Адгезивная структура с прокалывающими ткань выступами на поверхности - RU2635453C2
Код документа: RU2635453C2
Чертежи
Описание
Настоящее изобретение относится к структурам на основе полимерного материала, имеющим форму и механические свойства, оптимизирующие адгезию к определенной мишени, например, к ткани- или органу-мишени.
В данный момент существует потребность в медицинских имплантатах, имеющих улучшенную адгезию. Такие имплантаты можно было бы использовать для различного практического применения, например как дополнение или замена хирургическим нитям и скобам, используемым для закрытия хирургических разрезов.
Были разработаны имплантаты для укрепления тканей, обычно называемые площадными имплантатами или сетками, по своим механическим свойствам соответствующие подлежащим тканям или дополняющие их. Эти имплантаты по существу требуют применения хирургических нитей или скоб по всей периферии имплантата для его удержания на операционном поле. Было бы очень желательно иметь имплантат, который можно поместить на операционное поле и поддерживать его положение без применения хирургических нитей или скоб.
В патенте США №7331199, выданном Ory et al., описана протезная вязка для медицинского или хирургического применения, структура которой состоит из монофиламентных и/или мультифиламентных нитей, которые биосовместимы и могут необязательно быть частично биорассасывающимися. Согласно этому изобретению, данная вязка содержит монофиламентную пластину, формирующую на одной стороне вязки колоскообразные ворсинки, которые выступают под прямым углом к указанной пластине, т.е. каждая ворсинка имеет по существу прямолинейный стебелек, и на свободном конце этого стебелька находится головка большей ширины, чем сам стебелек.
В патенте США №6485503, выданном Jacobs et al., описано устройство для сближения тканей и процедуры, для которых применяют это устройство. Устройство является имплантируемой, биологически разлагаемой конструкцией (за исключением герниопластики), имеющей точки сцепления, которые исходят от поддерживающей основы. Это устройство улучшает механическую стадию заживления раны и равномерно распределяет натяжение по контактной зоне между устройством и тканью. Процедуры, для которых применяют это устройство, включают в себя закрытие раны, сосудистый анастомоз, сцепление мягких тканей и сцепление мягких тканей с костной тканью. Некоторые его варианты особенно эффективны для облегчения сближения тканей при косметической хирургии, особенно при подтяжках бровей. По существу, ткань кожи головы, которую необходимо подтянуть, могут сажать на устройство для подтяжки бровей через точки сцепления, и затем это устройство могут крепить к черепу пациента. Варианты устройства представлены вместе со способом установки устройства для подтяжки бровей. Также представлен инструмент, особенно удобный для установки устройства для подтяжки бровей.
В международном патенте WO №009/067482, выданном Karp et al., описано адгезивное изделие, включающее в себя биосовместимый и по меньшей мере частично биологически разлагаемый субстрат, имеющий поверхность; и множество направленных от поверхности выступов. Выступы включают в себя биосовместимый и по меньшей мере частично биоразлагаемый материал и имеют среднюю высоту менее чем приблизительно 1000 микрометров.
Имплантат, обеспечивающий адгезию нехимическим взаимодействием между имплантатом и субстратом, был бы очень желателен для субстрата, например, живой ткани, к которому происходит адгезивное прикрепление. Кроме того, было бы очень желательно подготовить имплантат адгезивными структурами, которые бы ограничивали повреждения ткани, с которой он контактирует, благодаря оптимизации прокалывания и сцепления с тканью, но достаточно маленьких размеров, чтобы эту ткань не повредить.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к адгезивным структурам, содержащим плоскую поверхность, имеющую две стороны и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные по меньшей мере от одной из указанных сторон.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения адгезивной структуры, включающему подготовку формы для литья, имеющей множество углублений в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные вниз под плоскую поверхность, нанесение обрабатываемого в расплаве полимера в указанную форму для литья с заполнением указанных углублений и указанной плоской поверхности для образования первой литой адгезивной структуры, имеющей плоскую поверхность и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные вниз под указанную плоскую поверхность, и извлечение указанной литой адгезивной структуры из указанной формы для литья.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу хирургического вмешательства, включающему введение в операционное поле пациента имплантата, содержащего адгезивную структуру, содержащую плоскую поверхность, имеющую две стороны и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные по меньшей мере от одной из указанных сторон; сближение краев операционного поля; и прижимание указанной адгезивной структуры к операционному полю.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу хирургического вмешательства, включающему введение в операционное поле пациента имплантата, содержащего адгезивную структуру, содержащую плоскую поверхность, имеющую две стороны и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные по меньшей мере от одной из указанных сторон; сближение краев операционного поля; и прижимание указанной адгезивной структуры к операционному полю по существу без механической фиксации устройства.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения адгезивной структуры, включающему подготовку формы для литья, имеющей множество углублений в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные вниз под плоскую поверхность; нанесение пленки обрабатываемого в расплаве полимера на указанную плоскую поверхность; нанесение базовой пористой структуры на указанную полимерную пленку; приложение достаточного давления и температуры к указанной базовой пористой структуре и указанной полимерной пленке, чтобы вдавить часть указанной пленки в указанные углубления и одновременно ламинировать указанную базовую пористую структуру к указанной пленке; и извлечение указанной литой адгезивной структуры из указанной формы для литья.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к адгезивной структуре, содержащей перфорированную плоскую поверхность, имеющую две стороны и выступы, направленные по меньшей мере от одной из указанных сторон.
На Фиг. 1 представлено полученное на растровом электронном микроскопе изображение адгезивной структуры согласно настоящему изобретению, которая является полипропиленовым субстратом, имеющим выступы с гладкими гранями.
На Фиг. 2A и 2B представлено полученное на растровом электронном микроскопе изображение адгезивной структуры согласно настоящему изобретению, которая является полидиоксаноновым субстратом с выступами с гладкими гранями.
На Фиг. 3A и 3B представлено полученное на растровом электронном микроскопе изображение адгезивной структуры согласно настоящему изобретению, которая является полидиоксаноновым субстратом с выступами с зазубренными гранями.
На Фиг. 4A и 4B представлено полученное на растровом электронном микроскопе изображение адгезивной структуры согласно настоящему изобретению, которая является полипропиленовой сеткой, ламинированной выступами из полиглекапрона 25.
На Фиг. 5 представлено приспособление для приведения тестового образца в контакт с тканью кориума для тестирования адгезии при сдвиге.
На Фиг. 6 представлено приспособление, изображенное на фиг. 5, закрепленное в установку для испытания на сдвиг производства компании Instron.
На Фиг. 7 представлены значения адгезии при сдвиге для адгезивных структур настоящего изобретения, имеющих полипропиленовые и полидиоксаноновые выступы, в сравнении с ровными пленками.
На Фиг. 8 представлены значения адгезии при сдвиге для адгезивных структур настоящего изобретения, имеющих полипропиленовую сетку, ламинированную выступами из полиглекапрона 25, в сравнении с полипропиленовой сеткой, ламинированной пленкой из полиглекапрона 25.
На Фиг. 9 представлены значения адгезии при сдвиге для адгезивных структур настоящего изобретения, имеющих полипропиленовую сетку, ламинированную пленкой, имеющей выступы из капролактон-гликолидного эластомера.
Настоящее изобретение относится к адгезивной структуре для имплантата, обеспечивающей адгезию механическим, нехимическим взаимодействием между имплантатом и тканью-мишенью и ограничивающую повреждения ткани-мишени благодаря оптимизации адгезивных выступов для прокалывания и сцепления с тканью, но их достаточно маленькому размеру, чтобы при этом не повредить ткань.
Для целей настоящего изобретения субстрат-мишень может представлять собой биологическую целевую ткань или не являться тканью и, например, представлять собой поверхность медицинского устройства или протеза. В некоторых вариантах осуществления субстрат-мишень может быть ассоциирована с самой адгезивной структурой, например, в случае, если субстрат или пленка содержит выступы на обеих сторонах, благодаря чему они могут быть использованы в качестве двусторонней клейкой ленты. Такие двусторонние варианты осуществления могут даже оборачиваться вокруг самих себя или аналогичных адгезивных структур.
