Мягкая глазная линза и способ ее получения (варианты) - RU2099761C1

Чертежи

Описание

Изобретение касается мягкой глазной линзы и способа ее получения.

Примеры современного выполнения по созданию полимеров для контактных линз приводятся в заявках на европейский патент 0330614, кл. C 08 G 65/32 и 0330615, кл. G 02 B 1/04, поданных 16 февраля 1989. Эти заявки описывают полимеры для контактных линз, содержащие полиоксиалкилены и имеющие необходимые для мягких контактных линз свойства, обе заявки описывают полимеры, содержащие в гидратированном состоянии от 10 до 90% воды, предпочтительно между 35 и 55% воды по весу. Европейская патентная заявка 0263061, кл. G 02 B 1/04, поданная 24 августа 1987, также описывает материал для контактных линз, содержащий полиоксиалкиленовые основные звенья, абсорбирующий менее чем 10% воды по весу. Этот полиоксиалкиленовый основной костяк образует полимер, который требует добавления карбонилсодержащих мономеров для достижения увлажняемости поверхности, что также снижает проницаемость кислорода.

Европейские патенты 330614, кл. C 08 G 65/32, 330615 кл. G 02 B 1/04, и 330618 кл. G 02 B 1/04 используют полиэфирные и карбаматные связи для создания полимерных контактных линз как с низким, так и с высоким содержанием воды. В этих заявках также используются мономеры невысокой молекулярной массы для увеличения содержания воды основного полимера. Эти патенты не могут быть использованы для биосовместимых материалов, таких как сахара, которые содержат углеродные атомы, которые соединены с двумя кислородными атомами (геминальные) как часть их структур. Материалы этих ссылок требуют также большого количества гидрофильных модификаторов для создания способности к увлажнению, а силиконовые материалы требуют определенного типа поверхностной обработки.

Патент США 3225012, кл. 527-30, описывает полимер, который готовится полимеризацией 1,2:5, 6-ди-о-изопропилиден-3-0-метакрилоил- D-глюкозы и затем удалением изопропилиденовых групп из глюкозы кислотным гидролизом. Патент США 3356652, кл. 526-16 описывает полимер, получаемый из 2-(D-глюкоза) оксиэтилметакрилата. Оба патента 3225012 и 3356652 используют глюкозный компонент полимера в качестве концевой присоединенной группы повторяющейся основной углеродной цепи, а не в качестве основной повторяющейся группы, из которой образуется полимерная цепь.

Техническим результатом изобретения является разработка конструкции контактных линз и их материала, в которых бы не происходило дегидратации линз и, следовательно, глаза, и, кроме того, было бы предотвращено проникновение и отложение протеинов или других компонентов слезы на линзу.

Также техническим результатом изобретения является то, чтобы материалы и конструкция контактной линзы имели бы достаточный показатель преломления и модуль эластичности с тем, чтобы линза могла быть изготовлена достаточно тонкой и обладать максимальной степенью комфорта для того, кто ее носит.

Другим техническим результатом изобретения является создание материала для контактных линз и конструкции, в которых проницаемость, DK материала в сочетании с его толщиной L обеспечивали бы прохождение газа через линзы, равное DK/L, превосходя достигнутый в последнее время уровень создания гидрогелевых мягких контактных линз.

Далее, техническим результатом изобретения является разработка полимера, способного создавать увлажняющуюся поверхность без добавления кислородно-проницаемых ингибирующих карбонильных мономеров.

Перечисленные выше результаты изобретения достигаются при сохранении уровня комфорта современных мягких контактных линз поддержанием гибкости линз и их способности к увлажнению и, таким образом, сводится до минимума механическое повреждение роговицы.

Данное изобретение достигает перечисленные выше технические результаты, исходя из признания того, что рабочие характеристики и характеристики удобства, достигнутые существующими гидратированными мягкими контактными линзами, выполняются не обязательно использованием высоко гидратированных материалов с высоким содержанием воды. В частности, комфорт при ношении и высокий показатель преломления могут быть получены в линзе с низким содержанием воды, которая также обладает хорошими характеристиками газовой проницаемости, особенно для O₂ .

