Способы и системы для выщелачивания силиконовых гидрогелевых офтальмологических линз - RU2399492C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологических линз, изготовленных из силиконовых гидрогелей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам и системам для выщелачивания компонентов из офтальмологических линз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что контактные линзы можно использовать для улучшения зрения. В течение многих лет промышленно изготовляют различные контактные линзы. Ранее конструкции контактных линз создавались из твердых материалов. Несмотря на то что эти линзы по настоящее время используют в некоторых приложениях, они не подходят для всех пациентов вследствие их низкой комфортабельности и относительно низкой проницаемости для кислорода. Дальнейшие разработки в области техники привели к мягким контактным линзам, основанным на гидрогелях.

Гидрогелевые контактные линзы очень популярны в настоящее время. Эти линзы часто более комфортабельны при ношении, чем линзы, изготовленные из твердых материалов. Деформируемые мягкие контактные линзы могут быть произведены за счет формования линзы в состоящей из нескольких частей пресс-форме, где объединенные части формируют геометрическую форму поверхности, соответствующую желаемой конечной линзе.

Состоящие из нескольких частей пресс-формы, используемые для формовки гидрогелей в применяемые изделия, могут включать, например, первую часть формы с выпуклой поверхностью, которая соответствует заднему изгибу офтальмологической линзы, и вторую часть формы с вогнутой поверхностью, которая соответствует переднему изгибу офтальмологической линзы. Для получения линзы с использованием таких частей формы неотвержденную рецептуру гидрогелевой линзы помещают между вогнутой и выпуклой поверхностями частей формы и затем отверждают. Неотвержденная рецептура гидрогелевой линзы может быть отверждена, например, под действием света и/или тепла. Отвержденный гидрогель образует линзу согласно размерам частей формы.

После отверждения общепринятые способы требуют отделения частей формы и оставшейся линзы, прилипшей к одной из частей формы. Процесс разъединения отделяет линзу от оставшейся части формы. Стадия экстракции удаляет непрореагировавшие компоненты и разбавители (именуемые в дальнейшем "UCD") из линзы и оказывает воздействие на клиническую эффективность линзы. Если UCD не удалены из линзы, они могут сделать линзу некомфортабельной при ношении.

Согласно предшествующему уровню техники разъединению линзы и формы может способствовать обработка линзы водными или солевыми растворами, которые приводят к набуханию линзы и ослаблению сцепления линзы и формы. Обработка водными или солевыми растворами дополнительно может способствовать удалению UCD и таким образом сделать линзу более комфортабельной при ношении и клинически приемлемой.

Новые разработки в области техники привели к контактным линзам, которые сделаны из силиконовых гидрогелей. Известные способы гидратации с использованием водных растворов для осуществления разъединения и экстракции не были эффективным для силиконовых гидрогелевых линз. Соответственно были предприняты попытки для отделения силиконовых линз и удаления UCDs с использованием органических растворителей. Были описаны способы, в которых линзу погружают в спирт (ROH), кетон (RCOR'), альдегид (RCHO), эфир (RCOOR'), амид (RCONR'R") или N-алкил пирролидон на 20-40 часов в отсутствии воды или с примесью воды в качестве второстепенного компонента (см., например, U.S. Pat. No. 5258490).

Однако, хотя был достигнут определенный успех в известных способах, использование высококонцентрированных органических растворителей может иметь недостатки, включая, например: угрозы безопасности; повышенный риск времени простоя производственной линии; высокая стоимость разъединяющего раствора; и возможность сопутствующего ущерба в результате взрыва.

Таким образом, необходима разработка способа производства силиконовых гидрогелевых контактных линз, который требует использования небольших количеств органических растворителей или вовсе не требует их, позволяет избежать использования легковоспламеняющихся средств, который эффективно отделяет линзы из форм, в которых они были сформованы, и который удаляет UCD из линз.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы выщелачивания UCD из силиконовых гидрогелевых офтальмологических линз без вымачивания линз в органических растворителях. Согласно настоящему изобретению высвобождение силиконовой гидрогелевой линзы из формы, в которой сформована линза, облегчается за счет обработки линзы водным раствором в количестве, эффективном для содействия высвобождению. Кроме того, выщелачивание UCD из линзы также облегчается за счет обработки линзы водным раствором эффективного количества выщелачивающей добавки.

Кроме того, настоящее изобретение в целом относится к офтальмологическим линзам, полученным из материалов, включающих смачиваемые силиконовые гидрогели, сформированные из реакционной смеси, включающей, по меньшей мере, один гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой и, по меньшей мере, один гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер. В некоторых вариантах осуществления офтальмологические линзы формируются из реакционной смеси, включающей гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой и эффективное количество гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления офтальмологических линз, который включает смешивание гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой и эффективного количества гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера для формирования прозрачного раствора и отверждение указанного раствора. Поэтому некоторые варианты осуществления могут включать одно или более (a) смешивание гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой и эффективного количества гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера; и (b) отверждение продукта стадии (a) для формирования биомедицинского устройства и отверждение продукта стадии (a) для формирования смачиваемого биомедицинского устройства.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно относится к офтальмологическим линзам, сформованным из реакционной смеси, включающей, по меньшей мере, один гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер и количество гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой в количестве, достаточном для включения без поверхностной обработки в линзу, устанавливающем контактный угол меньший, чем приблизительно 80°.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что силиконовая гидрогелевая офтальмологическая линза может быть высвобождена из формы, в которой она была отверждена, за счет обработки отвержденной линзы водным раствором эффективного количества высвобождающей добавки. Было также установлено, что надлежащее удаление выщелачиваемых материалов из силиконовой гидрогелевой офтальмологической линзы может быть реализовано за счет обработки отвержденной линзы водным раствором эффективного количества выщелачивающей добавки.

Определения

Как используется в настоящем документе, «надлежащее удаление выщелачиваемых материалов» означает, что по меньшей мере 50% выщелачиваемых материалов были удалены из линзы после обработки линзы.

Как используется в настоящем документе, «выщелачиваемые материалы» включают UCD и иные материалы, которые не связаны с полимером и могут быть проэкстрагированы из полимерной матрицы, например, за счет выщелачивания водой или органическим растворителем.

Как используется в настоящем документе, «выщелачивающая добавка» представляет собой любое соединение, которое используется в эффективном количестве в водном растворе для обработки офтальмологической линзы, способное привести к линзе с надлежащим количеством удаляемых выщелачиваемых материалов.

Как используется в настоящем документе, термин «мономер» представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере одну способную к полимеризации группу и средней молекулярной массой приблизительно меньшей, чем 2000 Дальтонов, измеряемой с помощью детектирования показателя преломления в хроматографии инфильтрации геля. Таким образом, мономеры могут включать димеры и в некоторых случаях олигомеры, включая олигомеры, состоящие из более чем одного мономерного фрагмента.

Как используется в настоящем документе, термин «офтальмологическая линза» относится к устройствам, которые находятся в или на глазу. Эти устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, лечение раны, доставку лекарства, диагностическую функциональность, косметическое улучшение или комбинацию этих свойств. Термин ”линза” включает, но не ограничивается приведенным, мягкие контактные линзы, твердые контактные линзы, внутриглазные линзы, накладные линзы, окулярные линзы и оптические вставки.

Как используется в настоящем документе, термин «высвобождающая добавка» представляет собой соединение или смесь соединений, исключая органические растворители, которое при комбинировании с водой снижает время, необходимое для высвобождения офтальмологической линзы из формы по сравнению с временем, необходимым для высвобождения такой линзы с использованием водного раствора, который не включает высвобождающей добавки.

Как используется в настоящем документе, «высвобождение из формы» означает, что линза полностью отделена из формы или что это только слабое соединение, такое, что оно может быть устранено при умеренном воздействии или промывке.

Как используется в настоящем документе, термин «обработка» означает воздействие на отвержденную линзу водным раствором, включающим по меньшей мере одну из выщелачивающей добавки и высвобождающей добавки.

Как используется в настоящем документе и также определено ранее, термин «UCD» означает непрореагировавшие компоненты разбавители.

