, рения и осмия. В некоторых воплощениях сплав по существу не содержит элементов, выбранных из группы, состоящей из рубидия и фосфора.

Разрушение всего имплантата зависит от массы имплантата по сравнению с площадью его поверхности. Имплантаты имеют многие различные размеры и формы. Типичный коронарный стент, например, весит 0,0186 грамм и имеет площадь поверхности 0,1584 квадратных дюймов. При скорости деградации 1 мг/кв. дюйм/сутки коронарный стент должен терять 50% от своей массы за 30 суток. По сравнению с этим канюлированный костный винт длиной 12 мм весит 0,5235 г и имеет площадь поверхности 0,6565 квадратных дюймов. При той же самой скорости деградации 1 мг/кв.дюйм/сутки канюлированный винт потеряет половину своей массы за 363 дня. Таким образом, как понятно специалисту в данной области техники, необходимо иметь биодеградируемый сплав с диапазоном скорости деградации для приспособления к различным имплантатам, применяемым в организме субъекта.

Кроме того, на скорость деградации имплантируемых медицинских устройств в соответствии с настоящим изобретением оказывают существенное влияние транспортные характеристики окружающих тканей. Например, скорость биодеградации имплантата, помещенного в кость, где транспорт в оставшейся части тела ограничен отсутствием потока жидкости, должен быть медленнее, чем сосудистого стента, с которым контактирует кровь. Подобным образом, биодеградируемое устройство, погруженное в ткань, имеет меньшую скорость деградации, чем устройство, подвергающееся воздействию кровотока, хотя и более быструю скорость деградации, чем у устройства, погруженного в кость. Кроме того, различные концы медицинского устройства должны проявлять различные скорости деградации, например, если один конец расположен в кости, а другой конец расположен в ткани или крови. Таким образом, необходима модуляция скорости биодеградации на основе размещения устройства и окончательных требований к устройству.

Чтобы регулировать скорость растворения медицинского устройства независимо изменений геометрической формы, возникающих по мере деградации устройства, были разработаны некоторые методики. Первым способом для изменения профиля растворения металлического устройства является изменение геометрической формы устройства так, чтобы нейтрализовать большие изменения площади поверхности. Например, можно увеличить или довести до максимума отношение поверхности к массе. По существу цилиндрическое устройство, которое теряет площадь поверхности линейно с потерей диаметра по мере деградации устройства, может иметь концентрическое отверстие, высверленное по центру устройства. Полученная полость будет вызывать компенсаторное повышение площади поверхности по мере растворения сплава с поверхности полости устройства. В результате изменение площади поверхности по мере деградации устройства со временем, и таким образом, изменение скорости деградации будет сведено к минимуму или устранено. Подобная методика создания пространства полости (например, пространства полости, имеющей форму, подобную внешней поверхности устройства) может применяться по существу для любого типа медицинского устройства.

Поскольку скорость биодеградации отчасти зависит от воздействия потока жидкости организма, скорость биодеградации можно модифицировать путем нанесения оболочки (например, на все или на часть) биодеградируемых имплантируемых медицинских устройств из вещества, защищающего поверхность сплава. Например, биодеградируемые гидрогели, такие как те, что раскрыты в патенте США 6368356, можно использовать для замедления воздействия на любые части устройства, подвергаемые воздействию подвижных жидкостей организма, таким образом, замедляя растворение и транспорт ионов металлов из устройства. Альтернативно, медицинские устройства могут быть сконструированы из двух или более различных сплавов, описанных здесь, причем части устройства, подвергаемые воздействию подвижных жидкостей организма, изготавливают из более коррозионно-стойких сплавов (т.е. сплавов, включающих более высокие количества коррозионно-стойкого компонента), в то время как части устройства, погруженные в кость или ткань, изготавливают из менее коррозионно-стойких сплавов. В некоторых воплощениях различные части устройства могут быть изготовлены полностью из различных сплавов. В других воплощениях части устройства, подвергаемые воздействию подвижных жидкостей организма, могут иметь тонкий слой оболочки из сплава, более коррозионно-стойкого, чем сплав, применяемый для изготовления основной части устройства.