Настоящее изобретение относится к адгезивным микро/наноструктурам на полимерной основе со свойствами сформированной поверхности и механическими свойствами, способствующими оптимальной адгезии к определенной целевой ткани. Эти структуры содержат колоннообразные прокалывающие ткань выступы, направленные от поверхности структур (фиг. 1, 2A и 2B), которые могут иметь конкретные ширину, высоту, соотношение размеров (высота/ширина) и интервалы размещения, которые могут быть изготовлены из разных полимеров, например, обрабатываемых в расплаве полимеров. Размеры и формы выступов можно выбрать для усиления адгезии к определенному субстрату-мишени, например, различным типам тканей. Соответствующие полимеры для применения в настоящем изобретении включают в себя полимеры, которые могут быть гидрофильными или гидрофобными, биоабсорбируемыми или не биоабсорбируемыми (т.е. биоустойчивыми) в зависимости от их предполагаемого применения и субстрата-мишени.
В одном аспекте осуществления настоящее изобретение относится к адгезивной структуре, содержащей плоский субстрат с поверхностью, от которой направлены прокалывающие ткань выступы, например, выступы с по существу квадратными основаниями, такие как выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих по существу пирамидальные наконечники, направленные оттуда, как изображено на фиг.2B. Эти выступы способствуют адгезии без химического взаимодействия, вместо которого осуществляется механическое взаимодействие с тканью-мишенью путем прокалывания указанной ткани во множественных местах этими выступами с повышением адгезии между адгезивной структурой и поверхностью-мишенью, к которой адгезивная структура должна прикрепляться, по результатам измерения адгезии при сдвиге.
В настоящем изобретении по существу пирамидальные наконечники прокалывающих ткань выступов можно определить как квадратные пирамиды, т.е. пирамидальную структуру, имеющую четыре треугольные стороны с равной площадью и квадратное основание с такой же площадью, как верхний или терминальный конец выступов с по существу квадратными основаниями. В преимущественном варианте осуществления прокалывающие ткань выступы имеют зазубренные грани, такие как показано на фиг. 3A и 3B.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полимерсодержащей адгезивной структуре, содержащей субстрат, имеющий адгезивную поверхность, которая включает в себя прокалывающие ткань выступы, например, выступы с по существу квадратными основаниями с по существу пирамидальными наконечниками, с достаточной высотой, шириной, коэффициентом пропорциональности и интервалы размещения, позволяющей этой поверхности взаимодействовать с поверхностями-мишенями и способствовать адгезии, по результатам измерения адгезии при сдвиге. Для целей настоящего изобретения структуры включают в себя субмиллиметровые, микрометровые и субмикрометровые структуры, например, нано-структуры, чья длина (или высота) обычно превышает их ширину. В другом варианте осуществления прокалывающие ткань выступы с по существу квадратными основаниями с по существу пирамидальными наконечниками представляют собой выступы, в которых ширина квадратных оснований на проксимальном и дистальном концах по существу одинакова и прилежащий угол вершины пирамиды по существу равен 54 градусам.
Преимуществом является то, что выступы направлены по существу под прямым углом к плоской поверхности, например, под углом в пределах приблизительно ±10 градусов от прямого угла, предпочтительно в пределах приблизительно ±5 градусов от прямого угла к плоской поверхности. Выступы могут иметь соотношение сторон, измеряемое как соотношение высоты к ширине, составляющее по меньшей мере приблизительно 0,5, преимущественно по меньшей мере приблизительно 1 приблизительно к 5.
Адгезивная структура имеет выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих ширину приблизительно от 1 до 500 мкм, или между приблизительно 50 и 250 мкм, или приблизительно от 50 до 100 мкм, или даже приблизительно от 10 до 50 мкм, и выступы имеют высоту более чем или равную приблизительно 0,5 микрон. Интервалы размещения между выступами могут варьироваться, например, между приблизительно 1 и 500 мкм, или даже между приблизительно 50 и 250 мкм. Размеры можно адаптировать для соответствия определенным размерам ткани-мишени с тем, чтобы достичь максимальной адгезии.
Адгезивная структура может иметь плотность выступов приблизительно от 400 до 20000 выступов/см2, например, приблизительно от 3500 до 15000 выступов/см2. Для целей настоящего изобретения «плотность выступов» может быть описана как количество выступов или колонн на квадратный сантиметр поверхности адгезивной структуры.
В не имеющем ограничительного характера примере адгезивная структура настоящего изобретения может быть биосовместимой полимерной пленкой, имеющей плоскую поверхность, причем выступы являются неотъемлемой частью указанной поверхности пленки и направлены от нее. Полимер указанной биосовместимой полимерной пленки и выступов может быть биоустойчивым полимером, т.е. таким, который не всасывается in vivo, или биорассасывающимся полимером, т.е. таким, который всасывается in vivo, и является предпочтительно биорассасывающимся полимером.
Биорассасывающийся полимер представляет собой полимер, способный разлагаться под действием биологических агентов, например бактерий, ферментов или воды. Соответствующие биорассасывающиеся полимеры, которые могут использоваться в качестве пленок в рамках настоящего изобретения, без ограничений включают в себя алифатические полиэфиры, полиаминокислоты, сополимеры простых и сложных эфиров, полиалкиленоксалаты, тирозинпроизводные поликарбонатов, полииминокарбонаты, полиортоэфиры, полиоксаэфиры, полиамидоэфиры, полиоксаэфиры, содержащие аминогруппы, полиангидриды, полифосфазены, коллаген, эластин, гиалуроновую кислоту, ламинин, желатин, кератин, хондроитинсульфат, полигликолид (PGA), полипропиленфумарат, полицианоакрилат, поликапролактон (PCL), политриметиленкарбонат, полилактид, полидиоксанон, полиглицеринсебацинат (PGS), поли(акрилат глицеринсебацинат) (PGSA) и биологически разлагаемые полиуретаны.
Соответствующие биоустойчивые полимерные материалы для использования в качестве пленок в рамках настоящего изобретения без ограничений включают в себя полиамиды (полигексаметиленадипамид (нейлон-6,6), полигексаметиленсебакамид (нейлон-6,10), поликапрамид (нейлон-6), полидодеканамид (нейлон-12) и полигексаметиленизофталамид (нейлон-6,1), их сополимеры и смеси, полиэфиры (например, полиэтилентерефталат, полибутилтерефталат, их сополимеры и смеси), фторполимеры (например, сополимеры политетрафторэтилена и поливинилиденфторид), полиолефины (например, полипропилен, включая изотактический и синдиотактический полипропилен и их смеси, и также смеси, состоящие преимущественно из изотактического или синдиотактического полипропилена, смешанного с гетеротактическим полипропиленом (например, описанным в патенте США №4557264, выданном 10 декабря 1985 г. и принадлежащем Ethicon, Inc., который включен в настоящий документ путем ссылки), полиэтилен (например, описанный в патенте США №4557264, выданном 10 декабря 1985 г. принадлежащем Ethicon, Inc. и включенном в настоящий документ путем ссылки) и их комбинации.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, который подробно обсуждается ниже, полимеры пленок представляют собой соответствующие эластомерные полимеры, без ограничений включающие в себя сополимеры эпсилон-капролактона и гликолида (предпочтительно имеющих молярное соотношение эпсилон-капролактона к гликолиду, составляющее приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30, предпочтительно от 35:65 до приблизительно 65:35, и более предпочтительно от 45:55 до 35:65); эластомерные сополимеры эпсилон-капролактона и лактида, включая L-лактид, D-лактид, их смеси или сополимеры молочной кислоты (предпочтительно с молярным соотношением эпсилон-капролактона и лактида, составляющим приблизительно от 35:65 до приблизительно 65:35 и более приблизительно от 45:55 до приблизительно 30:70); эластомерные сополимеры п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он) и лактида, включая L-лактид, D-лактид и молочную кислоту (предпочтительно имеющие молярное соотношение п-диоксанона к лактиду, составляющее приблизительно от 40:60 до приблизительно 60:40); эластомерные сополимеры эпсилон-капролактона и п-диоксанона (предпочтительно с молярным соотношением эпсилон-капролактона и п-диоксанона, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерные сополимеры п-диоксанона и триметиленкарбоната (предпочтительно с молярным соотношением п-диоксанона и триметиленкарбоната, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерные сополимеры триметиленкарбоната и гликолида (предпочтительно с молярным соотношением триметиленкарбоната и гликолида, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерный сополимер триметиленкарбоната и лактида, включая L-лактид, D-лактид, их смеси или сополимеры молочной кислоты (предпочтительно с молярным соотношением триметиленкарбоната и лактида, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30) и их смеси. В одном варианте осуществления эластомерный сополимер представляет собой сополимер гликолида и эпсилон-капролактона. В другом варианте осуществления эластомерный сополимер представляет собой сополимер лактида и эпсилон-капролактона.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к адгезивной структуре, содержащей двухсторонний субстрат, из каждой стороны которого направлены прокалывающие ткань выступы, описанные выше; т.е. в котором указанные выступы направлены от обеих сторон плоской поверхности адгезивной структуры. Такие двухсторонние адгезивные структуры могут давать преимущество при применении в качестве, например, двухсторонней адгезивной ленты, которую можно равномерно обернуть вокруг нее самой или подобной адгезивной структуры. В таком случае выступы с одной стороны могут временно прикрепляться к выступам на другой стороне с тем, чтобы сохранить, например, трубчатую форму, которую можно вести через троакар или подобное устройство.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к адгезивной структуре, описанной выше, дополнительно содержащей базовую пористую структуру, например хирургическую сетку, прикрепленную к стороне указанной плоской поверхности, противоположной стороне с указанными выступами. Базовая пористая структура обеспечивает укрепление адгезивной структуры и предпочтительно образована из биоустойчивого полимера.