Обработка

Согласно настоящему изобретению обработка может включать воздействие на отвержденную линзу водным раствором, который включает по меньшей мере одну из: выщелачивающей добавки и высвобождающей добавки. В различных вариантах осуществления обработка может быть выполнена, например, за счет погружения линзы в раствора или воздействием на линзу потока раствора. В различных вариантах осуществления обработка также может включать, например, одно или больше из: нагревание раствора; перемешивание раствора; повышение содержания высвобождающей добавки в растворе до содержания, достаточного для высвобождения линзы; механическое воздействие на линзу; и увеличение содержания выщелачивающей добавки в растворе до содержания, достаточного для содействия надлежащему удалению UCD из линзы.

В качестве не ограничивающих примеров различные варианты осуществления могут включать высвобождение и удаление UCD, которое осуществляется либо в периодическом процессе, в котором линзы погружаются в раствор, содержащийся в фиксированной емкости на определенный период времени, либо в вертикальном процессе, в котором линзы подвергаются непрерывному воздействию потока раствора, который включает по меньшей мере одну из выщелачивающей добавки и высвобождающей добавки.

В некоторых вариантах осуществления раствор может нагреваться теплообменником или другим нагревающим устройством для дальнейшего облегчения выщелачивания линз и высвобождения линз из части формы. Например, нагревание может включать повышение температуры водного раствора до точки кипения, в то время как гидрогелевая линза и часть формы, к которой прилипла линза, погружены в нагреваемый водный раствор. Другие варианты осуществления могут включать циклическое изменение температуры водного раствора.

Некоторые варианты осуществления могут также включать применение физического воздействия для облегчения выщелачивания и высвобождения. Например, линза и часть формы, к которой прилипла линза, могут подвергнуть вибрации или перемещению обратно в водный раствор и обратно. Другие варианты осуществления могут включать ультразвуковые волны в водном растворе.

Эти и другие подобные процессы могут обеспечивать приемлемые значения высвобождения линз и удаления UCDs из линз перед упаковыванием.

Высвобождение

Согласно настоящему изобретению высвобождение силиконовой гидрогелевой линзы облегчается за счет обработки линзы раствором, включающим по меньшей мере одну и несколько высвобождающих добавок в комбинации с водой при концентрациях, эффективных для содействия высвобождению линзы. В некоторых вариантах осуществления высвобождение может облегчаться за счет высвобождающего раствора, заставляющего силиконовую гидрогелевую линзу набухать на 10% или более, где процентная степень набухания эквивалентна стократному повышению диаметра линзы в растворе высвобождающей добавки, поделенному на диаметр линзы в солевом растворе боратного буфера.

В некоторых вариантах осуществления высвобождающая добавка может включать спирты, такие как, например, С₅-С₇ спирты. Некоторые варианты осуществления могут также включать спирты, которые пригодны в качестве высвобождающих добавок и включают первичные, вторичные и третичные спирты с от 1 до 9 атомов углерода. Примеры таких спиртов включают метанол, этанол (EtOH), н-пропанол, 2-пропанол (изопропиловый спирт, IPA), 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, 2-метил-1-бутанол, трет-амиловый спирт (ТДА), неопентиловый спирт, 1-гексанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 2-метил-1-пентанол, 3-метил-1-пентанол, 4-метил-1-пентанол, 2-метил-2-пентанол, 3-метил-2-пентанол, 3-метил-3-пентанол, 1-гептанол, 2-гептанол, 3-гептанол, 4-гептанол, 1-октанол, 2-октанол, 1-нонанол и 2-нонанол. В некоторых вариантах осуществления также могут быть использованы фенолы.

Кроме того, в некоторых вариантах настоящего изобретения выщелачивающие добавки, которые в дальнейшем рассматриваются ниже, также могут быть комбинированы со спиртами для улучшения скорости высвобождения. В некоторых случаях выщелачивающие добавки могут использоваться в качестве высвобождающих добавок без добавления спиртов. Например, выщелачивающие добавки при концентрациях больших, чем приблизительно 12%, или когда используются для высвобождения линз с водорастворимыми разбавителями, такими как трет-амиловый спирт.

Материалы линзы

Офтальмологические линзы, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают таковые, изготовленные из силиконовых гидрогелей. Силиконовые гидрогели предоставляют выгоды для носящих офтальмологические линзы по сравнению с обычными гидрогелями. Например, они обычно предоставляют более высокую проницаемость кислорода, Dk, или способность к переносу кислорода, Dk/l, где l представляет собой толщину линзы. Такие линзы уменьшают отек роговицы в связи с пониженной гипоксией и могут вызывать меньше лимбических покраснений, улучшают комфорт и снижают риск негативных воздействий, таких как бактериальные инфекции. Силиконовые гидрогели обычно изготовлены за счет комбинирования силиконсодержащих мономеров или макромеров с гидрофильными мономерами или макромерами.

Примеры силиконсодержащих мономеров включают SiGMA (2-пропеновая кислота, 2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый сложный эфир метакриловой кислоты, α,ω-бисметакрилоксипропилполидиметилсилоксан, mPDMS (монометакрилоксипропил завершенный моно-н-бутил завершенный полидиметилсилоксан) и TRIS, (3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан).

Примеры гидрофильных мономеров включают НЕМА (2-гидроксиэтилметакрилат), DMA (N,N-диметилакриламид) и NVP (N-винилпирролидон).

В некоторых вариантах осуществления полимер с высокой молекулярной массой может быть добавлен к смесям мономеров и выполнять функцию внутренней смачивающей добавки. Некоторые варианты осуществления могут также включать дополнительные компоненты или добавки, которые известны для данного уровня техники. Добавки могут включать, например: соединения, поглощающие ультрафиолет, и мономер, активные оттенки, противомикробные соединения, пигменты, фотохромы, высвобождающие средства, их комбинации и тому подобное.

Силиконовые мономеры и макромеры смешаны с гидрофильными мономерами и макромерами, помещены в форму офтальмологической линзы и отверждены за счет воздействия на мономер одного или нескольких факторов, способных вызывать полимеризацию мономера. Такие условия могут включать, например: тепло и свет, где свет может включать один или несколько из: видимое, ионизирующее, актиническое, рентгеновское, электронно-лучевое или ультрафиолетовое (далее "УФ") излучение. В некоторых вариантах осуществления свет, используемый для осуществления полимеризации, может иметь длину волны от приблизительно 250 до приблизительно 700 нм. Пригодные источники радиации включают УФ-лампы, флюоресцентные лампы, лампы накаливания, вакуумные ртутные лампы и солнечного света. В некоторых вариантах осуществления, где УФ-поглощающее соединение включено в состав мономерной композиции (например, в качестве УФ-блокиратора), отверждение можно проводить с помощью способов, отличных от УФ- излучения (таких как, например, видимого света или тепла).

В некоторых вариантах осуществления источник излучения, используемый для облегчения отверждения, может быть выбран из УФ А (приблизительно 315 - приблизительно 400 нм), УФ В (приблизительно 280 - приблизительно 315) или видимого света (приблизительно 400 - приблизительно 450 нм), при низкой интенсивности. Некоторые варианты осуществления могут также включать реакцию, когда смесь включает УФ-поглощающее соединение.

В некоторых вариантах осуществления, когда линзы отверждены с помощью тепла, в таких случаях тепловой инициатор может быть добавлен к мономерной смеси. Такие инициаторы могут включать один или несколько из: пероксиды, такие как бензоил пероксид, и азо-соединения, такие как AIBN (азобисизобутиронитрил).

В некоторых вариантах осуществления линзы могут быть отверждены с помощью ультрафиолетового или видимого света и фотоинициатор может быть добавлен к мономерной смеси. Такие фотоинициаторы могут включать, например, ароматические альфа-гидрокси кетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, оксиды ацилфосфина и третичные амины плюс дикетоны, их смеси и тому подобное. Иллюстративные примеры фотоинициаторов представляют собой 1-гидроксициклогексилфенил кетоны, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфинокисид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфинокисид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов при видимом свете включают Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все от Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin ТРО (доступный от BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals).