Часто необходимо внедрять биоактивные агенты (например, лекарственные средства) в имплантируемые медицинские устройства. Например, патент США 6649631 описывает лекарственное средство для стимуляции роста костной ткани, которое можно применять с ортопедическими имплантатами. Биоактивные агенты можно внедрить непосредственно на поверхность имплантируемого медицинского устройства в соответствии с изобретением. Например, агенты можно смешать с полимерной оболочкой, такой как гидрогель из патента США 6368356, а полимерную оболочку можно нанести на поверхность устройства. Альтернативно, биоактивные агенты можно ввести в полости или поры медицинских устройств, которые действуют как хранилище, так что агенты медленно высвобождаются со временем. Поры могут быть на поверхности медицинских устройств, обеспечивая относительно быстрое высвобождение лекарственных средств, или частью основной структуры сплава, используемого для изготовления медицинского устройства, так что биоактивные агенты высвобождаются постепенно на протяжении основной части или всего срока службы устройства. Биоактивными агентами могут быть, например, пептиды, нуклеиновые кислоты, гормоны, химические лекарственные средства, или другие биологические агенты, пригодные для усиления процесса заживления.

Специалистам в данной области техники понятно, что имеется широкий спектр имплантируемых медицинских устройств, которые можно изготовить с использованием сплавов, раскрытых здесь. В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным костным фиксатором (например, для заживления сегментов разделенной кости). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным костным винтом (например, для укрепления сегментов сломанной кости). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является высокопрочным устройством для иммобилизации кости (например, для больших костей). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является скобкой для укрепления ткани. В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является пластиной или крепежом для черепно-челюстно-лицевой реконструкции. В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является зубным имплантатом (например, восстановительным зубным имплантатом). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство является стентом (например, для сохранения просвета отверстия в органе в организме животного).

Технологии порошковой металлургии хорошо известны в области медицинских устройств. Костные фиксаторы, имеющие сложную форму, изготавливают с помощью формования под высоким давлением порошкового металла в носителе, с последующим высокотемпературным спеканием для связывания металлических частиц и удалением оставшегося носителя. Устройства из порошкового металла обычно изготавливают из нереакционноспособных металлов, таких как нержавеющая сталь 316LS. Пористость готового устройства отчасти зависит от размера частиц металла, используемого для его изготовления. Поскольку частицы металла гораздо больше и структурно независимы от зерен кристаллической структуры металла, частицы металла (и устройства, изготовленные из таких частиц) можно изготовить из сплавов с любым размером зерен. Таким образом, биодеградируемые имплантируемые медицинские устройства в соответствии с изобретением можно изготавливать из порошков, полученных из любого сплава, описанного в настоящем описании. Пористость, обусловленная методикой порошковой металлургии, может использоваться, например, путем заполнения пор медицинских устройств биодеградируемыми полимерами. Полимеры можно использовать для замедления скорости биодеградации части или всего имплантируемого устройства, и/или смешивания с биоактивными агентами (например, лекарственными средствами), ускоряющими заживление ткани, окружающей устройство. Если поры устройства из порошкового металла заполняют лекарственным средством, то доставляемое лекарственное средство при деградации устройства открывается, обеспечивая таким образом лекарство для тканевого участка по мере существования и биодеградации устройства.

В некоторых воплощениях имплантируемое медицинское устройство сконструировано для имплантации у человека. В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство сконструировано для имплантации у домашнего животного (например, собаки или кошки). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство сконструировано для имплантации у сельскохозяйственного животного (например, коровы, лошади, овцы, свиньи и т.д.). В других воплощениях имплантируемое медицинское устройство сконструировано для имплантации у дикого животного.

В другом аспекте изобретение обеспечивает контейнер, содержащий имплантируемое медицинское устройство в соответствии с изобретением. В некоторых воплощениях контейнер является упаковочным контейнером, таким как коробка (например, коробка для хранения, продажи или перевозки устройства). В некоторых воплощениях контейнер дополнительно содержит инструкцию (например, о применении имплантируемого медицинского устройства для медицинской процедуры).

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения каким-либо способом, формой или видом, явно или неявно. В то время как специфические сплавы описывают примерные сплавы, которые можно применять в имплантируемых медицинских устройствах в соответствии с изобретением, специалисты в данной области техники легко могут выявить другие подходящие сплавы в свете настоящего описания изобретения.