Базовая пористая структура, к которой ламинирована адгезивная структура, может представлять собой хирургическую сетку, описанную в патенте США №6638284, описание которого полностью включено в настоящий документ путем ссылки. Желательно, чтобы материал хирургической сетки имел определенные свойства и характеристики. В частности, сетка должна иметь достаточную прочность на разрыв, чтобы не разорваться после введения в пациента. Эта сетка должна также иметь размер поры, который даст возможность легко увидеть структуры сквозь сетку, минимизировать отражение света камеры и обеспечить плотность пересекающихся волокон, достаточную, чтобы способствовать сшиванию в эндоскопической среде. Кроме того, конструкция сетки должна обеспечивать максимальное сопротивление разрыву, в то же время минимизируя массу инородного тела и увеличивая эластичность материала.
Хирургическую сетку предпочтительно изготавливают из биосовместимых нитей. Предпочтительными являются нити, которые уже были приняты для применения в качестве шовного материала. Для изготовления хирургических сеток, описанных в данном документе, могут применять многочисленные биосовместимые рассасывающиеся (биорассасывающиеся) и нерассасывающиеся (биоустойчивые) нити.
Соответствующие биоустойчивые полимерные материалы для использования в рамках настоящего изобретения без ограничений включают в себя хлопок, лен, шелк, полиамиды (полигексаметиленадипамид (нейлон-6,6), полигексаметиленсебакамид (нейлон-6,10), поликапрамид (нейлон-6), полидодеканамид (нейлон-12) и полигексаметиленизофталамид (нейлон-6,1), их сополимеры и смеси, полиэфиры (например, полиэтилентерефталат, полибутилтерефталат, их сополимеры и смеси), фторполимеры (например, политетрафторэтилен и поливинилиденфторид), полиолефины (например, полипропилен, включая изотактический и синдиотактический полипропилен и их смеси, и также смеси, состоящие преимущественно из изотактического или синдиотактического полипропилена, смешанного с гетеротактическим полипропиленом (например, описанным в патенте США №4557264, выданном 10 декабря 1985 г. принадлежащем Ethicon, Inc., который включен в настоящий документ путем ссылки), полиэтилен (например, описанный в патенте США №4557264, выданном 10 декабря 1985 г. и принадлежащем Ethicon, Inc. и включенном в настоящий документ путем ссылки) и их комбинации.
Такие биоустойчивые полимеры без ограничений включают в себя акриловые полимеры, полиамидимид (PAI), полиэфиркетоны (ПЭЭК), поликарбонат, полиэтилены (ПЭ), полибутилентерефталаты (ПБТ), полиэтилентерефталаты (ПЭТ), полипропилен, полиамид (ПА), поливинилиденфторид (ПВДФ), сополимеры поливинилиденфторида и гексафторпропилена (ПВДФ/ГФП), полиметилметакрилат (ПММА), поливиниловый спирт (ПВС), поливиниловый спирт (ПВС), полигидроксиэтилметакрилат, полигидроксиэтилметакрилат (PHEMA), поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAAm), пористый политетрафторэтилен (ePTFE) и другие полиолефины.
В предпочтительных полипропиленовых нитях для настоящего изобретения в качестве сырья используют гранулы гомополимера изотактического полипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу приблизительно от 260000 до 420000. Полипропилен требуемого типа серийно выпускают в форме порошка и гранул.
Рассасывающиеся полимеры, биорассасывающиеся (или биоразлагаемые) материалы, допустимые для использования в качестве нитей для изготовления шовных нитей и раневых повязок, без ограничений включают в себя алифатические полиэфиры, которые без ограничений включают в себя гомополимеры и сополимеры лактида (включая молочную кислоту, d-, l- и мезолактид), гликолида (включая гликолевую кислоту), эпсилон-капролактона, п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкильных производных триметиленкарбоната, дельта-валеролактона, бета-бутиролактона, гамма-бутиролактона, эпсилон-декалактона, гидроксибутирата, гидроксивалерата, 1,4-диоксепан-2-он (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-он, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-он и их полимерные смеси.
Волокна и/или нити могут изготавливать из описанных выше биорассасывающихся и биоустойчивых материалов в виде гетерологичных нитей или двухкомпонентных нитей. Кроме того, для хирургических сеток могут также применять волокна, в которых оболочка и сердцевина изготовлены из разных материалов.
В предпочтительном варианте осуществления хирургическую сетку изготавливают из монофиламентной нити, образованной из полипропиленовой смолы, например, такой как описана в патенте США №4911165, озаглавленном «Хирургические нити из эластифицированного полипропилена» и принадлежащем компании Ethicon, Inc., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки. Применяемые предпочтительные монофиламентные полипропиленовые нити имеют диаметр приблизительно от 76,2 до 152,4 мкм (приблизительно от 3,0 до 6,0 мил), и более предпочтительно диаметр приблизительно 88,9 мкм (приблизительно 3,5 мил). В альтернативном варианте осуществления для изготовления хирургической сетки в соответствии с настоящим изобретением могут применять мультифиламентную нить, например, мультифиламентную полипропиленовую нить.
Базовая пористая структура может иметь поры, направленные между ее первой и второй основными поверхностями. В одном варианте осуществления базовая пористая структура предпочтительно включает в себя изотропный или анизотропный материал, допускающий большее растяжение вдоль первой оси и меньшее растяжение вдоль второй оси, пересекающей первую ось. В некоторых вариантах осуществления базовая пористая структура согласно настоящему изобретению имеет сеткообразную базовую структуру с порами, размер которых более чем на 90% общей площади пор находится в пределах от 1,5 до 8 мм. Из-за относительно большого размера пор они предпочтительно составляют по меньшей мере 50% базовой площади сеткообразной базовой структуры.
Базовая пористая структура обычно имеет площадную форму, например, представляет собой тканый материал, или вязаный материал, или нетканый материал, или даже пористую пленку, например, тянутую пленку из ПТФЭ. Термин «вязаный материал» следует понимать в настоящем описании в его самом широком смысле. Он также включает в себя, например, вязки и другие сеточные структуры, т.е. по существу все текстильные материалы, которые не являются определенно тканым материалом. Базовая структура является предпочтительно уточной вязкой или основной вязкой.
Вязаный материал базовой пористой структуры предпочтительно имеет приблизительно прямоугольную структуру или приблизительно квадратную структуру, связанную из нитей. Возможны также сотообразные структуры, или структуры с приблизительно круглыми отверстиями, или прочие полигональные структуры. В одном аспекте адгезивная структура может иметь по существу овальную форму. Предусматривается, что конкретная площадная форма адгезивной структуры быть изменена и при этом все же входить в объем настоящего изобретения. В других вариантах осуществления имплантат может иметь круглую, квадратную или прямоугольную форму.
По существу возможны множество конфигураций базовой пористой структуры, например площадные структуры, сеткообразные структуры, вязаные сеткообразные структуры, основы для тканевых культур, основы для клеточных культур, основы для активных веществ, текстильные конфигурации и трехмерные структуры.
В дополнение к биоустойчивому полимеру базовая пористая структура может содержать биорассасывающийся полимер, предпочтительно содержащий монофиламентные и/или мультифиламентные нити. Нити являются предпочтительно монофиламентными с толщиной в диапазоне от 0,04 до 0,5 мм. Кроме того, возможны смешанные формы, включающие в себя такие формы, как пряжевые, монофиламентные, мультифиламентные или витые нити, толщина которых находится предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 0,5 мм, и ширина в случае с лентой находится предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 1 мм.