В некоторых вариантах осуществления также возможно полезно включить разбавители в мономерную смесь, например, для улучшения растворимости различных компонентов или для увеличения четкости или степени полимеризации формируемого полимера. Варианты осуществления могут включать вторичные и третичные спирты в качестве разбавителей.

Известны различные способы для обработки реакционной смеси в производстве офтальмологических линз, включая известные подвижные и статические отливки. В некоторых вариантах осуществления способ производства офтальмологических линз из полимеров включает отливку силиконовых гидрогелей. Силиконовая гидрогелевая отливка может быть эффективной и обеспечивать точный контроль над окончательной формой гидратированной линзы.

Отливка офтальмологических линз из силиконовых гидрогелей может включать помещение измеренного количества мономерной смеси в вогнутую часть формы. Выпуклые части формы затем размещают на вершине мономера и прессуют для закрытия и формирования полости, которая определяет форму контактных линз. Мономерная смесь в частях форм отверждается для формования контактной линзы. Как используется в настоящем документе, отверждение мономерной смеси включает процесс или условие, которое допускает или способствует полимеризации мономерной смеси. Примеры условий, которые способствуют полимеризации, включают одно или несколько из: воздействие света и применение тепловой энергии.

Когда половины формы отделены, линза обычно прилеплена к той или иной половине формы. Как правило, физически трудно удалить линзу из половины формы, и обычно предпочтительно поместить эту половину формы в растворитель для высвобождения линзы. Набухание линзы в результате абсорбции линзой этого растворителя обычно способствует высвобождению линзы из формы.

Силиконовые гидрогелевые линзы могут быть изготовлены с использованием относительно гидрофобных разбавителей, таких как 3,7-диметил-3-октанол. Если попробовать высвободить такие линзы в воде, такие разбавители предотвратят абсорбцию воды и не допустят достаточного набухания линзы при высвобождении.

Кроме того, силиконовые гидрогели могут быть изготовлены с использованием относительно гидрофильных и водорастворимых разбавителей, таких как этанол, т-бутанола или т-амилового спирта. Когда используются такие разбавители и линзы и форму помещают в воду, разбавитель может легче раствориться и линза может проще высвободится в воде, чем в случае использования более гидрофобных разбавителей.

Выщелачиваемые материалы

После отверждения линзы формирующий полимер обычно содержит некоторое количество материала, который не связан или включен в полимер. Выщелачиваемый материал, не связанный с полимером, может быть проэкстрагирован из полимерной матрицы, например, за счет выщелачивания водой или органическим растворителем (далее "выщелачиваемый материал"). Такой выщелачиваемый материал может быть нежелателен при использовании контактной линзы в глазе. Например, выщелачиваемый материал может медленно высвобождаться из контактной линзы, когда контактная линза находится в глазе, и может вызывать раздражение или токсичный эффект в глазу пользователя. В некоторых случаях выщелачиваемый материал может также вызывать налет на поверхности контактных линз, где возможно формирование гидрофобной поверхности, и может притягивать мусор из слез или может служить препятствием увлажнению линзы.

Некоторые материалы могут быть физически захвачены в полимерную матрицу и, возможно, не могут быть устранены, например, при экстракции водой или органическим растворителем. Как используется в настоящем документе, захваченный материал не считается выщелачиваемым материалом.

Выщелачиваемый материал обычно включает большинство или все материалы, включенные в мономерную смесь, которые не имеют способности к полимеризации. Например, разбавитель может представлять собой выщелачиваемый материал. Выщелачиваемый материал может также включать неполимеризуемые примеси, которые присутствуют в мономере. При подходе полимеризации к окончанию скорость полимеризации обычно будет замедляться и некоторые небольшие количества мономера, возможно, никогда не полимеризуются. Мономер, который никогда не сможет полимеризоваться, может быть включен в материал, который будет выщелочен из полимеризовавшейся линзы. Выщелачиваемый материал может также включать небольшие полимерные фрагменты или олигомеры. Олигомеры могут возникнуть в результате раннего завершения реакции формирования любой имеющейся полимерной цепи. Соответственно выщелачиваемые материалы могут включать некоторые или все смеси описанных выше компонентов, которые могут варьироваться от одного к другому в своих свойствах, таких как токсичность, молекулярная масса или растворимость в воде.

Выщелачивающие добавки

Согласно настоящему изобретению выщелачивание силиконовой гидрогелевой линзы способствует воздействие на линзу раствора, включающего один или несколько выщелачивающих добавок в комбинации с водой при концентрациях, эффективных для удаления UCD из линзы.

Например, в некоторых вариантах осуществления офтальмологические линзы могут быть подвергнуты обработке воздействием на линзы выщелачивающей добавки, и GC масс-спектрометр может быть использован для измерения уровня содержания одного или нескольких UCD в офтальмологических линзах. GC масс-спектрометр может определить, является ли обработка выщелачивающей добавкой эффективной для уменьшения содержания конкретных UCD, содержащихся в линзах, до максимального порогового количества.

Соответственно в некоторых вариантах осуществления GC масс-спектрометр может быть использован для проверки максимального порогового количества UCD, таких как SiMMA, mPDMS, SiMMA гликоля, и эпоксида, примерно 300 миллионных долей. Минимальный период времени обработки гидрацией, необходимый для уменьшения присутствия таких UCD до 300 миллионных долей или менее, в конкретных линзах может быть определен путем периодических измерений. В дополнительных вариантах осуществления другие UCD, такие как, например, D30 или другие разбавители, могут быть измерены для обнаружения максимального количества примерно 60 миллионах долей. Варианты осуществления могут также включать установление порогового количества конкретного UCD на минимальном уровне обнаружения, определенные за счет тестирования оборудования.

Примеры выщелачивающих добавок согласно настоящему изобретению включают: этоксилированные спирты или этоксилированные карбоновые кислоты, этоксилированные гликозиды или сахара, опционально с присоединенными C₈-C₁₄ углеродными цепочками, оксиды полиалкенов, сульфаты, карбоксилаты или амино оксиды C₈-C₁₀ соединений. Примеры включают оксид кокоамидопропиламина (SCAW), этоксилированные десятью оксидами этилена C_12-14 жирные спирты (Е12Е10 или С12С10), додецилсульфат натрия (SDS), полиоксиэтилен-2-этилгексиловый эфир (ЕН-5), полипропиленгликоль (PPG 425), полиэтиленгликольмонометиловый эфир, этоксилированный диолеат метилгликозида (DOE-120) и натриевую соль н-октилсульфата (Texapon 845), натриевую соль этилгексилсульфата (Sulfotex ОА).

Следующие примеры включены в порядке иллюстрации настоящего изобретения. Эти примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического воплощения настоящего изобретения. Квалифицированный специалист в этой области, так же как и в других областях, может найти другие способы практического воплощения настоящего изобретения; эти способы считаются находящимися в области настоящего изобретения.

Гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой

Как используется в настоящем документе, «гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой» относится к веществам, имеющим среднюю молекулярную массу не менее приблизительно 100000 Дальтонов, где указанные вещества после включения в рецептуру силиконовых гидрогелей увеличивают смачиваемость отвержденных силиконовых гидрогелей. Предпочтительная средняя молекулярная масса этих гидрофильных полимеров с высокой молекулярной массой более чем приблизительно 150000 Дальтонов, более предпочтительная от приблизительно 150000 Дальтонов до 2000000 Дальтонов, еще более предпочтительная от приблизительно 300000 Дальтонов до 1800000 Дальтонов, наиболее предпочтительная от приблизительно 500000 Дальтонов до 1500000 Дальтонов. Кроме того, молекулярная масса гидрофильных полимеров настоящего изобретения может быть также выражена через значение К, основанное на измерениях кинематической вязкости, как описано в Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, Второе издание, VoI 17, стр. 198-257, John Wiley & Sons Inc. Когда выражено таким способом, гидрофильные полимеры имеют значение К более чем приблизительно 46 и предпочтительно от приблизительно 46 до 150. Гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой представлены в составах этих устройств в количестве, достаточном для создания контактных линз, которые без модификации поверхности остаются по существу свободными от поверхностных отложений во время использования. Обычные периоды использования включают по меньшей мере 8 часов, и предпочтительно ношение в течение нескольких дней подряд, и более предпочтительно в течение 24 часов или более, без удаления. По существу свободные от поверхностных отложений подразумевает, что при осмотре с щелевой лампой по меньшей мере приблизительно 70%, и предпочтительно приблизительно 80%, и более предпочтительно 90% линз, носимых группой пациентов, обнаруживаются слабые отложения или отсутствие таковых после периода ношения.