Материал линзы с низким содержанием воды, имеющий высокую проницаемость O₂, является материалом, в котором дегидратация линзы происходит незначительно. Низкое содержание воды и уменьшенный размер полимерной матрицы не позволяют протеину или другим компонентам слезы проникать и откладываться на линзе. Кроме того, линза с пониженным размером полимерной матрицы имеет более высокий показатель преломления и большой модуль эластичности. Для такого материала линза может быть изготовлена достаточно тонкой, так, чтобы комбинация проницаемости материала DK и толщина линзы L позволила бы достичь необходимого значения критерия для DK/L. Кроме того, такой материал, который был бы таким же мягким и гибким, как существующие гидратированные материалы для контактных линз, и имел бы хорошую поверхностную увлажняемость сохранил бы комфорт мягких контактных линз в противоположность повреждению роговицы, вызванному контактными линзами твердого типа с низким содержанием воды.

Более конкретно, описываются отдельные материалы и способы для достижения приведенных выше критериев. В противоположность материалам предшествующих полиоксиалкиленовых контактных линз, данный материал имеет преимущество в наличии свободных гидроксильных групп, способных вызывать смачиваемость без добавления карбонильных мономеров, которые снижают проницаемость кислорода.

В предложенном воплощении изобретения такие линзы готовятся полимеризацией и образованием поперечных связей предшествующего преполимера, который содержит циклический полиспирт с полиалкилэфирными сегментами, содержащими способные к отверждению звенья. Циклические полиспирты состоят из алкоксилированных глюкозы или сахарозы, которые затем взаимодействуют с изоцианатами с образованием преполимера, способного к отверждению под действием ультрафиолетового облучения. Затем преполимер помещается в форму и подвергается полимеризации выдержкой в ультрафиолетовом свете. Затем линза может быть помещена в раствор с тем, чтобы свободные гидроксильные группы материала реагировали с сильно гидофильным реагентом с образованием ковалентных связей и таким образом делали бы поверхность материала более смачиваемой.

Изобретение поясняется на примере исполнения с помощью чертежей, где на которых представлено: на фиг. 1 представлен график зависимости (теоретической и измеряемой) между проницаемостью кислорода и содержанием воды для гидрогеля; на фиг 2 -график зависимости между толщиной линзы, DK материала и способностью материала к пропусканию (DK/L); на фиг. 3 график зависимости между содержанием воды и кислородной проницаемостью для трех материалов с гидрофильным модификатором, добавленным для увеличения содержания воды.

Описание предпочтительного осуществления.

Контактная линза делается из полимера с описанными выше свойствами прежде всего получением преполимера следующим образом. Изоцианат, способный к отверждению в ультрафиолетовом свете, такой, как изоцианоэтилметакрилат (ИЭМ), получаемый от Polysciences, взаимодействует с полиалкилэфиром, таким, как полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, имеющий концевые аминные группы или полиэтиленгликоль с аминными концевыми группами. Эти полиалкилэфирные материалы получаются от: Aldrich chem. Co. Inc. 101 West Saint Paul Avenue, Milwaukel, Wisconsin 53233; Dow Chemicol USA, 611 Cascade West Parkway S.E. Midland, Michigan 49506; Fluka Chemika-Biochemika, 980 South Second Street, Ronkonoma, New Jork 11779; and Polysciences Inc. 400 Valley Road, Warrington Pennsylvania 18976 с различными молекулярными массами от 200 до 1000000. Сополимеры полиэтилена и полипропилена с аминными концевыми группами являются коммерчески доступными под торговой маркой Jeffamino от Texaco Chemical Co. 4800 Forunace Place, Bellaire Texaco 74401. Другим активным к действию ультрафиолетового облучения изоцианатом, который может быть использован, является н-изопропенил-2, 2-диметилбензил-изоцианат из American Cyanamid Co. Om Cyanamid Plaza, Wayne, New Jersey 07470. Из приведенной выше реакции с ИЭМ образуется промежуточный полимер:

где R₂ одной из групп, состоящих из CH₃ и H,
R₄ одной из групп, состоящих из O и NH,
α > 75 для R₂ CH₃, a <225 для R₂ H.