В предпочтительном варианте осуществления базовая пористая структура состоит из биоустойчивого полимера и адгезивной структуры из биорассасывающегося полимера. Особенно предпочтительными материалами для базовой пористой структуры являются полипропилен и смесь поливинилиденфторида и сополимера винилиденфторида и гексафторпропилена, но возможны также и другие материалы. В другом варианте осуществления этот материал содержит комбинацию сополимера гликолида и капролактона, поли-п-диоксанона и полипропилена.
В особенно предпочтительном варианте осуществления поддерживаемая адгезивная структура, имеющая ламинированную к ней базовую пористую структуру, дополнительно содержит противоспаечный барьер на боковой стороне базовой пористой структуры с противоположной стороны адгезивной структуры. Противоспаечный барьер выполнен с возможностью препятствовать формированию послехирургических спаек между смежными тканями и/или органами, пока пациент выздоравливает и его раны заживают после хирургического вмешательства и пока внутри пор базовой пористой структуры формируется новая ткань.
Соответствующие целям настоящего изобретения противоспаечные барьеры без ограничений включают в себя окисленную регенерированную целлюлозу (например, рассасывающийся противоспаечный барьер INTERCEED), полимерные пленки (например, материал MONOCRYL), SupraSeal, противоспаечные барьеры, состоящие из D,L-полилактида (сополимер PDLA), противоспаечную барьерную пленку SurgiWrap (MAST Biosurgery, г. Сан-Диего, штат Калифорния), изготовленную из полилактида (ПЛА), полиоксаэфиры (патент США №6403655, который полностью включен в настоящий документ путем ссылки), PEDG (патент США №7754233, который полностью включен в настоящий документ путем ссылки), энтеросолюбильные материалы-носители (публикация патента США №2009/0318843, которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки), гидрогелевые пленки или покрытия, являющиеся биосовместимыми (например, рассасывающийся противоспаечный гель ETHICON INTERCOAT™, противоспаечный барьер SprayGel® (Confluent Surgical, г. Уолтем, штат Массачусетс) и гель для предотвращения спаек Adhibit™ (Angiotech Pharmaceuticals Inc., Ванкувер, Британская Колумбия) - обе являются жидкостями-предшественниками на основе полиэтиленгликоля, которые быстро поперечно сшиваются с тканью-мишенью для образования гибкого, клейкого, биорассасывающегося гелевого барьера); Oxiplex®, Oxiplex®/SP и MediShield™ (текучий гель из карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленоксида), продукты для предотвращения спаек CoSeal (полимер полиэтиленгликоля), материалы из ПТФЭ Teflon (например, хирургическая мембрана Gor-tex (W.L. Gore & Associates, Inc., г. Флагстафф, штат Аризона), материалы на основе гиалуроната натрия (например, гель ACP (Baxter, Италия); противоспаечный барьер SEPRAFILM производства компании Genzyme (модифицированная гиалуроновая кислота и карбоксиметилцеллюлоза, которые образуют гидрофильный гель); раствор для предотвращения спаек INTERGEL и биопрепараты, например фибринолитические средства (например, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA)) и фибриновые клеи.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к адгезивной структуре, дополнительно содержащей вторую плоскую поверхность, имеющую две стороны с выступами с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих направленные от них пирамидальные наконечники, ламинированную к указанной базовой пористой структуре таким образом, что указанные выступы направлены от обеих сторон указанной структуры. Соответственно, двусторонний субстрат выбирают из однослойного субстрата, двуслойного субстрата, содержащего два наружных слоя, и трехслойного субстрата, имеющего слой сердцевины и два наружных слоя. Такие двухсторонние адгезивные структуры можно использовать для удерживания вместе смежных тканей, когда это необходимо.
В одном варианте осуществления адгезивная структура предпочтительно включает в себя по меньшей мере две биорассасывающиеся прозрачные пленки, каждая из которых имеет толщину приблизительно в диапазоне приблизительно от 10 ангстрем до приблизительно 300 мкм, в частности между приблизительно 10 ангстрем и приблизительно 200 мкм, даже между приблизительно 20 мкм и приблизительно 200 мкм. Эти две биорассасывающиеся прозрачные пленки предпочтительно ламинируют к соответствующим основным поверхностям базовой пористой структуры.
В другом аспекте имплантат может включать в себя адгезивную пленку, например пленку из полидиоксанона (например, пленку PDS), необязательно с нанесенной ориентационной меткой, видимой сквозь указанные биорассасывающиеся прозрачные пленки, расположенную между второй рассасывающейся пленкой и второй основной поверхностью пленки для укрепления тканей для ламинирования первой и второй рассасывающихся пленок к базовой пористой структуре. В одном примере анизотропная базовая пористая структура включает в себя полимерную сетку, и первая и вторая рассасывающиеся пленки включают в себя пленку MONOCRYL (полиглекапрон 25).
Ориентационная метка может быть образована цветной маркировкой (например, в виде полосок), например, с помощью разноцветных нитей, встроенных в базовую структуру, или маркировочных полосок, отштампованных на базовую пористую структуру, или даже на адгезивную пленку PDS, облегчая работу с имплантатом, в зависимости от его применения.
В другом аспекте адгезивная структура настоящего изобретения может дополнительно содержать реакционные химические группы, взаимодействующие с субстратом-мишенью. Химические группы могут выбираться из контактных адгезивов, таких как акрилаты, адгезивов, наносимым в расплавленном состоянии (термоклеи), адгезивов на основе растворителей, таких как поливинилацетат, многокомпонентных адгезивов, которые могут отверждаться под воздействием излучения, тепла или влаги, такие как цианакрилаты и уретаны, природных герметиков, такие как фибриновые герметики и крахмалы, гидроксисукцинимиды и альдегиды. Химические группы могут обеспечиваться по меньшей мере на части поверхности адгезивной структуры и могут быть способны взаимодействовать с субстратом-мишенью.
В одном варианте осуществления адгезивная структура может дополнительно включать в себя активный агент, например, бактерицидный агент. В одном варианте осуществления адгезивная структура может включать в себя по меньшей мере один биологически активный агент, предпочтительно высвобождающийся местно после имплантации. Биологически активный агент может быть нанесен по меньшей мере на один из слоев композитной адгезивной структуры или просто на хирургическую сетку до ее комбинирования с адгезивной(ыми) структурой(ами).
Вещества, допустимые для применения в качестве активных агентов, могут быть синтетическими или природного происхождения и могут без ограничения включать в себя антибиотики, противомикробные средства, антибактериальные препараты, антисептики, химиотерапевтические препараты, цитостатики, ингибиторы метастазов, противодиабетические средства, противогрибковые средства, гинекологические препараты, урологические препараты, противоаллергические препараты, половые гормоны, ингибиторы синтеза половых гормонов, кровоостанавливающие средства, гормоны, пептидные гормоны, антидепрессанты, витамины, такие как витамин C, антигистаминные препараты, депротеинизированную ДНК, плазмидную ДНК, катионные комплексы ДНК РНК, клеточные компоненты, вакцины, клетки, присутствующие в организме в естественных условиях, или генетически модифицированные клетки. Активные агенты могут присутствовать в инкапсулированной форме или в абсорбированной форме. Более конкретно, в одном варианте осуществления хирургическая сетка, первая биорассасывающаяся пленка и/или вторая биорассасывающаяся пленка могут быть пропитаны таким жидким лекарственным препаратом, как гентамицин, октенидин, полигексаметиленбигуанид (ПГМБ) и т.д.