Пригодные количества гидрофильных полимеров с высокой молекулярной массой включают от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 15%, наиболее предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 12% от общей суммы реагирующих компонентов.

Примеры гидрофильных полимеров с высокой молекулярной массой включают, но не ограничиваются приведенными здесь, полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы и функционализированные полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы, такие как DMA, функционализированный за счет сополимеризации DMA с малым количеством гидроксилфункционализированного мономера, такого как HEMA, и последующей реакции гидроксильных групп полученного сополимера с материалами, содержащими радикально полимеризуемые группы, такие как изоцианатоэтилметакрилат или метакрилоилхлорид. Также могут быть использованы гидрофильные преполимеры из DMA или н-винилпирролидона с глицидилметакрилатом. Глицидилметакрилатное кольцо может быть раскрыто для получения диола, который может быть использован совместно с другими гидрофильными преполимерами в смешанной системе для повышения совместимости гидрофильных полимеров с высокой молекулярной массой, гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера и любых других групп, которые придают совместимость. Предпочтительные гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой представляют собой такие, которые содержат циклические фрагменты в своих основах, более предпочтительны циклический амид или циклический имид. Гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой включают, но не ограничиваются приведенными здесь, поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N,N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепариновые полисахариды, полисахариды, их смеси и сополимеры (включая блочные или случайные, разветвленные, многоцепочечные, гребнеобразные или звездообразные), где поли-N-винилпирролидон (PVP) особенно предпочтителен. Сополимеры могут быть также использованы, такие как привитой сополимер PVP.

Гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой обеспечивают улучшенную смачиваемость и, в частности, улучшенную смачиваемость in vivo для медицинских устройств настоящего изобретения. Безотносительно к какой-либо теории есть основания полагать, что гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой представляют собой реципиенты водородных связей, которые в водной среде водородной связью с водой, таким образом, эффективно придают больше гидрофильности. Отсутствие воды способствует включению гидрофильных полимеров в реакционную смесь. Помимо конкретно указанных гидрофильных полимеров с высокой молекулярной массой, ожидается, что любой гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой будет пригоден в настоящем изобретении при условии, что, когда указанный полимер добавлен к составу силиконового гидрогеля, гидрофильный полимер (а) по существу не разделяет фазы в реакционной смеси и (б) придает смачиваемость конечному отвержденному полимеру. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой был растворим в разбавителе при температуре обработки. Процессы производства, которые используют воду или водорастворимые разбавители, могут быть предпочтительны в силу своей простоты и меньшей стоимости. В таких вариантах осуществления предпочтительны гидрофильные полимеры с высокой молекулярной массой, которые водорастворимы при температуре обработки.

Гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер

Как используется в настоящем документе, «гидроксил-ункционализированный силиконсодержащий мономер» представляет собой соединение, содержащее, по меньшей мере, одну способную к полимеризации группу, имеющую среднюю молекулярную массу меньше, чем приблизительно 5000 Дальтонов, измеряемую с помощью детектирования показателя преломления в хроматографии инфильтрации геля и предпочтительно меньше, чем приблизительно 3000 Дальтонов, которая способна на совмещение силиконсодержащих мономеров, включенных в состав гидрогеля, с гидрофильным полимером. Гидроксильная функция является очень эффективной для улучшения гидрофильной совместимости. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления гидроксил-функционализированные силиконсодержащие мономеры настоящего изобретения включают, по меньшей мере, одну гидроксильную группу и по меньшей мере одну "-Si-O-Si-" группу. Предпочтительно, когда силикон и присоединенный к нему кислород насчитывают более чем приблизительно 10 мас.% указанного гидроксил-функционализированного силиконсодержащего мономера, более предпочтительно более чем приблизительно 20 мас.%.

Соотношение Si к OH в гидроксилфункционализированном силиконсодержащем мономере также имеет важное значение для предоставления гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера, который будет обеспечивать требуемую степень совместимости. Если соотношение гидрофобной части к OH слишком высоко, гидроксилфункционализированный силиконовый мономер может быть плохо совместимым с гидрофильным полимером, в результате приводя к несовместимым реакционным смесям. Соответственно в некоторых вариантах осуществления соотношение Si к OH представляет собой менее чем приблизительно, и 15:1, и предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления первичные спирты обеспечивают улучшенную совместимость по сравнению с вторичными спиртами. Специалистам в данной области техники будет принято во внимание, что количество и выбор гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера будет зависеть от количества гидрофильного полимера, требуемого для достижения желаемой смачиваемости и степени, в которой силиконсодержащий мономер является несовместимым с гидрофильным полимером.

В некоторых вариантах осуществления реакционные смеси настоящего изобретения могут включать более чем один гидроксил-функционализированный силиконсодержащий мономер. Для монофункционального гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера предпочтительный R¹ представляет собой водород, и предпочтительные R², R³ и R⁴ представляют собой C_1-6-алкил и триC_1-6-алкилсилокси, наиболее предпочтительны метил и триметилсилокси. Для многофункциональных (дифункционального или более) R¹-R⁴ независимо включают этиленовые ненасыщенные способные к полимеризации группы, и более предпочтительно включают акрилат, стирил, С_1-6алкилакрилат, акриламид, С_1-6алкилакриламид, N-виниллактам, N-виниламид, C_2-12алкенил, C_2-12алкилфенил, C_2-12алкенилнафтил или C_2-6алкилфенил, C_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой гидроксил,-CH₂OH или CH₂CHOHCH₂OH.

В некоторых иных вариантах осуществления R⁶ представляет собой двухвалентный C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксиС_1-6алкил, фенил, нафтил, C_1-12циклоалкил, C_1-6алкоксикарбонил, амид, карбокси, C_1-6алкилкарбонил, карбонил, C_1-6алкокси, замещенный C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкилокси, замещенный C_1-6алкилоксиС_1-6алкил, замещенный фенил, замещенный нафтил, замещенный C_1-12циклоалкил, где заместители выбраны из одного или нескольких членов группы, состоящей из C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амида, галогена, гидроксила, карбоксила, C_1-6алкилкарбонила и формила. Особенно предпочтительный R⁶ представляет собой двухвалентный метил (метилен).

В некоторых других вариантах осуществления R⁷ включает свободнорадикально реагирующую группу, такую как акрилат, стирил, винил, виниловый эфир, итаконатная группа, C_1-6алкилакрилат, акриламид, C_1-6алкилакриламид, N-виниллактам, N-виниламид, C_2-12алкенил, C_2-12алкилфенил, C_2-12алкенилнафтил, или C_2-6алкилфенил, C_1-6алкил; или катионно-реагирующую группу, такую как виниловый эфир или эпоксидная группы. Особенно предпочтительный R⁷ представляет собой метакрилат.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой двухвалентный C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксиС_1-6алкил, фенил, нафтил, C_1-12циклоалкил, C_1-6алкоксикарбонил, амид, карбокси, C_1-6алкилкарбонил, карбонил, C_1-6алкокси, замещенный C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкилокси, замещенный C_1-6алкилоксиС_1-6алкил, замещенный фенил, замещенный нафтил, замещенный C_1-12циклоалкил, где заместители выбраны из одного или нескольких членов группы, состоящей из C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амида, галогена, гидроксила, карбоксила, C_1-6алкилкарбонила и формила. Особенно предпочтительный R⁸ представляет собой C_1-6алкилоксиС_1-6алкил.