В качестве альтернативы для начала реакции с ИЭМ, гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА):

может быть подвергнут взаимодействию с толуолдиизоцианатом (ТДИ)

с образованием:

или ГЭМА может быть подвергнут реакции с изофорон диизоцианатом

с образованием:

На продукт одной из двух вышеприведенных реакций действуют полипропиленгликолем или полиэтиленгликоль диолом с образованием продукта, данного в первой, непосредственной описанной выше реакции, но с различными химически активными к действию ультрафиолетового облучения концевыми группами на одном конце.

В приведенных выше чередующихся путях синтеза, использующих толуолдиизоцианат активного к действию ультрафиолетового облучения, соединения поддерживаются на минимальном уровне, так как ТДИ и изофорондиизоцианат содержат две изоцианатные функциональные группы с двумя различными химическими активностями, имея в виду предпочтительное взаимодействие одной из групп.

Упомянутые реакции проводятся в метиленхлориде в качестве растворителя реакции в присутствии катализатора, такого, как октоат олова. Другими подходящими уретановыми катализаторами являются триэтиламины, например, триметиламин, триэтиламин, N, N-ди-диметилбензиламин или органометаллические уретановые катализаторы, такие, как октоат олова, дилаурат дибутилолова или ацетат натрия.

ИЭМ медленно добавляется к гликолю в течение периода времени от трех до четырех часов. Таким путем поддерживается до минимума образование ди-продукта. Количество полипропилен- или полиэтиленгликоля по отношению к ИЭМ составляет небольшой молярный избыток с тем, чтобы в дальнейшем свести до минимума образование ди-продукта.

Однако образованный продукт приведенной выше реакции затем снова взаимодействует с одним из реактивов ТДИ или изфорон- диизоцианатом с образованием изоцианата, способного к отверждению под действием ультрафиолетового излучения. Например, ТДИ подвергается взаимодействию с ДПГ в равных молярных концентрациях или с ПЭГ -ым полимером в присутствии метиленхлорида и октоата олова в течение периода времени от пяти до восьми часов. ТДИ представляет бензодиизоцианат, некоторые из которых являются приемлемыми.

Диизоцианаты, которые могут быть использованы, включают п-тетраметилксилолдиизоцианат, триметилгексан-1,6-диизоцианат, гексан-1,6-диизоцианат, фенилен-1,4-диизоцианат, толуол-2,6-диизоцианат, циклогексан-1,4-диизоцианат и наиболее предпочтительные толуол-2, 4-диизоцианат и изофорондиизоцианат.

Например, продукт взаимодействия, использующий ТДМ, представляет собой изоциант, способный к отверждению под действием ультрафиолетового облучения с высокой молекулярной массой:

Изоцианат, отверждаемый действием ультрафиолета, образованный непосредственно предшествующей реакцией, затем подвергается действию сахарозы и глюкозы, алкоксилированными окисью этилена или окисью пропилена. Степень алкоксилирования такова, чтобы полиспирт стал растворимым в органическом растворителе, подходящем для реакций изоцианата с гидроксил- или аминофункциональными соединениями. Апротические растворители, которые являются подходящими для синтеза приведенных выше отверждающих ультрафиолетом преполимеров, включают метиленхлорид, хлороформ, третбутилацетат, изопропилацетат, N, N- диметилформамид, тридиметиламин фосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетамид, N,N-диметилформамил и диметилсульфоксид.