В одном варианте осуществления активные агенты могут представлять собой антибиотики, включая такие агенты, как гентамицин или антибиотик, выпускаемый под торговой маркой ZEVTERA™ (цефтобипрола медокарил) (изготовитель Basilea Pharmaceutica Ltd., г. Базель, Швейцария). В одном варианте осуществления адгезивная структура может включать в себя противомикробные средства широкого спектра действия, используемые против различных бактерий и дрожжей (даже в присутствии жидкостей организма), такие как октенидин, октенидина дигидрохлорид (включенный в качестве активного компонента в состав дезинфектанта Octenisept® производства компании Schulke & Mayr, г. Нордерштедт, Германия), полигексаметиленбигуанид (ПГМБ) (включенный в качестве активного компонента в состав препарата Lavasept® производства компании Braun, Швейцария), триклозан, медь (Cu), серебро (Ag), наносеребро, золото (Au), селен (Se), галлий (Ga), тауролидин, N-хлортаурин, антисептики на спиртовой основе, такие как ополаскиватель для рта Listerine®, сложный этиловый эфир N-альфа-лаурил-L-аргинина, миристамидопропилдиметиламин (МАПД, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE™ M), олеамидопропилдиметиламин (ОАПД, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE™ O) и стеарамидопропилдиметиламин (САПД, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE™ S). В одном варианте осуществления активный агент может представлять собой октенидина дигидрохлорид (именуемый в дальнейшем октенидин) и/или ПГМБ. Активные агенты могут наноситься вместе с покрывающим слоем биорассасывающегося полимера для регулирования времени высвобождения активных веществ.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, который позволят образовать адгезивные структуры, имеющие прокалывающие ткань выступы, направленные от по существу плоской поверхности, размерами по существу ниже, чем приблизительно 500 мкм или даже субмикронных размеров, которые достаточно крупны, чтобы проникнуть в ткань-мишень, но достаточно малы, чтобы минимизировать повреждения ткани.
Адгезивные структуры настоящего изобретения можно сформировать путем подготовки формы для литья, имеющей множество углублений в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные вниз под плоскую поверхность; нанесения обрабатываемого в расплаве полимера в указанные формы для литья с заполнением указанных углублений и указанной плоской поверхности для образования первой литой адгезивной структуры, имеющей плоскую поверхность и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные вниз под указанную плоскую поверхность; и извлечения указанной литой адгезивной структуры из указанной формы для литья.
Этот способ может дополнительно включать получение второй литой адгезивной структуры, по существу идентичной указанной первой литой адгезивной структуре, и ламинирование указанной первой адгезивной структуры к указанной второй адгезивной структуре до извлечения указанных ламинированных структур из их соответствующих форм для литья. Кроме того или альтернативно, этот способ может дополнительно включать ламинирование базовой пористой структуры, например хирургической сетки, к указанной плоской поверхности, противоположной поверхности с указанными углублениями, до извлечения первой литой адгезивной структуры из указанной формы для литья с тем, чтобы образовать адгезивную структуру из армированной сетки/пленки.
Этот способ может дополнительно включать получение второй литой адгезивной структуры и ламинирование указанной второй литой адгезивной структуры к указанной базовой пористой структуре, противоположной указанной первой литой адгезивной структуре, до извлечения указанных ламинированных структур из их соответствующих форм для литья, чтобы получить, например, адгезивную структуру из пленки/сетки/пленки, как это описано выше, имеющую выступы на обеих сторонах.
Этот способ включает в себя применение форм для литья, изготовленных средствами нанолитья, например литографии, ведущими к образованию описанных выше адгезивных структур с квадратными основаниями и пирамидальным наконечником. В одном варианте осуществления силиконовая форма для литья, имеющая массив колоннообразных углублений, имеющих выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов с пирамидальными наконечниками, формируется фотолитографией из силиконового субстрата, предпочтительно имеющего индекс Миллера 100 и протравленного гидроксидом калия. Протравленный силиконовый субстрат может повторно применяться в качестве негативной структуры или формы для литья, в которую впрессовывают соответствующую текучую полимерную пленку, таким образом формируя позитивную структуру, имеющую массив по существу вертикально расположенных колонн в форме выступов с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов с пирамидальными наконечниками, как это описано в данном документе. Однако специалисты в данной области определят, что такие силиконовые формы для литья могут быть довольно хрупкими, что ограничивает их долговечность. Таким образом, в более предпочтительном варианте осуществления силиконовую форму для литья сначала заполняют полимерным материалом с более высокой температурой плавления/размягчения, который извлекается для изготовления позитивного шаблона. Затем позитивный шаблон никелируют методом нанесения гальванического покрытия для образования более прочного негативного шаблона или формы для литья, и описанные в настоящем адгезивные структуры получают с применением никелевой формы для литья.
Более конкретно, способ получения адгезивной структуры согласно настоящему изобретению включает введение полимера или полимерной заготовки в форму для литья с требуемыми углублениями микронных или субмикронных размеров при условиях, например, температуре и давлении, обеспечивающими возможность заполнения углублений формы для литья полимером; охлаждение формы для литья и полимера до температуры, достаточной для по существу затвердевания полимера; снятия давления на форму для литья и полимер для подготовки литого полимерного субстрата, содержащего выступы, соответствующие углублениям в форме для литья.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения адгезивной структуры, который включает отливку пленки или пленок на сетку при условиях, например, температуре и давлении, достаточных для ламинирования или сварки сетки с пленками; введение ламинированной сетки/пленки в форму для литья с требуемыми структурами или углублениями микронных или субмикронных размеров при условиях, например, температуре и давлении, обеспечивающими возможность заполнения углублений формы для литья ламинированной сеткой/пленкой; охлаждение формы для литья и ламинированной сетки/пленки до температуры, достаточной для по существу затвердевания ламинированной сетки/пленки; и снятие давления на форму для литья и ламинированную сетку/пленку для подготовки литого субстрата из ламинированной сетки/пленки, содержащего выступы, соответствующие углублениям в форме для литья.
В оптимальном варианте данный способ можно проводить в одну стадию, в которой и пленка, и сетка изначально связаны или выровнены, и поверхность пленки впрессовывают в форму для литья для образования выступов, и сетку одновременно прижимают вплотную к тыльной стороне пленки, вызывая их ламинирование или сварку. Такой одностадийный способ требует, чтобы материал пленки имел более низкую температуру плавления или размягчения, чем материал, выбранный для сетки. Таким образом, сетка не будет подвергаться воздействию температур, приближенных к ее температуре плавления/размягчения, и ее прочность не будет поставлена под угрозу. Соответственно, предпочтительно, чтобы различия в температурах плавления/размягчения (ΔT) между материалом сетки и материалом пленки составляли по меньшей мере приблизительно 10°C, или даже приблизительно 20°C, более предпочтительно приблизительно 50°C. Такой одностадийный способ предоставляет большое преимущество в производстве благодаря сокращению и длительности, и себестоимости производства.
В еще одном варианте осуществления адгезивные структуры целиком отливают из смолы, выбранной из по меньшей мере одной из термопластичной смолы, термореактивной смолы и полимеризуемой смолы. Под целиком отлитой понимается структура, сформованная как одна деталь, включая отходящие от нее выступы. Для целей настоящего изобретения термопластичная смола представляет собой смолу, которая размягчается при нагревании и вновь затвердевает при охлаждении. Термореактивная смола представляет собой смолу, которая затвердевает при нагревании, не допускает повторного литья и из твердого состояния может быть переведена только в жидкое. Полимеризуемые смолы представляют собой смолы, которые становятся жесткими или затвердевают в результате образования поперечных связей между их полимерными цепями, вызванного химическими добавками, ультрафиолетовым излучением, под воздействием электронного пучка и/или при нагревании. В другом варианте осуществления адгезивная структура по меньшей мере частично формируется способом, выбранным из нанолитья с использованием шаблона, самоорганизации полимера, литографии, травления, тиснения и осаждения «рулон за рулоном». Предпочтительно, литый полимер является термопластическим полимером, включая без ограничений эластомерные полимеры.
В еще одном варианте осуществления двусторонний субстрат содержит один или более экструдированных слоев смолы, таких как два или более соэкструдированных слоя смолы, каждый из которых может отличаться или не отличаться от другого слоя смолы субстрата. В еще одном варианте осуществления двусторонний субстрат получают из пленки, соэкструдированной из более чем одной смолы.
В другом аспекте способ изготовления имплантата включает в себя сборку структуры для ламинирования, имеющую пористую базовую структуру, с первой основной поверхностью и второй основной поверхностью, ориентационную метку, расположенную поверх первой основной поверхности пористой базовой структуры, первую биорассасывающуюся пленку, расположенную поверх ориентационной метки и первой основной поверхности пористой базовой структуры, и вторую биорассасывающуюся пленку, расположенную поверх второй основной поверхности пористой базовой структуры, при этом ориентационная метка располагается между первой и второй биорассасывающимися пленками. В одном варианте осуществления способ предпочтительно включает в себя приложение к структуре для ламинирования давления и нагрева для ламинирования первой и второй рассасывающихся пленок и ориентационной метки к пористой базовой структуре.
Как отмечалось раньше, еще один аспект настоящего изобретения относится к способу подготовки адгезивной структуры, который включает получение формы для литья посредством способов нанолитья, включая в себя литографию, включающий в себя углубления в представляющих интерес структурах; подачу плавкого полимера в форму для литья при условиях, обеспечивающих возможность заполнения углублений формы для литья полимером; и обработку формы для литья и полимера, достаточную для по существу затвердевания полимера и подготовки литого полимерного субстрата, содержащего выступы, соответствующие углублениям в форме. Данный аспект необязательно дополнительно включает по меньшей мере одно из следующих условий: где плавкий полимер помещают в форму для литья в виде размягченной пленки; где полимером является термопластический полимер, плавкий текучий полимер, например, полидиоксанон или полиглекапрон 25.
В одном варианте осуществления процесс литья под давлением производится при температуре в диапазоне от 150 до 220°C и давлении в диапазоне приблизительно от 200 до приблизительно 11000 кПа приблизительно в течение 5-30 мин, и/или в диапазоне температур от 110 до 130°C и давлении в диапазоне приблизительно от 200 до приблизительно 11000 кПа в течение 5-30 мин, в зависимости от температуры плавления полимера.
В еще одном варианте осуществления условия литья под давлением обеспечивают возможность заполнения углублений формы для литья полимером и включают в себя давление со стороны верхней и нижней противолежащих горизонтальных поверхностей, между которыми расположена заполняющая пространство прокладка, окружающая отверстие, в которое подаются снизу 1) первый слой силиконовой формы для литья, 2) слой плавкого полимера и 3) второй слой силиконовой формы для литья, и также дополнительно 4) необязательный защитный слой между нижней горизонтальной противолежащей поверхностью и первым слоем силиконовой формы для литья и 5) необязательный защитный слой между верхней горизонтальной противолежащей поверхностью и вторым слоем силиконовой формы для литья.
К базовой пористой структуре могут добавлять, по меньшей мере на части поверхности, с обеих сторон синтетическую, рассасывающуюся полимерную пленку, так что эти две полимерные пленки склеиваются или свариваются вместе в порах базовой структуры. При склеивании или сварке двух полимерных пленок в порах базовой структуры отдельные слои имплантата согласно настоящему изобретению надежно соединяются друг с другом. В зависимости от типа применяемых материалов полимерную пленку могут дополнительно приклеивать или приваривать к базовой структуре.
Существует много возможностей для расположения двух противолежащих пленок или частей пленок. Например, части пленки не обязательно должны совмещаться. Возможно также присутствие нескольких секций на сеткообразной базовой пористой структуре, где базовая пористая структура обеспечивается синтетической, биорассасывающейся полимерной пленкой с обеих сторон. В предпочтительном варианте по меньшей мере в части поверхности базовой пористой структуры полимерные пленки соединены по всей своей поверхности с базовой пористой структурой или с соответствующей полимерной пленкой на противолежащей стороне, но возможно также точечное соединение.
Полимерные пленки могут быть закрытыми (т.е. без пор), но могут также иметь отверстия, по меньшей мере в части своей поверхности. Преимуществом является то, что когда пленки обеспечиваются отверстиями, весь узел становится более гибким и пластичным и, таким образом, лучше согласуется по форме с различным предполагаемыми мишенями, на которые данная адгезивная структура будет накладываться. В одном варианте осуществления обеспечивается полимерная пленка с массивом перфораций или сквозных отверстий через поверхность и сквозь толщину пленки. Перфорации могут быть выполнены механическим пробиванием отверстий сквозь пленку или лазерной резкой отверстий сквозь пленку, но должны иметь диаметр и ширину, которые позволят им выдержать процесс литья под давлением. Согласно настоящему изобретению, перфорированная пленка применяется в качестве источника полимера для литья. Поскольку присутствие перфораций уменьшает площадь поверхности, доступной для адгезивных выступов и, таким образом, для общей силы сцепления, высота и диаметр выступов могут быть изменены для компенсации потери выступов на перфорированных участках. Соответственно, высота выступов на перфорированной пленке преимущественно увеличивается относительно неперфорированной пленки до между приблизительно 400 мкм и приблизительно 1000 мкм, и ширина увеличивается до между приблизительно 150 мкм и приблизительно 250 мкм, и интервалы относительного размещения составляют приблизительно от 300 мкм до приблизительно 500 мкм.
Дополнительным преимуществом применения перфорированных пленок в описанных в настоящем документе адгезивных структурах является то, что перфорации обеспечивают возможность ухода крови от места раны, таким образом предотвращая накопление крови под адгезивной структурой.
Для дополнительного увеличения гибкости и пластичности адгезивных структур настоящего изобретения полимерные пленки, перфорированные или нет, могут изготовляться из эластомеров, включая без ограничений сополимеры эпсилон-капролактона и гликолида (предпочтительно имеющих молярное соотношение эпсилон-капролактона к гликолиду, составляющее приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30, предпочтительно от 35:65 до приблизительно 65:35, и более предпочтительно от 45:55 до 35:65); эластомерные сополимеры эпсилон-капролактона и лактида, включая L-лактид, D-лактид, их смеси или сополимеры молочной кислоты (предпочтительно с молярным соотношением эпсилон-капролактона и лактида, составляющим приблизительно от 35:65 до приблизительно 65:35 и более приблизительно от 45:55 до приблизительно 30:70); эластомерные сополимеры п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он) и лактида, включая L-лактид, D-лактид и молочную кислоту (предпочтительно имеющие молярное соотношение п-диоксанона к лактиду, составляющее приблизительно от 40:60 до приблизительно 60:40); эластомерные сополимеры эпсилон-капролактона и п-диоксанона (предпочтительно с молярным соотношением эпсилон-капролактона и п-диоксанона, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерные сополимеры п-диоксанона и триметиленкарбоната (предпочтительно с молярным соотношением п-диоксанона и триметиленкарбоната, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерные сополимеры триметиленкарбоната и гликолида (предпочтительно с молярным соотношением триметиленкарбоната и гликолида, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30); эластомерный сополимер триметиленкарбоната и лактида, включая L-лактид, D-лактид, их смеси или сополимеры молочной кислоты (предпочтительно с молярным соотношением триметиленкарбоната и лактида, составляющим приблизительно от 30:70 до приблизительно 70:30) и их смеси. В одном варианте осуществления эластомерный сополимер представляет собой сополимер гликолида и эпсилон-капролактона. В другом варианте осуществления эластомерный сополимер представляет собой сополимер лактида и эпсилон-капролактона.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу хирургического вмешательства с применением укрепляющих ткань имплантатов, содержащих описанные выше адгезивные структуры, особенно для, без ограничений, внутрибрюшинных или лапароскопических применений, причем имплантаты могут вводиться через троакар, просты в размещении и не цепляются сами к себе. В альтернативном варианте осуществления адгезивные структуры могут применять во время более традиционных открытых хирургических вмешательств, например герниопластики по Лихтенштейну, трансабдоминальной преперитонеальной пластики (TAPP), пластики накладной сеткой или ретромускулярной пластики. Преимуществом является то, что укрепляющие ткань имплантаты можно перемещать во время хирургического вмешательства и можно извлекать из ткани-мишени без причинения повреждений ткани, сохраняя элементы, имеющие свойства адгезии к ткани.
В другом аспекте имплантат, описанный в данном документе, могут применять для пластики повреждений брюшных стенок, например грыжи, особенно грыж брюшной стенки, послеоперационного рубца, паховой и пупочной, в частности, для внутрибрюшинных применений. В одном варианте осуществления имплантат может устанавливаться с использованием лапароскопической методики для восстановления тазового дна и для хирургического лечения недержания мочи. Имплантат могут также применять для пластики ран от прокола троакаром в брюшных стенках. Сеткообразная базовая пористая структура обеспечивает поддержку для поля повреждения и в итоге врастает в ткань и становится частью брюшной стенки.
В другом аспекте имплантат предпочтительно выполнен с возможностью сворачивания с целью пропускания имплантата через троакар и последующего разворачивания при его выходе из дистального конца троакара. В одном варианте осуществления перед помещением в троакар имплантат предпочтительно скатывают таким образом, чтобы линии разметки ориентационной метки образовывали среднюю ось имплантата. В одном варианте осуществления имплантат может устанавливаться через троакар, и после размещения имплантата ориентационная метка, включая линии разметки, используется для ориентации имплантата. В одном варианте осуществления после размещения имплантата линии разметки предпочтительно проходят в краниально-каудальном направлении.
Такие имплантаты могут использоваться для различных применений, например в качестве вспомогательного средства или замены для хирургических нитей и скоб, применяемых для закрытия хирургических надрезов, и имплантат с указанными адгезивными структурами ограничивает повреждения ткани, с которой он контактирует, благодаря адгезивным структурам, которые оптимизированы для прокалывания ткани и сцепления с ней, но достаточно малы, чтобы не повредить ткань в случае необходимости удаления или перемещения. Устройства имплантатов настоящего изобретения могут располагаться на операционном поле по существу без механической фиксации устройства, под чем мы понимаем, что имплантату не нужны хирургические швы или скобы полностью вокруг его периферии, необходимые для прежних устройств в данной области. Однако вокруг периферии адгезивной структуры, если это необходимо, для закрепления и фиксации устройства на поле повреждения ткани можно наложить относительно мало или ограниченное количество хирургических стежек или нитей. Исключив необходимость тщательно фиксировать и закреплять повреждения ткани брюшных стенок механически с помощью хирургических нитей или скоб, можно сократить время процедуры, и пациент получит преимущества в виде меньшего количества имплантатов (меньшая масса, меньше возможных осложнений, снижение риска случайного прокалывания внутреннего органа или кровеносного сосуда стежком или иглой и меньшая стоимость). И поскольку сокращается время проведения процедуры, снижается вероятность занесения инфекции в больнице, пациент находится под наркозом меньший период времени, повышается общая эффективность и безопасность процедуры.
Предлагается, что колоннообразные адгезивные структуры, особенно имеющие выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов с пирамидальными наконечниками, направленными от по меньшей мере одной плоской структуры, изготовленные из полимера, могут обеспечить сцепление с тканью при широком диапазоне условий на операционном поле. Эти структуры могут проникать в ткань и зацепляться с тканью под воздействием первичного усилия. Благодаря своей форме адгезивные структуры фиксируются в ткани, обеспечивают сцепление и не поддаются легкому отделению от ткани, посредством этого обеспечивая высокую силу сцепления. В некоторых вариантах осуществления сила сцепления может достигать 20 кН/м2, и предпочтительно достигать 50 кН/м2.
В частности, данный медицинский имплантат подходит для устранения повреждений диафрагмы таза, выпадения влагалища, для герниопластики, включая паховые грыжи или рубцовые грыжи, но также для лечения прочих повреждений, например закрытия брюшных стенок.
Настоящее изобретение может представлять собой гибкий хирургический имплантат, адаптирующийся к местным анатомическим условиям, и обеспечивать надежное крепление во время хирургического вмешательства, и также во время процесса заживления.
В другом варианте осуществления поверхность-мишень содержит биологическую ткань. Хотя настоящее изобретение не ограничено никаким конкретным полем ткани на теле человека, данный имплантат может иметь широкий диапазон хирургических применений, например пластика уретры, пластика диафрагмы таза, герниопластика, косметические операции и пластика фасции, пластика любой другой мягкой ткани, пластика соединительной ткани, пластика сосудистой ткани, пластика нервной ткани и пластика костной ткани.
Пример 1
Цель данного примера состояла в изготовлении полипропиленовых пленок с выступами. Силиконовую форму для литья получили с использованием фотолитографии, она имеет массив полостей, с квадратным основанием в 105 мкм, гладкими боковыми стенками до 185 мкм в глубину с окончанием в виде острого пирамидального наконечника, идущего вглубь еще на 65 мкм. Эту силиконовую форму для литья использовали в качестве шаблона для получения оттиска полипропиленовой пленки толщиной 100 мкм, полученной от компании Ethicon, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси, США. Полипропиленовую пленку впрессовали в силиконовую форму для литья под контролируемыми температурой и давлением (180°C, 6 МПа (60 бар)) на 5 мин, расплавив полипропилен и заполнив полости с гладкими боковыми стенками. Полипропиленовый полимер и силиконовую форму для литья охладили до 60°C, затем сняли давление, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 2
Применяя способ, аналогичный изложенному в примере 1, изготовили выступы на другом полимере, полидиоксаноновой пленке толщиной 100 мкм, производства компании Ethicon, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси, США. Полидиоксаноновую пленку впрессовали в форму для литья при 120°C, 6 МПа (60 бар) на 5 мин, затем охладили до 60°C и сняли давление. Полидиоксаноновый полимер отожгли в вакуумной печи при 70°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 3
Применяя способ, аналогичный изложенному в примере 1, изготовили выступы на другом полимере, пленке из полиглекапрона 25 толщиной 100 мкм, производства компании Ethicon, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси, США. Пленку из полиглекапрона 25 впрессовали в форму для литья при 185°C, 6 МПа (60 бар) на 5 мин, затем охладили до 60°C и сняли давление. Полимер полиглекапрон 25 отожгли в вакуумной печи при 110°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 4
Цель данного примера состояла в изготовлении полипропиленовых пленок с выступами, имеющими зазубренные элементы на боковых гранях. Силиконовую форму для литья получили с использованием фотолитографии, она имеет массив полостей с квадратным основанием в 105 мкм, зазубренными боковыми стенками, изготовленными способом быстрого травления Bosch DRIE, до 110 мкм в глубину с окончанием в виде острого пирамидального наконечника, идущего вглубь еще на 70 мкм. Данную силиконовую форму для литья использовали в качестве шаблона для получения оттиска полипропиленовой пленки толщиной 100 мкм, которую впрессовали в силиконовую форму для литья при контролируемых температуре и давлении (180°C, 6 МПа (60 бар)) на 5 мин, расплавив полипропилен и заполнив полости с зазубренными стенками. Полипропиленовый полимер и силиконовую форму для литья охладили до 60°C, затем сняли давление, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 5
Применяя способ, аналогичный изложенному в примере 4, изготовили зазубренные выступы на другом полимере - полидиоксаноновой пленке толщиной 100 мкм, которую впрессовали в форму для литья при 120°C, 6 МПа (60 бар) на 5 мин, затем охладили до 60°C и сняли давление. Полидиоксаноновый полимер отожгли в вакуумной печи при 70°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 6
Применяя способ, аналогичный изложенному в примере 4, изготовили зазубренные выступы на другом полимере - пленке из полиглекапрона 25 толщиной 100 мкм, которую впрессовали в форму для литья при 185°C, 6 МПа (60 бар) на 5 мин, затем охладили до 60°C и сняли давление. Полимер полиглекапрон 25 отожгли в вакуумной печи при 110°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы для литья снятием пленки с силиконовой формы.
Пример 7
Цель данного примера состояла в изготовлении ламината полипропиленовой сетки с имеющей выступы полидиоксаноновой пленкой, полученной в примерах 1 и 4. Полипропиленовую сетку получили следующим образом. Сетка Ultrapro® является сеткой, состоящей из нитей полипропилена и полиглекапрона 25. Нити полиглекапрона 25 удалили из сетки Ultrapro®, погрузив ее в фосфатно-буферный раствор (PBS) при 37°C на одну неделю.
Полученную полипропиленовую сетку поместили поверх полидиоксаноновой пленки толщиной 100 мкм, которую впрессовали в силиконовую форму для литья в одностадийном способе при контролируемых температуре и давлении (120°C, 6 МПа (60 бар)) на 5 мин, расплавив полидиоксанон и заполнив полости. Одновременно полипропиленовую сетку ламинировали поверх полидиоксанонового полимера. Полидиоксаноновый полимер и силиконовую форму для литья охладили до 60°C и затем сняли давление, и полимер отожгли в вакуумной печи при 70°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы снятием пленки с силиконовой формы для литья. Полученная в конечном итоге пленка представляла собой полипропиленовую сетку с ламинированными полидиоксаноновыми выступами на одной стороне.
На фиг. 2A и 2B представлены полученные на растровом электронном микроскопе изображения изготовленной полипропиленовой сетки с ламинированными полидиоксаноновыми выступами с гладкими гранями, и на фиг. 3A и 3B представлена полипропиленовая сетка с ламинированными полидиоксаноновыми выступами с зазубренными гранями.
Применяя тот же способ, полидиоксаноновые выступы можно ламинировать на обе стороны полипропиленовой сетки прессованием силиконовой формы для литья, полидиоксаноновой пленки, полипропиленовой сетки, другой полидиоксаноновой пленки и другой силиконовой формы для литья вместе при контролируемых температуре и давлении. После отжига и извлечения полимеров из обеих форм для литья можно получить полипропиленовую сетку с ламинированными полидиоксаноновыми выступами на обеих сторонах.
Пример 8
Цель данного примера состояла в изготовлении ламината полипропиленовой сетки с выступами из полиглекапрона 25, полученными в примерах 1 и 4. Пленку из полиглекапрона 25 толщиной 100 мкм впрессовали в силиконовую форму для литья при контролируемых температуре и давлении (185°C, 6 МПа (60 бар)) на 5 мин, расплавив полиглекапрон 25 и заполнив полости. Полимер полиглекапрон 25 и силиконовую форму для литья охладили до 60°C и сняли давление. Не вынимая полимер полиглекапрон 25 из силиконовой формы для литья, поверх полиглекапрона 25 поместили полидиоксаноновую пленку толщиной 25 мкм производства компании Ethicon, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси, США, поверх полидиоксаноновой пленки поместили полипропиленовую сетку, описанную в примере 7, и спрессовали пакет вместе при контролируемых температуре и давлении (120°C, 1 МПа (10 бар)) на 5 мин, расплавив полидиоксаноновый полимер и ламинировав полипропиленовую сетку с пленкой из полиглекапрона 25. Полимеры охладили до 60°C, сняли давление и отожгли в вакуумной печи при 100°C в течение 3 ч, после чего полимерные структуры извлекли из формы снятием пленки с силиконовой формы для литья. Полученная в конечном итоге пленка представляла собой полипропиленовую сетку с ламинированными выступами из полиглекапрона 25 на одной стороне, с применением тонкой полидиоксаноновой пленки в качестве связующего.
В зависимости от применяемого типа формы для литья выступы могут иметь гладкие или зазубренные грани, как показано в примерах 1 и 4. Применяя тот же способ, полипропиленовую сетку можно ламинировать с обеих сторон выступами из полиглекапрона 25 прессованием вместе силиконовой формы для литья с полимером Monocryl, тонкой полидиоксаноновой пленки, полипропиленовой сетки, другой полидиоксаноновой пленки и другой силиконовой формы для литья с полимером полиглекапрон 25 при контролируемых температуре и давлении. После отжига и извлечения полимеров из обеих форм для литья можно получить полипропиленовую сетку с ламинированными выступами из полиглекапрона 25 на обеих сторонах с использованием полидиоксаноновых пленок.
Пример 9
Цель данного примера состояла в разработке точного и воспроизводимого способа тестирования для измерения сил сцепления образцов при сдвиге на образцах ткани. Применялся механический тестер Instron (Модель: 5565, Instron Corporation, г. Норвуд, штат Массачусетс). Ткань кориума была получена от компании Lampire Biologicals и очищена в 0,1 Н. растворе гидроксида калия перед применением. На ползун тестера Instron установили датчик нагрузки на 100 ньютон, к основанию тестера Instron прикрепили скользящие приспособления. Включили главный выключатель питания тестера Instron и откалибровали датчик нагрузки. К датчику нагрузки прикрепили приспособление для создания сдвигового усилия. Измерительную базу и показатели силы обнулили. Настройки для проведения теста представлены ниже таблице 1.
Приготовление образцов
Ткань кориума разрезали с помощью резака для кориума и поместили в физиологический раствор. Смонтировали приспособление для выравнивания, разрезанный кориум прикрепили к нижней половине приспособления для испытания на сдвиг с помощью суперклея, и тестируемый материал прикрепили к верхней половине приспособления для испытания на сдвиг с помощью двухсторонней клеящей ленты. Затем нижнее и верхнее приспособления для испытания на сдвиг выровняли на приспособлении для выравнивания (фиг. 5). Смонтированное приспособление для выравнивания разместили с приспособлением для испытания на сдвиг на стойке с весом на предварительно заданное время.
Процедура тестирования
Приспособление для испытаний (фиг. 6) поместили в тестер Instron и затянули. Фиксатор, прикрепленный к датчику нагрузки, опустили вниз и выровняли относительно верхней половины приспособления для испытаний на сдвиг и закрепили в этом положении штифтом. Приспособление для выравнивания сняли, ослабив сначала верхний винт. Установили на ноль весы и начали тестирование. Тестирование остановили после достижения пиковой нагрузки. Приспособление для сдвига сняли, и ползун вернули в исходное положение. Для выбора точки пика на графике использовали визир. Далее устанавливали следующий образец и продолжали тестирование. Данные тестирования предоставлены в графической форме на фиг.7 и 8 и демонстрируют увеличенную адгезию адгезивных структур настоящего изобретения в сравнении с ровной пленкой, содержащей структуры из того же полимера.
Пример 10
Пациента, нуждающегося в хирургическом герниопластическом вмешательстве, готовят к операции и дают анестезию. На брюшной стенке пациенту делают маленький разрез в соответствующем месте, вводят в этот разрез троакар, так чтобы его конец находился близко к месту грыжи. Адгезивную структуру, имеющую укрепляющую сетку согласно настоящему изобретению, сворачивают в трубчатую форму и вводят пациенту через троакар в брюшную полость. После введения адгезивную структуру разворачивают в плоскую форму и крепко прижимают к внутрибрюшинной стенке, чтобы обеспечить ее адгезию к месту повреждения. Троакар вынимают и разрез закрывают.
Пример 11
Цель данного примера состояла в изготовлении полипропиленовой сетки с ламинированной эластомерной капролактон-гликолидной (36/64) пленкой, имеющей выступы, с применением одностадийного способа. Полипропиленовую сетку получили следующим образом. Сетка Ultrapro® является сеткой, состоящей из нитей полипропилена и полиглекапрона 25. Нити полиглекапрона 25 удалили из сетки Ultrapro®, погрузив ее в фосфатно-буферный раствор (PBS) при 37°C на одну неделю. Полученную полипропиленовую сетку поместили поверх капролактон-гликолидной (36/64) пленки толщиной 150 мкм, которую впрессовали в силиконовую форму для литья при контролируемых температуре и давлении (121°C, 1 МПа (10 бар)) на 5 мин, расплавив капролактон-гликолид (36/64) и заполнив полости. Одновременно полипропиленовую сетку ламинировали поверх капролактон-гликолидного (36/64) полимера. Капролактон-гликолидный (36/64) полимер и силиконовую форму для литья охладили до 38°C и сняли давление, после чего полимерные структуры извлекли из формы снятием пленки с силиконовой формы для литья. Полученная в конечном итоге пленка представляла собой полипропиленовую сетку с ламинированными капролактон-гликолидными (36/64) выступами на одной стороне.
Эти образцы протестировали по процедуре, приведенной в примере 9. Полученные данные представлены в приведенной ниже таблице 2. В ней показано, что адгезия при сдвиге в данном случае сравнима с показателями образцов из примера 8.
Все патенты, тестовые процедуры и прочие документы, цитированные в настоящем документе, в том числе документы о приоритетах, полностью включены в настоящий документ путем ссылки в той мере, в которой раскрытие их содержания является непротиворечивым, и для всех сфер юрисдикции, в которых такое включение является допустимым. Если в настоящем документе указываются числовые значения верхних и нижних пределов, предусматриваются диапазоны от любого нижнего предела до любого верхнего предела.
Без дальнейшего углубления в детали считается, что специалист в данной области может, опираясь на предшествующее описание, в полной мере реализовать весь потенциал настоящего изобретения. Хотя настоящее изобретение описано и проиллюстрировано путем ссылки на конкретные варианты осуществления и примеры, специалистам в данной области будет понятно, что в изобретение могут быть внесены изменения, не обязательно описанные в настоящем документе. По этой причине для целей определения фактического объема настоящего изобретения ссылки следует делать исключительно на прилагаемые пункты формулы изобретения.
Реферат
Группа изобретений относится к хирургии. Адгезивная структура содержит плоскую поверхность, имеющую две стороны и выступы с основаниями в форме прямоугольных параллелепипедов, имеющих пирамидальные наконечники, направленные по меньшей мере от одной из указанных сторон, где грани указанных выступов с основаниями в форме прямоугольного параллелепипеда являются зазубренными и где указанные выступы формируются из обрабатываемого в расплаве полимера, а основания указанных выступов в форме прямоугольного параллелепипеда являются по существу квадратными в горизонтальном поперечном сечении и имеют ширину приблизительно от 1 до 500 мкм. Способ хирургического вмешательства включает введение в операционное поле пациента имплантата, содержащего адгезивную структуру, сближение краев операционного поля и прижимание указанной адгезивной структуры к операционному полю. Группа изобретений обеспечивает удержание имплантата. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.