Примеры гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера с Формулой I включают 2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый сложный эфир метакриловой кислоты (который также может быть назван (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)-пропилбис-(триметилсилокси)метилсилан-)₂. Соединение (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)-пропилбис-(триметилсилокси)метилсилан может быть получено из эпоксида, который продуцирует смесь 80:20 указанного выше соединения и (2-метакрилокси-3-гидроксипропилокси)-пропилбис-(триметилсилокси)метилсилан.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительно иметь некоторое количество представленного первичного гидроксила, предпочтительно более чем приблизительно 10 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20 мас.%.

Другие пригодные гидроксилфункционализированные силиконсодержащие мономеры включают (3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)-пропилтрис-(триметилсилокси)силан, 3 бис-3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан 4 3-метакрилокси-2-гидроксиэтокси)пропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан 5 N,N,N',N'-тетракис(3-метакрилокси-2-гидроксипропил)-α,ω-бис-3-аминопропил-полидиметилсилоксан.

Продукты реакции глицидил метакрилата с амино-функционализированными полидиметилсилоксанами также может быть использована в качестве гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера. Тем не менее дополнительные структуры, которые могут быть пригодны в качестве гидроксил-функционализированных силиконсодержащих мономеров, включают таковые, аналогичные соединениям, имеющим следующую структуру: 6 где n=1-50, и R независимо включает H или способную к полимеризации ненасыщенную группу с по меньшей мере одним R, включающим способную к полимеризации группу, и по меньшей мере одним R, и предпочтительно 3-8 R, включающими H. Эти компоненты могут быть удалены из гидроксилфункционализированного мономера с помощью известных способов, таких как жидкостная хроматография, перегонка, перекристаллизация или экстракция, или их формирование может быть предотвращено за счет тщательного подбора условий реакции и соотношений реагентов.

Пригодные монофункциональные гидроксил-функционализированные силиконовые мономеры коммерчески доступны от Gelest, Inc, Morrisville, Pa. Пригодные полифункциональные гидроксилфункционализированные силиконовые мономеры коммерчески доступны от Gelest, Inc, Morrisville, Pa. или могут быть получены с использованием известных процедур.

Несмотря на то что гидроксилфункционализированные силиконсодержащие мономеры были признаны особенно пригодными для предоставления совместимых полимеров для биомедицинских устройств и, в частности, офтальмологических устройств, может быть использован любой функционализированный силиконсодержащий мономер, который при полимеризации и/или формовке в конечную частицу совместим с выбранными гидрофильными компонентами. Пригодные силиконсодержащие мономеры могут быть выбраны с помощью следующего теста совместимости мономера. В этом тесте один грамм каждого моно-3-метакрилоксипропил завершенного, монобутил завершенного полидиметилсилоксана (mPDMS MW 800-1000) и мономера для испытаний смешивают друг с другом в одном грамме 3,7-диметил-3-октанола при приблизительно 20°С. Смесь двенадцати массовых частей K-90 PVP и 60 массовых частей DMA добавляют по каплям к раствору гидрофобного компонента при перемешивании до тех пор, пока раствор не станет мутным после трех минут перемешивания. Масса добавленной смеси PVP и DMA определяется в граммах и записывается в качестве индекса совместимости мономера. Любой гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер, имеющий индекс совместимости больший, чем 0,2 грамма, более предпочтительно больший чем приблизительно 0,7 грамма и наиболее предпочтительно больший, чем приблизительно 1,5 грамма, будет пригоден для применения в настоящем изобретении.

«Эффективное количество» или «совместимое эффективное количество» гидроксилфункционализированных силиконсодержащих мономеров настоящего изобретения представляет собой количество, требуемое для совместимости или растворения гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой и других компонентов состава полимера. Таким образом, количество гидроксил-функционализированного силиконсодержащего мономера будет частично зависеть от количества используемого гидрофильного полимера, больше гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера будет требоваться для совместимости с высокими концентрациями гидрофильного полимера. Эффективные количества гидроксилфункционализированного силиконсодержащего мономера при формулировании полимера включают от приблизительно 5% (массовый процент на основании массового процентажа реагирующих компонентов) до 90%, более предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 80%, наиболее предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 50%.

Дополнительно с гидрофильными полимерами с высокой молекулярной массой и гидроксилфункционализированными силиконсодержащими мономерами настоящего изобретения для приготовления биомедицинских устройств настоящего изобретения могут быть использованы иные гидрофильные и гидрофобные мономеры, отвердители, добавки, разбавители, инициаторы полимеризации. Дополнительно с гидрофильными полимерами с высокой молекулярной массой и гидроксилфункционализированными силиконсодержащими мономерами гидрогелевые составы могут включать дополнительные силиконсодержащие мономеры, гидрофильные мономеры и отвердители для получения биомедицинских устройств настоящего изобретения.

Дополнительные силиконсодержащие мономеры

Что касается дополнительных силиконсодержащих мономеров, пригодные амидные аналоги TRIS могут включать 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS), монометакрилоксипропил завершенные полидиметилсилоксаны, полидиметилсилоксаны, 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан, метакрилоксипропилпентаметил дисилоксан, и их комбинации особенно применимы в качестве дополнительных силиконсодержащих мономеров настоящего изобретения. Дополнительные силиконсодержащие мономеры могут быть представлены в количествах от приблизительно 0% до приблизительно 75% по массе, более предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 60% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 40%.

Гидрофильные мономеры

Кроме того, реакционные компоненты настоящего изобретения могут также включать любые гидрофильные мономеры, используемые для приготовления обычных гидрогелей. Например, могут быть использованы мономеры, содержащие акриловые группы (CH₂=CRCOX, где R представляет собой водород или C_1-6алкил, Х представляет собой O или N) или виниловые группы (-C=CH₂). Примеры дополнительных гидрофильных мономеров представляют собой N,N-диметилакриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат, монометакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловую кислоту, акриловую кислоту, N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамида и их комбинации.

Помимо дополнительных гидрофильных мономеров, упомянутых выше, могут быть использованы полиоксиэтилен полиолы, имеющие одну или несколько завершенных гидроксильных групп, замененных функциональной группой, содержащей способную к полимеризации двойную связь. Примеры включают полиэтиленгликоль, этоксилированный алкил глюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавшие с одним или несколькими молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианоэтилметакрилат, метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и им подобные, с образованием полиэтиленовых полиолов, имеющих одну или несколько завершенных групп, связанных с полиэтиленовыми полиолами посредством линкерных фрагментов, таких как карбаматы, мочевины или эфирные группы.

Кроме того, дополнительные примеры включают гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, гидрофильные оксазолоновые мономеры и полидекстран.

Дополнительные гидрофильные мономеры могут включать N, N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), метакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, N-винилпирролидон (NVP), полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловую кислоту, акриловую кислоту и их комбинации. Дополнительные гидрофильные мономеры могут быть представлены в количествах от приблизительно 0% до приблизительно 70% по массе, более предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 60% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 50%.

Отвердители

Пригодные отвердители представляют собой соединения с двумя или более способными к полимеризации функциональными группами. Отвердители могут быть гидрофильными или гидрофобными, и в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения смеси гидрофильных и гидрофобных отвердителей были признаны способными предоставлять силиконовые гидрогели с улучшенной оптической прозрачностью (сниженная замутненность по сравнению с CSI тонкой линзой). Примеры пригодных гидрофильных отвердителей включают соединения, имеющие две или более способных к полимеризации функциональных группы, а также и гидрофильные функциональные группы, такие как полиэфирная, амидная или гидроксильная группы. Конкретные примеры включают TEGDMA (диметакрилат тетраэтиленгликоля), TrEGDMA (диметакрилат триэтиленгликоля), диметакрилат этиленгликоля (EGDMA), диметакриламид этилендиамина, диметакрилат глицерина и их комбинации. Примеры пригодных гидрофобных отвердителей включают многофункциональный гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер, многофункциональные полиэфирполидиметилсилоксановые блок-сополимеры, их комбинации и им подобные. Конкретные гидрофобные отвердители включают акрилоксипропил завершенный полидиметилсилоксан (n=10 или 20) (acPDMS), гидроксилакрилат-функционализированный силоксановый мономер, метакрилоксипропил завершенный PDMS, диметакрилат бутандиола, дивинилбензол, 1,3-бис(3-метакрилоксипропил)-тетракис(триметилсилокси)дисилоксан и их смеси. Предпочтительные отвердители включают TEGDMA, EGDMA, acPDMS и их комбинации. Количество используемых гидрофильных отвердителей обычно от приблизительно 0% до приблизительно 2% по массе и предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по массе и количество гидрофобных отвердителей от приблизительно 0% до приблизительно 5% по массе, которое также может быть выражено в виде мольного содержания, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,02 ммоль/г реагирующих соединений, предпочтительно от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,1 и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,6 ммоль/г.