Алкоксилированные глюкоза и сахароза могут быть получены из ряда источников, обычно с общей молекулярной массой полиэтилена или полипропилена, равной до 10 или 20 молекул на молекулу глюкозы или сахарозы. Циклические полиспирты, использованные выше, являются коммерчески доступными из Amerchol Corporation, 136 Talmage Rood, Edison, New Jersey 08819 и продаются под торговой маркой Glucam E-10, E-20, P-10 и P-20 с пометкой "E" или "окись этиленового" аддукта и с числом, означающим число молей добавленной окиси этилена. Пометка "P" означает "окись пропиленовый" аддукт с десятью и двадцатью молями добавленной окиси пропилена соответственно. Обычно используемая степень алкоксилирования соответствует, однако, интервалу от 5 до 50 полимерных единиц на молекулу глюкозы или сахарозы. Это может быть изображено в виде химических формул:

где R₁ представляет собой одну из групп, содержащих N-алифатическую и разветвленную алифатические цепи, имеющие 1 и 7 углеродных атомов,
R₂ одной из групп, состоящих из CH₃ и H,
R₄ одной из групп, состоящих из O и NH,

α ≅75 для R₂ CH₃, a ≅ 225 для R₂ H
5≅ w + x + y + z ≅ 50
5≅ m + p + q + r + s + t + u + v ≅ 50
Большинство циклических полиспиртов являются растворимыми и взаимодействуют с изоцианатами только в органических растворителях, которые чрезвычайно трудно удалить. Когда приведенные выше алкоксилированные глюкоза и сахароза имеют относительно малую степень алкоксилирования, эти алкоксилированные полиспирты являются растворимыми в таких растворителях, как ацетонитрил, метиленхлорил, хлороформ и четыреххлористый углерод. Такие растворители являются приемлемыми для реакции изоцианата с обозначенными выше алкоксилированными циклическими полиспиртами и могут быть удалены без особых затруднений.

Затем образуется преполимер реакцией алкоксилированных глюкозы и сахарозы с приведенным выше отверждаемым ультрафиолетом изоцианатом в метиленхлориде. Алкоксилированная глюкоза имеет 4 места, а сахароза имеет 8 возможных мест для реакции с изоцианатом высокой молекулярной массы, способным к ультрафиолетовому отверждению. При использовании алкоксилированных глюкозы и сахарозы реакция должны произойти по меньшей мере с одним местом, а остальные места могут либо взаимодействовать с изоцианатом высокой молекулярной массы, способным к у.ф. отверждению, либо оставаться в виде гидроксильных групп в зависимости от того, нужен ли высокий модуль (больше реакционных мест взаимодействия) или большая способность поверхности к увлажнению (меньше реакционных мест взаимодействия).

Количество реакционных групп в среднем определяется относительной стехиометрией алкоксилированных циклических полиспиртов и у.ф. отверждаемого изоцианата. В предпочтительном осуществлении, отношение у.ф. отверждаемого изоцианата к алкоксилированному циклическому полиспирту имеет значение от 3 до 1 глюкозы и от 5 до 1 для сахарозы с получением нужных характеристик увлажняется и модуль.

Метилхлорид удаляется, образуя вязкий преполимер, имеющий одну из химических структур, следующих далее в зависимости от использованного циклического полиспирта:

где R₇ одной из групп, состоящих из H и R₆.