Примеры

Пример 1

Мартенситная сталь «марки А», состоящая из 0,23% углерода, 3,1% хрома, 11,1% никеля, 1,2% молибдена, 13,4% кобальта и 70,97% железа, была получена от Carpenter Steel. Сталь обрабатывали нагреванием в восстановительной атмосфере при 1250°С в течение 12 часов, с последующим медленным охлаждением. Затем материал тестировали на твердость по Роквеллу, получив диапазон твердости 31-32 по шкале С Роквелла. Затем сталь разрезали на кусочки различного размера:

(1) шириной 0,514 дюйма, длиной 0,0315 дюйма, толщиной 0,020 дюйма, с отношением поверхности к объему примерно 167,4 и массой примерно 48,2 мг;

(2) шириной 0,514 дюйма, длиной 0,0315 дюйма, толщиной 0,050 дюйма, с отношением поверхности к объему примерно 107,4 и массой примерно 119,8 мг; и

(3) шириной 0,514 дюйма, длиной 0,0315 дюйма, толщиной 0,500 дюйма, с отношением поверхности к объему примерно 71,4 и массой примерно 1207,7 мг.

Каждый кусочек стали погружали в 10 мл крови человека при 37°С при осторожном покачивании. Кусочки извлекали с интервалом в одну неделю, взвешивали и тестировали на твердость по Роквеллу. Экспериментальные кусочки продемонстрировали скорость деградации, соответствующую линейной формуле L=0,74·S, где L является потерей массы в миллиграммах в сутки, a S является общей площадью поверхности. Не проявлялось потери твердости материала до той точки, когда толщина материала становилась слишком малой для измерения, демонстрируя потерю с внешней поверхности материала без деградации внутренней части материала.

Пример 2

Аустенитную сталь, содержащую 0,1% углерода, 0,45% марганца и 99,45% железа, с включением не более 0,05% загрязняющих элементов получали из коммерческого источника. Сплав травили и тестировали на размер зерен и твердость по Роквеллу. Сплав разрезали на несколько кусочков с шириной примерно 0,5 дюйма, длиной примерно 0,5 дюйма и толщиной примерно 0,005 дюйма.

Кусочки аустенитной стали тестировали на твердость, а затем погружали в 10 мл крови при 37°С с осторожным перемешиванием. Кусочки извлекали с интервалом в одну неделю, тестировали на твердость и повторно погружали в свежую кровь на следующий период. Полученное растворение в образцах крови соответствовало линейной формуле L=1,05·S, где L является потерей массы в миллиграммах в сутки, а S является общей площадью поверхности. Не проявлялось потери твердости до той точки, когда толщина материала становилась слишком малой для измерения твердости.

В обоих вышеуказанных экспериментах скорость растворения в большей степени зависела от общей площади поверхности, которая благодаря форме экспериментальных кусочков очень мало менялась на протяжении эксперимента. При формах устройств, более соответствующих практическим имплантатам, площадь поверхности устройства уменьшается по мере растворения устройства и замены тканями организма. Уменьшение площади поверхности снижает скорость потери металла, вызывая потерю геометрической зависимости потери от оставшейся площади поверхности устройства. Таким образом, специалисту в данной области техники понятно, что скорость потери имплантируемого устройства в значительной степени зависит от геометрической формы устройства.

Пример 3

Некоторые примеры аустенитных сплавов, пригодных для применения в имплантируемых медицинских устройствах в соответствии с изобретением, являются следующими:

Сплав 1:

Сплав 2:

Сплав 3:

Сплав 4:

Как понятно специалисту в данной области техники, вышеуказанные сплавы могут содержать некоторые примеси, слегка снижающие действительное процентное содержание каждого элемента в сплаве по сравнению с указанным значением.

Пример 4

Тонкие плоские образцы площадью примерно 0,5 кв.дюймов и толщиной 0,05 дюймов готовили из мартенситной стали, состоящей из 0,23% углерода, 3,1% хрома, 11,1% никеля, 1,2% молибдена, 13,4% кобальта, и остального железа. Плоскую форму выбирали так, чтобы обеспечить очень малые изменения площади поверхности по мере деградации образца. Образцы очищали и взвешивали. Затем все образцы погружали в буферный солевой раствор при 37°С с медленным круговым встряхиванием. Половину образцов оставляли окисляться на воздухе, образуя защитные оксиды хрома на поверхности перед погружением, а другую половину погружали немедленно после очистки. Образцы извлекали с интервалами от одной недели до 136 суток, высушивали и взвешивали. Образцы, которые погружали немедленно после очистки, демонстрировали постоянную потерю массы 1,1 мг на квадратный дюйм в сутки на протяжении периода исследования. Образцы, подвергнутые окислению перед погружением, показали потерю массы 0,6 мг в сутки на квадратный дюйм поверхности. Защитный эффект оксида хрома снижал скорость деградации примерно на 50%.

Пример 5

Аустенитный сплав, содержащий 0,08% углерода, 18% марганца, 5% кобальта, 0,5% молибдена, 1% тантала и 2% хрома, плавили, штамповали осадкой и подвергали горячей прокатке до толщины примерно 0,094 дюйма. Сплав имел твердость по шкале С по Роквеллу примерно 45. Образцы погружали в буферный солевой раствор при 37°С при медленном круговом встряхивании. Образцы периодически промывали, сушили и взвешивали в течение трех месяцев. Отмечена постоянная потеря массы образцов 1,07 мг на квадратный дюйм в сутки.

Пример 6

Аустенитный сплав, содержащий 0,08% углерода, 18% марганца, 5% кобальта, 0,5% молибдена, 1% тантала и 2% хрома, плавили, штамповали осадкой и подвергали горячей прокатке до толщины примерно 0,094 дюйма. Сплав дополнительно прокаливали при 1800°F, после чего сплав имел твердость шкале С по Роквеллу примерно 25. Образцы погружали в буферный солевой раствор при 37°С при медленном круговом встряхивании. Образцы периодически промывали, сушили и взвешивали в течение трех месяцев. Отмечена постоянная потеря массы образцов 0,92 мг на квадратный дюйм в сутки.

Пример 7

Аустенитный сплав, содержащий 0,08% углерода, 18% марганца, 5% кобальта, 0,5% молибдена, 1% ниобия и 2% хрома, плавили, штамповали осадкой и подвергали горячей прокатке до толщины примерно 0,094 дюйма. Сплав имел твердость по шкале С по Роквеллу примерно 45. Образцы погружали в буферный солевой раствор при 37°С при медленном круговом встряхивании. Образцы периодически промывали, сушили и взвешивали в течение трех месяцев. Отмечена постоянная потеря массы образцов 1,08 мг на квадратный дюйм в сутки.

Пример 8

Аустенитный сплав, содержащий 0,08% углерода, 18% марганца, 5% кобальта, 0,5% молибдена, 1% ниобия и 2% хрома, плавили, штамповали осадкой и подвергали горячей прокатке до толщины примерно 0,094 дюйма. Сплав дополнительно прокаливали при 1800Т, после чего сплав имел твердость по шкале С по Роквеллу примерно 25. Образцы погружали в буферный солевой раствор при 37°С при медленном круговом встряхивании. Образцы периодически промывали, сушили и взвешивали в течение трех месяцев. Отмечена постоянная потеря массы образцов 0,98 мг на квадратный дюйм в сутки.

Хотя изобретение описано со ссылкой на представленные предпочтительные воплощения, необходимо понять, что различные изменения и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, могут быть сделаны без отхождения от сущности изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только формулой изобретения.

Реферат

Группа изобретений относится к медицинским устройствам, содержащим высокопрочный сплав, со временем подвергающийся деградации в организме человека или животного, при регулируемой скорости деградации, без образования эмболов. Описано устройство для фиксации кости, такое как фиксатор, винт, пластина, опора или стержень, изготовленное из сплава, а также устройство для закрепления ткани, такое как скобка, изготовленное из сплава. Описан зубной имплантат или стент, изготовленный из сплава. Устройства, содержащие сплавы, обладают необходимыми свойствами, связанными со сталью, но при этом являются биодеградируемыми. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 8 пр.

Формула