Повышение уровня содержания отвердителя в конечном полимере приводит к уменьшению замутненности. Однако когда концентрация отвердителя превышает более приблизительно 0,15 ммоль/г реагирующих компонентов, абсолютное значение может превысить обычно требуемые уровни содержания (более чем приблизительно 90 psi). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция отвердителя и количество выбраны для обеспечения концентрации отвердителя в реакционной смеси от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 ммоль/г отвердителя.

Дополнительные компоненты или добавки, которые обычно известны для данного уровня техники, также могут быть включены. Добавки включают, но не ограничиваются приведенными здесь, поглощающие ультрафиолет соединения и мономер, реагирующие оттенки, противомикробные соединения, пигменты, фотохромы, высвобождающие средства, их комбинации и им подобное.

Дополнительные компоненты включают другие проницаемые для кислорода компоненты, такие как углерод-углерод тройную связь мономеры, и содержащие фтор мономеры, которые известны для данного уровня техники, и включают фторсодержащие (мет)акрилаты и, в частности, включают, например, фторсодержащие C₂-С₁₂алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как 2,2,2-трифторэтил (мет)акрилаты, 2,2,2,2',2',2'-гексафторизопропил (мет)акрилаты, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил (мет)акрилаты, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил (мет)акрилаты, 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-гексадекалфторнонил (мет)акрилаты и им подобные.

Разбавители

Реагирующие компоненты (гидроксилфункционализированный силиконсодержащий мономер, гидрофильный полимер, отвердитель(и) и другие компоненты) обычно смешиваются и реагируют в отсутствии воды и опционально, в присутствии по меньшей мере одного разбавителя для формирования реакционной смеси. Тип и количество используемого разбавителя также оказывает влияние на свойства конечных полимера и изделия. Замутненность и смачиваемость конечного изделия могут быть улучшены за счет выбора относительно гидрофобных разбавителей и/или уменьшения концентрации используемого разбавителя. Как было рассмотрено ранее, возрастание гидрофобности разбавителя может также привести к ухудшению совместимости компонентов (как измерено с помощью теста совместимости), которые будут обработаны для формирования совместимого полимера и изделия. Вместе с тем, при увеличении гидрофобности разбавителя стадии обработки, необходимые для удаления разбавителя водой, будут требовать использования растворителей, отличных от воды. Это может нежелательно увеличить сложность и стоимость производственного процесса. Таким образом, важно выбрать разбавитель, который обеспечивает требуемую совместимость компонентов с необходимым уровнем удобства обработки. Разбавители, пригодные в получении устройств настоящего изобретения, включают простые эфиры, сложные эфиры, алканы, алкилгалогениды, силаны, амиды, спирты и их комбинации. Амиды и спирты представляют собой предпочтительные разбавители, и вторичные и третичные спирты представляют собой наиболее предпочтительные спиртовые разбавители. Примеры простых эфиров, применимых в качестве разбавителей настоящего изобретения, включают тетрагидрофуран, трипропиленгликоля метиловый эфир, дипропиленгликоля метиловый эфир, этиленгликоля н-бутиловый эфир, диэтиленгликоля н-бутиловый эфир, диэтиленгликоля метиловый эфир, этиленгликоля фениловый эфир, пропиленгликоля метиловый эфир, пропиленгликоля метилового эфира ацетат, дипропиленгликоля метилового эфира ацетат, пропиленгликоля н-пропиловый эфир, дипропиленгликоля н-пропиловый эфир, трипропиленгликоля н-бутиловый эфир, пропиленгликоля н-бутиловый эфир, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, трипропиленгликоля н-бутиловый эфир, пропиленгликоля фениловый эфир, дипропиленгликоля диметиловый эфир, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли и их смеси. Примеры сложных эфиров, применимых в настоящем изобретении, включают этилацетат, бутилацетат, амилацетат, метиллактат, этиллактат, и-пропиллактат. Примеры алкилгалогенидов, применимых в качестве разбавителей настоящего изобретения, включают метиленхлорид. Примеры силанов, применимых в качестве разбавителей настоящего изобретения, включают октаметилциклотетрасилоксан.

Примеры спиртов, применимых в качестве разбавителей настоящего изобретения, включают таковые, имеющие формулу 7, где R, R' и R'' независимо выбраны из H, линейного, разветвленного или циклического одновалентного алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, который опционально может быть замещенным одной или более группами, включая галогены, простые эфиры, сложные эфиры, арилы, амины, амиды, алкены, алкины, карбоновые кислоты, спирты, альдегиды, кетоны или т.п., или любые два или всех трех R, R' и R'' могут быть связаны друг с другом, формируя одну или более циклических структур, таких как алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, которые также могут быть замещенными, как только что описано, с оговоркой, что не более чем один из R, R' или R'' представляет собой H.

Предпочтительно, чтобы R, R' и R'' были независимо выбраны из H, линейных, разветвленных или циклических алкильных групп, имеющих от 1 до 7 атомов углерода. Более предпочтительно, чтобы R, R' и R'' были независимо выбраны из незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных групп, имеющих от 1 до 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительный разбавитель имеет общее число углеродов 4 или более, более предпочтительно 5 или более, потому что большая молекулярная масса разбавителя имеет более низкую летучесть и более низкую воспламеняемость. Когда один из R, R' и R'' представляет собой H, структура формирует вторичный спирт. Когда ни один из R, R' и R'' не представляет собой H, структура формирует третичный спирт. Третичные спирты более предпочтительны, чем вторичны спирты. Разбавители предпочтительно инертны и легко удаляемы водой, когда общее число углеродов составляет пять или менее. Примеры пригодных вторичных спиртов включают 2-бутанол, 2-пропанол, ментол, циклогексанол, циклопентанол и экзонорборнеол, 2-пентанол, 3-пентанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 3-метил-2-бутанол, 2-гептанол, 2-октанол, 2-нонанол, 2-деканол, 3-октанол, норборнеол и им подобные.

Примеры пригодных третичных спиртов включают трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-метил-2-этилпентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 1-метилциклогексанол, 2-метил-2-гексанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-хлор-2-метил-2-пропанол, 2-метил-2-гептанол, 2-метил-2-октанол, 2-2-метил-2-нонанол, 2-метил-2-деканол, 3-метил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-метил-4-гептанол, 3-метил-3-октанол, 4-метил-4-октанол, 3-метил-3-нонанол, 4-метил-4-нонанол, 3-метил-3-октанол, 3-этил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-этил-4-гептанол, 4-пропил-4-гептанол, 4-изопропил-4-гептанол, 2,4-диметил-2-пентанол, 1-метилциклопентанол, 1-этилциклопентанол, 3-гидрокси-3-метил-1-бутен, 4-гидрокси-4-метил-1-циклопентанол, 2-фенил-2-пропанол, 2-метокси-2-метил-2-пропанол, 2,3,4-триметил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол, 2-фенил-2-бутанол, 2-метил-1-фенил-2-пропанол и 3-этил-3-пентанол и им подобные.

Для изготовления полимера настоящего изобретения можно использовать в качестве разбавителя индивидуальный спирт или смесь двух и более приведенных выше, или два или более спиртов согласно вышеприведенной структуре.

В некоторых вариантах осуществления предпочтительные спиртовые разбавители представляют собой вторичные и третичные спирты, имеющие по меньшей мере 4 атома углерода. В частности, некоторые спиртовые разбавители могут включать трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 3-этил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол.