Преполимеры полимеризуются актиничным облучением в присутствии свободно-радикального инициатора и разбавителя, не взаимодействующего с преполимером. Подходящими инертными разбавителями являются алканолы, N,N -диметилформамид ацетамид, ацетонитрил, N, N-диметилацетами, гептан, диметилсульфоксид, ацетон, трет -бутилацетат, этиленацетат, изопропилацетат и N-метил-2-пирролидон, предпочтительным является полипропиленгликоль с низкой молекулярной массой. Приемлемыми инициаторами являются: азо-соединения, например, 2,2-азо-бисизобутиронитрил, 2, 2'-азобис-(2,4-диметилвалеронитрил), 1,1'-азо-бис-(циклогексан-карбонитрил), 2,2'-азо-бис(2, 4-диметил-4-метоксивалеронитрил) и фенилазоизобутиронитрил; фотоинициаторами, например, бензоинметиловый эфир и 1-гидроксициклогексилфенилкетон; ионизирующим излучением являются, например, гамма-лучи или рентгеновские лучи или перекиси, например, ди-трет-бутил-перекись, перекись бензоила, перекись лаурила, перекись пеканоила, перекись ацетила, перекись сукциновой кислоты, перекись метилэтилкетона, перекись 2,4-дихлорбензоила, изопропилпероктоат, гидроперекись третичного бутила, диизопропилпероксикарбонат, трет -бутилперпивалат, трет-бутил пероктоат, гидроперекись кумола, трет -бутилпербензоат, трет -бутилпероксималеиновая кислота, трет -бутилпероксиацетат и персульфат калия. Предпочтительным является инициирование ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 220-230 нм до полного отверждения.

Преполимеры переносятся в форму и полимеризуются в глазную линзу или могут быть отштампованы отливкой в контактные линзы с формованием как это описано в патентах США 4889664 или 4495313.

Конечный продукт представляет собой линзу, содержащую один или два полимера следующего вида:

где

а R₅ одной из групп, состоящих из H и R₃.

Детальные способы для некоторых из вышеупомянутых примеров, данных в таблице, осуществляются следующим образом.

Для примера 1-4.

Этап 1.

В 1-литровую колбу помещалось 100 г (0,025 моля) полипропиленгликоля 4000 с 1 частью метиленхлорида и 0,05% октаноата олова по отношению к полипропиленгликолю 4000. К этому добавлялось 1,94 г (0,0125 моля) изоцианэтилметакрилата в течение периода времени 4-5 ч. Реакция контролировалась на появление абсорбционной линии NCO при 2270 см^-1. Упомянутая выше смесь затем помещалась в капельную воронку и добавлялась к 4,3 г (0,025 моля) толуолдиизоцианата (ТДИ). Реакция считалась законченной после исчезновения пика, характерного для гидроксила.

Этап 2.

К полученной выше реакционной смеси было добавлено 5,43 г Amerchel Glucam E-10 и после исчезновения абсорбционной линии NCO при 2270 см^-1 взаимодействием с гидроксильными группами Glucam, реакция считалась законченной и затем реакционная смесь отгонялась от метиленхлорида, превращаясь в сыпучую смесь. К этой смеси было добавлено 0,2-0,40% Darocur 1173 и производилось отверждение в течение приблизительно 20 минут при 1,7 миллиджоул.

Для примера 16:
В литровую колбу помещалось 85 г (0,0213 моля) полипропиленгликоля 4000 и 15 г (0,0150 моля) полиэтиленгликоля 1000 с 2 частями метиленхлорида и 0,05% октаноата олова по отношению к гликолям. К этой смеси было добавлено 5,46 г (0,0352 моля) изоцианоэтилметакрилата в течение периода времени 4-5 ч. Реакция контролировалась до исчезновения линии абсорбции NCO при 2270 см^-1.

После завершения приведенной выше реакции продукт помещают в капельную воронку и добавлялся к 6,13 г (0,0213 моля) толуолдиизоцианата (ТДИ). После снижения NCO пика при 2270 см^-1 и исчезновения пика гидроксила при приблизительно 3500 см^-1 реакция считалась законченной. К приведенной выше реакции было добавлено 12,63 г (0,0121 моля) Glucamate E-20, который добавлялся медленно с использованием капельной воронки с 3-мя частями метиленхлорида в течение периода времени в 1 ч. Опять реакция контролировалась по исчезновению NCO пика при 2270 см^-1. После окончания реакции метиленхлорид отгонялся при пониженном давлении с образованием вязкого преполимера, легко подвергающегося термическому или у.ф. отверждению. Необязательно к реакционной смеси перед удалением метиленхлорида может быть добавлен инициатор.

Те же самые этапы синтеза могут проводиться для образования всех преполимеров в примерах.

Если полимеризация проводится в присутствии разбавителя, как описано выше, сшитый полимер может быть разгружен в водный солевой раствор после полимеризации и в течение времени сшитый полимер набирает соответствующее количество поглощенной воды, ассоциированной определенным полимером. На этой стадии полимеры стабильны в размере и могут быть стерилизованы.

Более высокий модуль материала данного изобретения позволяет изготавливать более тонкую линзу, что сохраняет характеристики, связанные с удобствами эксплуатации более тонких современных контактных линз. Кроме того, из-за более высокой плотности полимерной матрицы даже при более высоком содержании воды в линзе, изготовленной в соответствии с данным изобретением, полимерная матрица материала не выявляет заметного отложения протеина по сравнению с обычными линзами с высоким содержанием воды, абсорбирующими 688 микрограмм протеина в искусственной слезной жидкости за 24 ч.

Хотя линзы с низким содержанием воды являются предпочтительными по изложенным выше причинам для снижения дегидратации при помещении на глаз, данные линзы с более высоким содержанием воды могут иметь благоприятные характеристики. При надлежащем выборе гидрофильных реагентов материал может быть создан таким образом, что имеет повышенное содержание гидратной воды, но еще сохраняет прекрасные физические свойства. Эти материалы имеют такие оптические свойства, которые позволяют готовить линзу с уменьшенной толщиной, приблизительно в 50 микрон, и при содержании воды 60% линза еще сохраняет хорошую жесткость.

Для большинства предпочтительных вариантов исполнения материал с низким содержанием воды в соответствии с данным изобретением имеет лучшую прочность и сопротивление дегидратации, вытекающие из низкого содержания воды, и соответствует требованиям DK/L из-за проницаемости для газа и толщины.

Вследствие более высокого показателя преломления для достижения определенной силы коррекции требуется более тонкая доля материала, и это приводит к тому, что линза в этом случае имеет толщину около 35 микрон. Улучшенная кислородная проницаемость DK в сочетании с таким снижением толщины дает в общем лучший показатель DK/L по сравнению с предшествующими известными мягкими контактными линзами с высоким содержанием воды.

Как показано на рис. 3, содержание воды в линзе, полученной в соответствии с данным изобретением, может быть увеличено без падения проницаемости кислорода DK материала добавлением полиэтиленгликоля (ПЭГ) в процессе образования промежуточного полимера. В противоположность этому, в известных предшествующих решениях добавление гидрофильных модификаторов низкой молекулярной массы, таких, как ГЭМА и ДМА, приводит к существенному падению DK по мере увеличения содержания воды.

Реферат

Использование: офтальмология. Сущность изобретения: контактная линза выполнена из материала с низким содержанием воды и высокой проницаемостью для O₂, в котором более низкое содержание воды и уменьшенный размер полимерной матрицы обеспечивают достаточное снабжение роговицы кислородом, но не создают эффекта оттягивания воды из глаза, а также не позволяют протеину и другим компонентам слезы проникать и откладываться на линзе. Такая линза получается полимеризацией и сшивкой поперечными связями преполимера, который содержит циклические полиспирты с полиалкилэфирными сегментами, содержащими способные к отверждению звенья. Циклические полиспирты состоят из алкоксилированных глюкозы или сахарозы, которые затем взаимодействуют с изоцианатом с образованием преполимера, способного к у.ф. отверждению. После этого преполимер помещается в форму и полимеризуется выдержкой под действием ультрафиолетовых лучей. Свободные гидроксильные группы материала взаимодействуют с сильно гидрофильным реагентом с образованием ковалентных связей, и таким образом создается поверхность, обладающая большей способностью к увлажнению 4 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил.

Формула