Разбавители могут также включать: гексанол, гептанол, октанол, нонанол, деканол, трет-бутиловый спирт, 3-метил-3-пентанол, изопропанол, трет-амиловый спирт, этиллактат, метиллактат, изопропиллактат, 3,7-диметил-3-октанол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилпропионамид, N-метилпирролидон и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения разбавитель водорастворим в условиях производства и легко вымывается из линзы водой за короткий период времени. Пригодные водорастворимые разбавители включают 1-этокси-2-пропанол, 1-метил-2-пропанол, трет-амиловый спирт, трипропиленгликоля метиловый эфир, изопропанол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилпропионамид, этиллактат, дипропиленгликоля метил эфир, их смеси и тому подобное. Использование водорастворимого разбавителя позволяет проводить после формования процессы с использованием только воды или водных растворов, которые включают воду в качестве основного компонента.

В некоторых вариантах осуществления количество разбавителя, как правило, может быть менее чем приблизительно 50% масс. от реакционной смеси и предпочтительно менее чем приблизительно 40% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых вариантах осуществления разбавитель может также включать дополнительные компоненты, такие как высвобождающие средства, и может включать водорастворимую добавку для деблокировки линзы.

Инициаторы полимеризации могут включать, например, соединения, такие как: лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и им подобные, которые генерируют свободные радикалы при умеренно высокой температуре, и фотоинициаторные системы, такие как ароматические альфа-гидрокси кетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды и третичные амины в смеси с дикетоном, их смеси и тому подобное. Иллюстративные примеры фотоинициаторов представляют собой 1-гидроксилциклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)- фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламин)бензоата. Коммерчески доступные инициаторные в области видимого света системы включают Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все от Ciba Specialty Chemicals) и Lucirin TPO инициатор (доступный от BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициирования фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 массовых частей на 100 частей реагирующего мономера. Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована с помощью соответствующего выбора температуры или видимого или ультрафиолетового излучения или другими средствами в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Альтернативно инициирование может проводиться без использования фотоинициатора, например электронным ударом. Однако, когда фотоинициатор используется, некоторые варианты осуществления могут включать комбинацию 1-гидроксилциклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксида (DMBAPO), и способ инициирования полимеризации может включать видимый свет. Другие варианты осуществления могут включать: бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819.RTM.).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно может включать офтальмологические линзы формулы: 1 мас.% компонентов HFSCM HMWHP SCM HM 5-90 1-15, 3-15 или 5-12 0 0 10-80 1-15, 3-15, или 5-12 0 0 20-50 1-15, 3-15 или 5-12 0 0 5-90 1-15, 3-15 или 5-12 0-80, 5-60 или 10-0-70, 5-60 или 10-40 50 10-80 1-15, 3-15 или 5-12 0-80, 5-60 или 10-0-70, 5-60 или 10-40 50 20-50 1-15, 3-15, или 5-12 0-80, 5-60 или 10-0-70, 5-60 или 10-40 50 HFSCM представляет собой гидроксил-функционализированный силиконсодержащий мономер, HMWHP представляет собой гидрофильный полимер с высокой молекулярной массой, SCM представляет собой силиконсодержащий мономер, НМ представляет собой гидрофильный мономер.

Вышеприведенные массовые проценты могут быть в расчете на все реакционные компоненты. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение может включать одно или более из: силиконовые гидрогели, биомедицинские устройства, офтальмологические устройства и контактные линзы, одну или несколько композиций, перечисленных в таблице, которая описывает девяносто возможных диапазонов композиций. Каждый рассматриваемый диапазон может быть задан с «приблизительно», посредством чего представлены комбинации диапазонов с оговоркой, что перечисленные компоненты и любые дополнительные компоненты сводятся к 100 мас.%.

Диапазон объединенных силиконсодержащих мономеров (гидроксилфункционализированных силиконсодержащих и дополнительных силиконсодержащих мономеров) может представлять собой от приблизительно 5 до 99 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 15 до 90 мас.% и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 25 до приблизительно 80 мас.% от реакционных компонентов. Диапазон гидроксил-функционализированного силиконсодержащего мономера может представлять собой от приблизительно 5 до 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 80 и наиболее предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления диапазон гидрофильного мономера может представлять собой от приблизительно 0 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 60 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.% от реакционных компонентов. В других вариантах осуществления диапазон гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой может представлять собой от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.%, или от приблизительно 3 до приблизительно 15 мас.%, или от приблизительно 5 до приблизительно 12 мас.%. Все приблизительные массовые проценты приведены в расчете на общее количество всех реакционных компонентов.

В некоторых вариантах осуществления диапазон разбавителя может представлять собой от приблизительно 0 до 70 мас.%, или от приблизительно 0 до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0 до приблизительно 40 мас.% и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% в расчете на общее количество всех компонентов в реакционной смеси. Требуемое количество разбавителя варьируется в зависимости от природы и относительных количеств реакционных компонентов.

В некоторых вариантах осуществления реакционные компоненты включают 2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый сложный эфир метакриловой кислоты «SiGMA» (приблизительно 28 мас.% от реакционных компонентов); (с молекулярной массой 800-1000 монометакрилоксипропил завершенный моно-н-бутил завершенный полидиметилдисилоксан, «mPDMS» (приблизительно 31 мас.%); N,N-диметилакриламид, «DMA» (приблизительно 24 мас.%); 2-гидроксиэтилметакрилат, «HEMA» (приблизительно 6 мас.%); тетраэтиленгликольдиметакрилат, «TEGDMA» (приблизительно 1,5 мас.%), поливинилпирролидон, «K-90 PVP» (приблизительно 7 мас.%); с балансом, включающим минорные количества добавок и фотоинициаторов. Полимеризация может также проводиться в присутствии приблизительно 23% (массовый процент от совокупной смеси мономеров и разбавителя) разбавителя 3,7-диметил-3-октанола.

В некоторых вариантах осуществления вышеуказанные полимеризации могут проводиться в присутствии трет-амилового спирта в качестве разбавителя, включая приблизительно 29 мас.% от неотвержденной реакционной смеси.

Обработка

Варианты осуществления могут включать офтальмологические линзы настоящего изобретения, которые приготовлены за счет смешения гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой, гидроксил-функционализированного силиконсодержащего мономера, плюс одного или более из следующего: дополнительные силиконсодержащие мономеры, гидрофильные мономеры, добавки («Реакционные Компоненты») и разбавители (в собирательном значении «реакционная смесь»), с инициатором полимеризации и отверждения реакционной смеси за счет соответствующих условий для формирования продукта, который впоследствии может быть сформован в предписанную форму с помощью обтачивания, нарезания и тому подобного. Альтернативно реакционная смесь может быть помещена в форму и впоследствии отверждена в соответствующее изделие.

Известны различные способы для обработки реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. В некоторых вариантах осуществления способ производства контактных линз из полимера настоящего изобретения представляет собой формование силиконовых гидрогелей. В процессе формования реакционную смесь помещают в форму, имеющую форму требуемого конечного силиконового гидрогеля, то есть водонабухаемого полимера, и реакционная смесь подвергается воздействию условий, посредством которых мономеры полимеризуются, таким образом, получается смесь полимер/разбавитель в форме конечного требуемого продукта. Затем эту смесь полимер/разбавитель обрабатывают раствором для удаления разбавителя и в конечном итоге замещают его водой, производя силиконовый гидрогель, имеющий итоговые размер и форму, которые практически идентичны размеру и форме исходного сформованного изделия полимер/разбавитель.

Отверждение

Еще один аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения включает отверждение силиконовых гидрогелевых составов в порядке, который обеспечивает улучшенную смачиваемость. Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что время загустевания для силиконового гидрогеля может коррелировать с условиями отверждения для обеспечения смачиваемого офтальмологического устройства, и в частности контактной линзы. Как используется в настоящем документе, время загустевания представляет собой время, за которое формируется сеть поперечно-связанного полимера, в результате чего вязкость отвержденной реакционной смеси приближается к бесконечности и реакционная смесь становится нежидкой. Точка загустевания наступает при удельной степени конверсии, независимой от условий реакции, и поэтому может использоваться как индикатор скорости реакции. Было найдено, что для конкретной реакционной смеси время загустевания может использоваться для определения условий отверждения, которые придают требуемую смачиваемость. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения реакционная смесь может быть отверждена за время загустевания или за приблизительное ему время, что обеспечивает лучшую смачиваемость, и в некоторых вариантах осуществления предпочтительно достаточную смачиваемость для конечного устройства, которое можно использовать без гидрофильного покрытия или обработки поверхности («минимальное время загустевания»). В некоторых вариантах осуществления улучшенная смачиваемость может заранее представлять собой понижение подвижного контактного угла по меньшей мере на 10% по сравнению с составом полимера с невысокой молекулярной массой. В некоторых вариантах осуществления по этой причине более долгие времена загустевания предпочтительны, так как они обеспечивают улучшенную смачиваемость и повышенную эксплуатационную гибкость.

Времена загустевания могут варьироваться для разных составов силиконовых гидрогелей. Условия отверждения также могут влиять на время загустевания. Например, в некоторых вариантах осуществления концентрация отвердителя будет влиять на время загустевания, где увеличение концентраций отвердителя понижает время загустевания. Увеличение интенсивности излучения (для фотополимеризации) или температуры (для термической полимеризации), эффективности инициирования (как за счет выбора более эффективного инициатора или источника излучения, так и инициатора, который имеет более сильное поглощение в выбранном диапазоне излучения) будет также понижать время загустевания. Температура и тип и концентрация разбавителя могут также влиять на время загустевания способами, понятными для квалифицированных специалистов в данном уровне техники.

В некоторых вариантах осуществления минимальное время загустевания может быть определено выбором заданного состава, вариацией одного или нескольких факторов и измерением времени загустевания и контактных углов. Минимальное время загустевания таким образом может представлять собой точку, выше которой конечная линза обычно смачиваема. Ниже минимального времени загустевания линза может быть несмачиваемой. В контексте настоящего описания контактная линза, которая «в общем смачиваема», представляет собой линзу, которая проявляет продвижение подвижного контактного угла менее чем приблизительно 80°, и в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 70° и также в других вариантах осуществления менее чем приблизительно 60°. Таким образом, квалифицированным специалистам в данном уровне техники будет понятно, что минимальное время загустевания, как определенно здесь, может представлять собой диапазон, принимая во внимание статистические экспериментальные изменения.

В некоторых вариантах осуществления при использовании излучения видимого света было обнаружено преимущественное минимальные времена загустевания по меньшей мере приблизительно 30 секунд.

В некоторых вариантах осуществления форму, содержащую реакционную смесь, подвергают воздействию ионизирующего или актинического излучения, например, электронного удара, рентгеновского излучения, УФ- или видимым светом, то есть электромагнитным излучением, имеющим длину волны от приблизительно 150 нм до приблизительно 800 нм. В некоторых вариантах осуществления источник излучения представляет собой УФ- или видимый свет, имеющий длину волны от около 250 до около 700 нм. Применимые источники излучения могут включать УФ-лампы, флюоресцентные лампы, лампы накаливания, ртутные лампы и солнечный свет. В вариантах осуществления, где в композицию включено УФ-поглощающее соединение (например, в качестве УФ-блокиратора), отверждение проводят с помощью процедур, отличающихся от УФ-излучения (например, видимого света или тепла). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления источник излучения может быть выбран из УФ А (приблизительно 315 - приблизительно 400 нм), УФ В (приблизительно 280 - приблизительно 315) или видимого света (приблизительно 400 - приблизительно 450 нм) при низкой интенсивности.

В других вариантах осуществления реакционная смесь включает УФ-поглощающее соединение и отверждается с помощью видимого света и низкой интенсивности. Как используется в настоящем документе, термин «низкая интенсивность» означает таковую от приблизительно 0,1 мВт/см² до приблизительно 6 мВт/см², и предпочтительно от приблизительно 0,2 мВт/см² до приблизительно 3 мВт/см². Следовательно, время отверждения может быть относительно долгим, обычно более чем приблизительно 1 минута и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 60 минут и еще более предпочтительней от приблизительно 1 до приблизительно 30 минут. В некоторых вариантах осуществления относительно медленная, низкая интенсивность отверждения может обеспечить совместимость офтальмологических устройств, которые проявляют устойчивое сопротивление к осаждению белка in vivo.

В некоторых вариантах осуществления температура, при которой отверждают реакционную смесь, может быть выше атмосферной, где замутненность конечного полимера понижается. Температуры, эффективные для уменьшения замутненности, включают температуры, при которых замутненность конечной линзы уменьшена по меньшей мере на приблизительно 20% по сравнению с изготовленной при 25°С линзой из такой же композиции. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления пригодные температуры отверждения могут включать температуры большие чем приблизительно 25°С. Более конкретно, варианты осуществления могут включать диапазоны приблизительно от 25°C до 70°C и приблизительно от 40°C до 70°C. Точный набор условий отверждения (температуры, интенсивности и времени) может зависеть от выбранных компонентов материала линз, и со ссылкой на идеи настоящего документа является определяемым с помощью стандартных навыков, находящихся в пределах данного уровня техники. Отверждение можно проводить в одной или множестве зон отверждения, и предпочтительно оно должно быть достаточным для формирования сети полимера из реакционной смеси. Обычно итоговая полимерная сеть может набухать под действием разбавителя и имеет форму полости формы.

Хотя настоящее изобретение было описано в аспектах одного или нескольких способов, следует понимать, что настоящее изобретение также включает оборудование и системы, такие как в качестве не ограничивающих примеров: оборудование для загрузки формы, гидратационные башни, иммерсионные резервуары, автоматизированные системы управления, распылители мономера, туннели отверждения, теплообменники и им подобное, которые могут использоваться для обеспечения выполнения одной или нескольких стадий, описанный в тексте настоящего документа.

ПРИМЕРЫ

Линзы изготовлены в соответствии с вышеописанным (за исключением 24 частей N,N-диметилакриламида и 0,48 миллионных долей CGI 1850) с помощью вогнутых частей форм, комбинированных с выпуклыми частями форм.

После фотоотверждения половинки выпуклых форм были удалены, и линзы в вогнутых половинках форм были помещены в 10 различных перемешиваемых водных растворов, каждый раствор включает одно или несколько средств, как показано в Таблице 1.

Линзы перемешивали в растворе в течение общего времени, которое также приведено в Таблице 1, затем извлекли и экстрагировали ацетонитрилом для удаления остаточного D3O разбавителя. Ацетонитриловый экстракт анализировали на содержание D3O, результаты показаны в Таблице 1 как процент от уровня, обнаруженного в не подвергнутых выщелачиванию контрольных линзах.

Реферат

Изобретение относится к способу получения офтальмологических линз, изготовленных из силиконовых гидрогелей. Способ удаления непрореагировавших компонентов и разбавителей из офтальмологической линзы, содержащей силикон, включает воздействие на указанную офтальмологическую линзу первого водного раствора, включающего приблизительно 5% или более первого выщелачивающего средства, представляющего собой одно или более средств, выбранных из: этоксилированных десятью оксидами этилена С12-14 жирных спиртов (Е12Е10), додецилсульфата натрия (SDS), полиоксиэтилен-2-этилгексилового эфира (ЕН-5), полипропиленгликоля (PPG 425), этилового спирта и изопропилового спирта, первый водный раствор дополнительно включает 5% или более второго выщелачивающего средства, представляющего собой поверхностно-активное вещество Standamox CAW, нагревание указанного первого водного раствора и промывку линзы путем контактирования со вторым водным раствором до тех пор, пока линза не будет включать уровень содержания непрореагировавших компонентов и разбавителей, который является ниже заданного предела. Разработанные способы производства линз требуют использования небольшого количества органических растворителей или вовсе не требует их, позволяют избежать использования легковоспламеняющихся средств и облегчают высвобождение линзы из формы. 4 н. и 76 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула