Способ изготовления глазных линз - RU2422278C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается водных способов изготовления контактных линз на основе кремнийорганического гидрогеля, которые не вызывают ощущение дискомфорта для глаз.

Уровень техники

Известно, что контактные линзы могут использоваться для улучшения зрения. Уже много лет налажен коммерческий выпуск разнообразных контактных линз. В настоящее время очень популярны контактные линзы из гидрогеля. Указанные линзы часто более удобны в использовании, чем контактные линзы, сделанные из твердых материалов. Способные растягиваться мягкие контактные линзы можно изготовить путем формования линзы в многодетальной литейной форме, при этом при соединении деталей формы друг с другом создается топография, соответствующая требуемой конечной линзе. Известны контактные линзы, сделанные из кремнийорганических гидрогелей. Однако многие из исходных веществ, которые применяются для изготовления контактных линз на основе кремнийорганического гидрогеля, содержат примеси, которые не могут быть эффективно удалены при использовании обычных стадий выщелачивая с помощью воды и силана.

В некоторых ранее раскрытых способах использовали только воду. Однако в этих ранее разработанных способах для удаления нежелательных компонентов применяли чрезвычайно длинное выщелачивание водой и/или высокие температуры. Отсутствуют клинические данные для полученных указанным образом линз, которые могли бы подтвердить удаление нежелательных примесей.

Раскрыты способы удаления нежеланных примесей из линз на основе кремнийорганического гидрогеля путем выщелачивания с использованием спиртов. Спирты могут причинять острую боль глазам и должны быть полностью удалены из контактной линзы. Чтобы избавиться от спиртов, необходимо принимать специальные меры, что удорожает процесс изготовления. Кроме того, использование органических растворов может иметь ряд недостатков, в том числе иметь такие недостатки, как: проблемы безопасности; повышенный риск остановки производственной линии; высокая стоимость антиадгезионных средств и опасность для здоровья вследствие использования органических растворителей.

Несмотря на то что можно модифицировать способ выщелачивания, необходимо разработать материалы из кремнийорганического гидрогеля, которые свободны от примесей, вызывающих нежелательные реакции глаз, такие как жжение.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается способа, который включает:

(a) отверждение в литейной форме реакционной смеси, включающей, по меньшей мере, один кремнийорганический компонент, при этом указанная реакционная смесь по существу свободна от умеренно растворимых в воде компонентов или примесей, время удерживания которых, по отношению к TRIS, составляет меньше чем приблизительно 0,9, для формования линзы;

(b) контактирование указанной линзы и литейной формы с водным раствором при температуре менее чем 99°C в течение приблизительно менее 1 часа для извлечения указанной линзы из литейной формы и

(c) необязательную последующую обработку линзы, при этом указанная последующая обработка, если ее проводят, осуществляется с использованием водных растворов в течение времени, которое составляет менее 6 часов.

Подробное описание изобретения

Было показано, что кремнийорганические гидрогели могут быть получены с использованием процесса гидратации в воде при условии, что содержание конкретных примесей поддерживается ниже того уровня, который вызывает ощущение дискомфорта для глаз. В частности, было обнаружено, что соединения, которые содержатся в контактных линзах, изготовленных из кремнийорганического гидрогеля, и которые могут вызвать ощущение дискомфорта для глаз, умеренно растворимы в воде, однако обладают достаточной подвижностью в слезах или компонентах слез, чтобы перейти из линзы в глазную ткань. Соединения и примеси, которые умеренно растворимы в воде и в состоянии перейти непосредственно в глазную ткань, если они находятся в прямом контакте с глазной тканью, также могут вызывать ощущение дискомфорта для глаз. В настоящем описании "умеренно растворимый в воде" означает, что растворимость соединения в воде при температуре 25°C составляет менее чем приблизительно 2000 м.д. (ppm). Указанные компоненты и примеси далее в настоящем описании обозначаются "как умеренно растворимые в воде" или "SWS" компоненты и примеси. Когда они присутствуют в виде способных выщелачиваться соединений, указанные SWS соединения не полностью удаляются при использовании водных растворов на стадиях экстракции и гидратации контактной линзы в производственном процессе. Однако SWS соединения могут выщелачиваться из контактной линзы во время ее ношения, что вызывает ощущение дискомфорта для глаз пользователя. Таким образом, необходимо гарантировать, что никакие SWS соединения и примеси не остаются в контактной линзе.

К сожалению, попытки идентифицировать все химические вещества, которые вызывают ощущение дискомфорта для глаз, оказались безуспешными. Тем не менее, авторы настоящего изобретения нашли, что SWS соединения и примеси можно охарактеризовать методом жидкостной хроматографии, как указано в настоящем описании, и, используя в качестве растворителя смеси ацетонитрила, воды, изопропилового спирта и формиатный буфер, определить методом ВЭЖХ значение времени удерживания относительно 3-метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силана ("TRIS"), которое составляет менее чем приблизительно 0,9. Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что контактные линзы на основе кремнийорганического гидрогеля можно изготовить, используя водный процесс, при условии, что умеренно растворимые в воде соединения или примеси, значения относительного времени удерживания для которых составляют менее чем приблизительно 0,9, в значительной степени исключены из реакционной смеси или же в процессе отверждения связываются с полимером, из которого изготовлена линза.

В настоящем описании время удерживания означает время, прошедшее от момента дозирования образца в систему ВЭЖХ до момента элюирования пика. Времена удерживания, которые используют в настоящем изобретении, являются относительными временами удерживания, измеренными по отношению к 3-метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силану ("TRIS") в тех же самых условиях и с использованием тех же колонок и оборудования как для TRIS, так и для измеряемого образца. Использование относительного времени удерживания вместо абсолютного времени удерживания позволяет получить более согласованные значения времени удерживания независимо от конкретной выбранной системы ВЭЖХ.

В примерах авторы настоящего изобретения использовали систему ВЭЖХ 1100 Agilent и колонку Thermo ODS Hypersil с размерами 150 × 4,6 мм × 5 мкм, снабженную масс-спектрометром Finnigan LCQ Classic с ионизацией при электрораспылении в тандеме с УФ детектором и детектором ELSD (Sedex). Хотя авторы настоящего изобретения применяли конкретное указанное оборудование, используя любую колонку C18 и эквивалентное оборудование, можно получить результаты, согласующиеся с приведенными в настоящем описании. Чтобы получить значения для относительного времени удерживания, приведенные в настоящем описании, необходимо использовать градиент растворителя, указанный в Таблице 7. Хроматографический анализ проводят приблизительно при 25°C.

Другие хроматографические условия хорошо известны из области техники и не оказывают влияние на результаты проводимого испытания при условии, что они не выходят за рамки условий, обычно используемых в данной области техники, таких как, однако этим не ограничиваясь, объемы трубок.

Образцы готовят, получая 2%-ные (мас./мас.) растворы каждого испытываемого вещества в изопропиловом спирте. 3 мкл раствора образца вводят в ВЭЖХ при расходе 1 мл/мин. Элюент для каждого образца варьируют, используя программу градиента, приведенную в примерах в Таблице 7.

Контактные линзы по настоящему изобретению формуют, объединяя требуемые компоненты, входящие в состав линзы, в виде реакционной смеси. Реакционная смесь включает реакционноспособные компоненты, инициаторы и другие требуемые компоненты, которые описаны ниже. Реакционная смесь, которую используют для формования контактных линз, в значительной степени свободна от SWS компонентов и примесей, время удерживания которых относительно TRIS составляет менее чем приблизительно 0,9, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения - менее чем приблизительно 0,8.

В настоящем описании выражение "в значительной степени свободна от SWS соединений и примесей" означает, что концентрация SWS соединений и примесей в линзе не достаточна для того, чтобы вызвать ощущение дискомфорта для глаз. Дискомфорт для глаз можно определить, размещая контактные линзы в глазах, по меньшей мере, 10 пациентов и собирая субъективную информацию в первоначальный момент при размещении линз и по прошествии 30 минут после их ношения. В настоящем описании дискомфорт для глаз представляет собой численную величину, которая составляет менее чем приблизительно 20%, предпочтительно менее чем приблизительно 10% и предпочтительно менее чем приблизительно 5% пациентов, которые отмечают ощущение дискомфорта после ношения в течение 30 минут.

В настоящем описании выражение "дискомфорт для глаз" означает субъективную оценку при появлении, по меньшей мере, умеренного покалывания или жжения в течение 30 минут после размещения контактной линзы в глазу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения реакционная смесь включает SWS соединения и примеси, с временем удерживания, по отношению к TRIS, как указано в настоящем описании, содержание которых составляет менее чем приблизительно 3000, в другом варианте осуществления настоящего изобретения составляет менее чем приблизительно 1000 м.д., в другом варианте осуществления настоящего изобретения составляет менее чем приблизительно 200 м.д. и в другом варианте осуществления настоящего изобретения составляет менее чем приблизительно 100 м.д.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения количество SWS соединений и примесей в реакционной смеси с временем удерживания относительно TRIS, как указано в настоящем описании, не контролируют, но условия отверждения выбирают таким образом, чтобы получить отвержденную контактную линзу, количество указанного компонента или примеси в которой менее чем количество, которое вызывает ощущение дискомфорт для глаз. В одном варианте осуществления настоящего изобретения менее чем вызывающее ощущение дискомфорта для глаз количество указанного компонента или примеси составляет менее чем приблизительно 2000 м.д. от массы линзы в полностью гидратированном состоянии.

Реакционные смеси включают, по меньшей мере, один кремнийорганический компонент.

Термин компоненты включает мономеры, макромеры и форполимеры. "Мономер" относится к соединениям с низкой молекулярной массой, которые могут полимеризироваться с образованием соединений с большей молекулярной массой, полимеров, макромеров или форполимеров. Термин "макромер" в настоящем описании относится к соединениям, способным полимеризоваться с образованием соединений с большой молекулярной массой. Форполимеры представляют собой частично полимеризованные мономеры или мономеры, которые способны к дальнейшей полимеризации.

"Кремнийорганический компонент" представляет собой такой компонент, который содержит в мономере, по меньшей мере, одну [-Si-O-] структурную единицу, макромер или форполимер. Общее количество Si с присоединенным атомом O в кремнийорганическом компоненте предпочтительно составляет более чем приблизительно 20% мас. и более предпочтительно составляет более чем 30% мас. от общей молекулярной массы кремнийорганического компонента. Пригодные кремнийорганические компоненты предпочтительно включают способные полимеризоваться функциональные группы, такие как акрилатные, метакрилатные, акриламидные, метакриламидные, винильные, N-виниллактамовые, N-виниламидные и стирольные функциональные группы. Примеры кремнийорганических компонентов, которые пригодны для использования по настоящему изобретению, можно найти в патентах США №№3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461 и 5070215 и в EP080539. В указанных ссылках раскрывается множество примеров кремнийорганических олефиновых компонентов.

Несмотря на то что для приготовления линзы по настоящему изобретению с требуемым модулем упругости может быть использован практически любой кремнийорганический компонент, большая часть массовой фракции кремнийорганических компонентов, используемых в составе линзы, должна иметь лишь одну способную полимеризоваться функциональную группу ("монофункциональный кремнийорганический компонент”). В линзах, изготовленных из кремнийорганических соединений, для обеспечения требуемого баланса проницаемости для кислорода и модуля упругости предпочтительно все компоненты, имеющие более одной способной полимеризоваться функциональной группы ("многофункциональные компоненты"), составляют не более чем 10 ммол/100 г реакционноспособных компонентов и предпочтительно составляют не более чем 7 ммол/100 г реакционноспособных компонентов. Подходящий монофункциональный кремнийорганический компонент включает полисилоксанилалкил(мета)акриловые мономеры формулы I:

где R обозначает H или низший алкил; X обозначает O или NR⁴; каждый R⁴ независимо обозначает атом водорода или метил,

каждый R¹-R³ независимо обозначает низший алкильный радикал или фенильный радикал и

n равно 1 или от 3 до 10.

Могут также использоваться монофункциональные полидиметилсилоксаны (mPDMS). Подходящие соединения mPDMS включают Структуру II:

где b равно от 0 до 100, при этом подразумевается, что b представляет собой распределение с модой, равной указанному значению, которое предпочтительно составляет от 2 до 16, более предпочтительно составляет от 3 до 10; R₅₈ обозначает одновалентную группу, содержащую, по меньшей мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент, предпочтительно обозначает одновалентную группу, содержащую стирольный, виниловый или метакрилатный фрагмент, более предпочтительно метакрилатный фрагмент; каждый R₅₉ независимо обозначает одновалентную алкильную или арильную группу, которая может быть дополнительно замещена спиртовой, аминной, кетонной, карбоксильной или сложноэфирной группой, предпочтительно незамещенной одновалентной алкильной или арильной группой, более предпочтительно метильной группой; R₆₀ обозначает одновалентную алкильную или арильную группу, которая может быть дополнительно замещена спиртовой, аминной, кетонной, карбоксильной или сложноэфирной группой, предпочтительно незамещенной одновалентной алкильной или арильной группой, предпочтительно С_1-10 алифатической или ароматической группой, которая может включать гетероатомы, более предпочтительно обозначает С_3-8 алкильную группу, наиболее предпочтительно бутильную группу; а R₆₁ независимо обозначает алкильную или ароматическую, предпочтительно этильную, метильную, бензильную, фенильную группу или одновалентную силоксановую цепь, включающую от 1 до 100 повторяющихся структурных единиц Si-O. Примеры подходящих соединений mPDMS включают 3-метакрилокси-2-(гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, полидиметилсилоксан с концевой монометакрилоксипропильной группой и концевой моно-н-бутильной группой, метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан, их комбинации и т.п.

Примеры полисилоксанилалкил(мет)акриловых мономеров включают метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан, пентаметилдисилоксанилметилметакрилат и метилди(триметилсилокси)метакрилоксиметилсилан. Наиболее предпочтительным является метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительными могут быть монофункциональные полидиметилсилоксаны, поскольку они понижают не только модуль упругости, но и величину tan δ, в то время как имеющие большой объем кремнийорганические соединения, такие как кремнийорганические соединения, содержащие, по меньшей мере, одну разветвленную триметилсилокси группу, увеличивают значение tan δ. Таким образом, по меньшей мере, приблизительно 30 и предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 60% мас. всех кремнийорганических компонентов должны быть необъемными кремнийорганическими соединениями, такими как полидиметилсилоксаны.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где требуется линза на основе кремнийорганического гидрогеля, линзу по настоящему изобретению получают из реакционной смеси, которая включает, по меньшей мере, приблизительно 20 и предпочтительно в диапазоне от приблизительно 20 до 70% мас. кремнийорганических компонентов, от общей массы компонентов реакционноспособного мономера, из которого готовят полимер.

Помимо монофункциональных кремнийорганических компонентов могут также быть включены полифункциональные кремнийорганические компоненты и/или объемные кремнийорганические соединения в количестве, которое не приводит к получению нежелательно больших значений для модуля упругости и/или tan δ.

Одним классом кремнийорганических компонентов является полиорганосилоксановый форполимер, представленный формулой III:

Формула III

где каждый А независимо обозначает активированную ненасыщенную группу, такую как сложный эфир или амид акриловой или метакриловой кислоты, или алкильную или арильную группу (при условии, что, по меньшей мере, один A представляет собой активированную ненасыщенную группу, способную вступать в радикальную полимеризацию); каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбран из группы, которая включает моновалентный углеводородный радикал или галогензамещенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь простую эфирную связь между атомами углерода;

R⁹ обозначает двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 22 атомов углерода, и

m обозначает 0 или целое число, большее или равное 1, предпочтительно от 5 до 400 и более предпочтительно от 10 до 300. Одним конкретным примером является α,ω-бисметакрилокси-пропилполидиметилсилоксан.

Другим пригодным для использования классом кремнийорганических компонентов являются кремнийорганические винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры следующей формулы:

где Y обозначает O, S или NH; R^Si обозначает кремнийорганический органический радикал; R обозначает атом водорода или метил; d обозначает 1, 2, 3 или 4; а q равно 0 или 1. Кремнийорганические радикалы R^Si включают следующие радикалы:

-(CH₂)_qSi[(CH₂)_sCH₃]₃

-(CH₂)_qSi[OSi((CH2)_sCH₃)₃]₃

где Q обозначает

где p обозначает число от 1 до 6; R¹⁰ обозначает алкильный радикал или фторзамещенный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; e обозначает число от 0 до 200; q' равно 1, 2, 3 или 4; а s равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Кремнийорганические винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, в частности, включают: 1,3-бис[4-(винилокси-карбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилокси-карбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(три-метилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметил-силокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и

Другой класс кремнийорганических компонентов включает полиуретановые макромеры следующих формул:

Формулы IV-VI

(*D*A*D*G)_a*D*D*E¹;

E(*D*G*D*A)_a*D*G*D*E¹ или;

E(*D*A*D*G)_a*D*A*D*E¹,

где D обозначает алкильный дирадикал, алкилциклоалкильный дирадикал, циклоалкильный дирадикал, арильный дирадикал или алкиларильный дирадикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода,

G обозначает алкильный дирадикал, циклоалкильный дирадикал, алкилциклоалкильный дирадикал, арильный дирадикал или алкиларильный дирадикал, содержащий 1 до 40 атомов углерода, который может включать простую эфирную, тио или аминовую связь в основной цепи;

* обозначает уретановую или уреидную связь;

a равен, по меньшей мере, 1;

A обозначает двухвалентный полимерный радикал формулы:

Формула VII

R¹¹ независимо обозначает алкилзамещенную или фторзамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может включать простые эфирные связи между атомами углерода; y равен, по меньшей мере, 1; а p обозначает массу фрагмента, составляющую от 400 до 10000; каждый из E и E¹ независимо обозначает способный полимеризоваться ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:

Формула VIII

где R¹² обозначает атом водорода или метил; R¹³ обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R¹⁵, где Y обозначает -O-, -S- или -NH-; R¹⁴ обозначает двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода; X обозначает -CO- или -OCO-; Z обозначает -O- или -NH-; Ar обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; w равно от 0 до 6; x равно 0 или 1; y равно 0 или 1; и z равно 0 или 1.

Предпочтительным кремнийорганическим компонентом является полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

Формула IX

где R¹⁶ обозначает дирадикал диизоцианата после удаления изоцианатной группы, такой как дирадикал диизоцианата изофорона. Другим подходящим кремнийорганическим макромером является соединение формулы X (где x + y составляет число в диапазоне от 10 до 30), которое получают по реакции фторсодержащего простого эфира, полидиметилсилоксана, содержащего концевые гидроксильные группы, диизоцианата изофорона и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула Х

Другие кремнийорганические компоненты, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают кремнийорганические соединения, приведенные в WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксан, полиалкиленовый эфир, диизоцианат, полифторзамещенный углеводород, полифторзамещенный простой эфир и полисахаридные группы. Патенты США №№5321108; 5387662 и 5539016 описывают полисилоксаны с привитой или боковой полярной фторзамещенной группой, в которой атом водорода присоединен к концевому дифторзамещенному атому углерода. US 2002/0016383 описывает гидрофильные силоксанилметакрилатные соединения, содержащие полиэфирные и силоксанильные связи, и способные сшиваться мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из ранее указанных полисилоксанов может использоваться также в качестве кремнийорганического компонента по настоящему изобретению.

Реакционная смесь может также включать, по меньшей мере, один гидрофильный компонент. Гидрофильными мономерами могут быть любые гидрофильные мономеры, для которых известно, что они пригодны для получения гидрогелей.

Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает акрил- или винилсодержащие мономеры. Подобные гидрофильные мономеры могут сами использоваться в качестве сшивающих агентов, однако в том случае, когда используются гидрофильные мономеры, имеющие более чем одну способную полимеризоваться функциональную группу, их концентрация должна быть ограничена, как указано выше, с тем, чтобы получить контактную линзу с нужным модулем упругости. Термин мономеры "винилового типа" или "винилсодержащие мономеры" относится к мономерам, которые содержат винильные группы (-СН=СН₂) и в общем случае являются весьма реакционноспособными. Известно, что подобные гидрофильные винилсодержащие мономеры полимеризируются относительно легко.

Мономерами "акрилового типа" или "акрилсодержащими мономерами" являются такие мономеры, которые содержат акриловую группу (CH₂=CRCOX), где R обозначает H или CH₃, а X обозначает O или N, которые, как известно, также легко полимеризуются, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), метакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, метакриловая кислота и акриловая кислота.

Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые могут быть включены в кремнийорганические гидрогели по настоящему изобретению, представляют собой такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (в частности, NVP), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, при этом NVP является предпочтительным.

Другие гидрофильные мономеры, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают полиоксиэтиленовые полиолы, в которых одна или несколько концевых гидроксильных групп, замещены функциональной группой, содержащей способную полимеризоваться двойную связь. Примеры включают полиэтиленгликоли, этоксилированный алкилгликозид и этоксилированный бисфенол А, которые вступили во взаимодействие с одним или несколькими молярными эквивалентами реагента, образующего концевую группу, такого как изоцианатоэтилметакрилат ("IEM"), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и т.п., с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или несколько способных полимеризоваться концевых олефиновых группы, которые соединены с полиэтиленполиолом посредством мостиковых фрагментов, таких как карбаматные или сложноэфирные группы.

Еще одним примером являются гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, раскрытые в патенте США №5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, раскрытые в патенте США №4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры должны быть очевидны для специалиста.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильное соединение представляет собой, по меньшей мере, один гидрофильный мономер, такой как DMA, HEMA, метакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, метакриловая кислота и акриловая кислота, при этом DMA является наиболее предпочтительным.

Количество гидрофильных мономеров в композиции может меняться в широких пределах в зависимости от конкретного баланса требуемых свойств. Приемлемое количество гидрофильного мономера составляет приблизительно до 50% мас. и предпочтительно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50% мас. по отношению ко всем реакционноспособным компонентам. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание воды в линзе по настоящему изобретению составляет, по меньшей мере, приблизительно 25%, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения составляет в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 70%. Для указанных вариантов осуществления настоящего изобретения гидрофильный мономер может быть включен в количестве в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 50% мас.

Другие компоненты, которые могут присутствовать в реакционной смеси, применяемой для получения контактных линз по настоящему изобретению, включают увлажнители, такие как раскрытые в патенте США №6367929, заявках WO 03/22321, WO 03/22322, стабилизаторы смесей мономеров, такие как раскрытые в US 2003/162862 и US 2003/2003/125498, поглотители ультрафиолетового излучения, лекарственные средства, антибактериальные соединения, способные к совместной полимеризации и не способные полимеризоваться красители, антиадгезионные средства, реакционноспособные красители, пигменты, их комбинации и т.п.

В реакционную смесь может быть добавлен катализатор полимеризации. Инициаторы полимеризации включают такие соединения, как пероксид лаурила, пероксид бензоила, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно высоких температурах, и системы фотоинициаторов, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, оксиды ацилфосфина, оксиды бисацилфосфина и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Иллюстративными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексил-фенилкетоны, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, оксид бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфина (DMBAPO), оксид бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфина (Irgacure 819), оксид 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфина и оксид 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфина, метиловый эфир бензоина и комбинация камфорхинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные инициаторы для света видимого диапазона включают Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - от компании Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (поставляется компанией BASF). Коммерчески доступные УФ фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Указанные и другие фотоинициаторы, которые могут использоваться по настоящему изобретению, раскрыты в томе III монографии Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2^nd Edition by J.V.Crivello & K.Dietliker; ed. by G.Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используется в реакционной смеси в количестве, достаточном для инициирования фотополимеризации реакционной смеси, например, может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 весовых частей на 100 частей реакционноспособного мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать, используя по выбору, соответственно, высокую температуру или видимый или ультрафиолетовый свет или же другие средства в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В качестве альтернативы инициирование можно провести без фотоинициатора с использованием, например, пучка электронов. Однако в том случае, когда фотоинициатор используется, предпочтительными инициаторами являются оксиды бисацилфосфина, такие как оксид бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфина (Irgacure 819®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и оксида бис(2,6-ди-метоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфина (DMBAPO), а в другом варианте осуществления настоящего изобретения способ инициирования полимеризации включает активацию видимым светом. Предпочтительным инициатором является оксид бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфина (Irgacure 819®).

Реакционноспособные компоненты (кремнийсодержащий компонент, гидрофильные мономеры, смазывающие полимеры и другие компоненты, которые взаимодействуют, формируя линзу) смешивают вместе с использованием или без использования разбавителя и получают реакционную смесь.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения используют разбавитель, полярность которого достаточно низкая, чтобы в условиях проведения реакции он был способен солюбилизовать содержащиеся в реакционной смеси неполярные компоненты. Одним из параметров, которым можно воспользоваться, чтобы охарактеризовать полярность разбавителей по настоящему изобретению, является параметр совместимости Хансена, δρ. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретениях значение δρ составляет менее чем приблизительно 10 и предпочтительно составляет менее чем приблизительно 6. Подходящие разбавители далее раскрыты в заявке на патент США №60/452898 и патенте США 6020445.

Классы подходящих разбавителей включают, без ограничения, спирты, содержащие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, содержащие от 10 до 20 атомов углерода, которые получают из первичных аминов, простые эфиры, полиэфиры, кетоны, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Для всех растворителей, по мере увеличения количества атомов углерода, число полярных фрагментов также может быть увеличено с тем, чтобы обеспечить желаемый уровень смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретениях предпочтительны первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, содержащие от 10 до 20 атомов углерода.

Предпочтительные разбавители включают разбавители, в некоторой степени растворимые в воде. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, пять процентов разбавителя смешивают с водой. Примеры растворимых в воде разбавителей включают 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый-спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, ЕН-5 (коммерчески доступен от компании Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.

Реакционная смесь по настоящему изобретению может быть отверждена любым известным способом формования реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья раскрыты в патентах США №№3408429 и 3660545, а способы статического литья раскрыты в патентах США №№4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления настоящего изобретения контактные линзы по настоящему изобретению получают прямым формованием кремнийорганических гидрогелей, которое представляет собой экономичный метод и позволяет осуществлять точный контроль конечной формы гидратированной линзы. В указанном способе реакционную смесь помещают в литейную форму, имеющую форму требуемого конечного кремнийорганического гидрогеля, то есть набухшего в воде полимера, и реакционную смесь подвергают воздействию в условиях, при которых мономеры полимеризируются и, таким образом, образуют полимер, форма которого приблизительно соответствует форме требуемого конечного продукта.

После отверждения линзу подвергают обработке для удаления не прореагировавших компонентов и извлекают линзу из литейной формы.

В настоящем описании термин "обработка" означает воздействие на отвержденную линзу водного раствора, но не включает доведение до равновесного состояния, стерилизацию и хранение линзы. Водные растворы представляют собой растворы, которые в основном содержат воду. В одном варианте осуществления настоящего изобретения водные растворы по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, приблизительно 70% мас. воды, а в других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание воды составляет, по меньшей мере, приблизительно 90% мас. Водные растворы могут также включать дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как антиадгезионные средства, увлажнители, понижающие трение добавки, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их сочетания и т.п. Антиадгезионные средства представляют собой соединения или смеси соединений, которые при объединении с водой уменьшают время, которое требуется для извлечения контактной линзы из литейной формы, по сравнению с временем, которое требуется для извлечения указанной линзы с помощью водного раствора, не включающего антиадгезионное средство. В одном варианте осуществления настоящего изобретения водные растворы включают менее чем приблизительно 10% мас., а в других вариантах осуществления настоящего изобретения - менее чем приблизительно 5% мас. органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, и в другом варианте осуществления настоящего изобретения водные растворы не содержат органических растворителей. В указанных вариантах осуществления настоящего изобретения водные растворы не требуют специальной обработки, такой как очистка, рециклирование или специальные методы утилизации.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения обработку можно проводить, например, погружая линзу в водный раствор или подвергая линзу воздействию потока водного раствора. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения обработка может также включать, например, одну или несколько следующих операций: нагревание водного раствора; перемешивание водного раствора; увеличение концентрации антиадгезионного средства в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механическое воздействие на линзу и добавление в водный раствор, по меньшей мере, одного выщелачивателя в количестве, достаточном для облегчения полного удаления не прореагировавших компонентов из линзы.

Обработка может быть проведена различными способами, например, однако этим не ограничиваясь, способом групповой обработки, при этом линзы на определенный промежуток времени погружают в раствор, который содержится в неподвижном резервуаре, или способом обработки в вертикальном положении, при этом линзы подвергают воздействию непрерывного потока водного раствора.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения водный раствор можно нагреть с помощью теплообменника или другого обогревательного устройства с тем, чтобы дополнительно облегчить проведение процесса выщелачивания примесей из линзы и отделения линзы от частей литейной формы. Например, нагревание может включать повышение температуры водного раствора до температуры кипения, при этом линзу из гидрогеля и часть литейной формы, со стенками которой слипается линза, погружают в нагретый водный раствор. Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать контролируемое циклирование температуры водного раствора.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения могут также включать применение физического перемешивания для облегчения выщелачивания и извлечения линзы. Например, часть литейной формы для линзы, со стенками которой слипается линза, можно подвергать вибрации или заставить двигаться в водном растворе возвратно-поступательно. Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать генерирование ультразвуковых волн в водном растворе.

Указанные и другие аналогичные способы могут оказаться приемлемым методом извлечения линзы.

В настоящем описании "извлеченная из литейной формы" означает, что линза либо полностью отделена от литейной формы, либо слабо прилипает к стенке формы так, что ее можно извлечь с помощью умеренного перемешивания или с помощью тампона. В способе по настоящему изобретению используемые условия включают нагревание до температуры, которая составляет менее 99°C, в течение менее чем приблизительно 1 час.

Линзы по настоящему изобретению требуют минимальной обработки. Обработка проводится с помощью водных растворов в течение времени, которое составляет менее чем приблизительно 6 часов, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения составляет менее чем приблизительно 4 часов, менее чем приблизительно 2 часов, а в некоторых случаях составляет менее чем приблизительно 1 часа.

Линзы по настоящему изобретению требуют минимальной последующей обработки. Последующая обработка представляет собой необязательную часть обработки и включает смену раствора и извлечение линзы, но не ее стерилизацию, хранение и приведение в равновесное состояние. В вариантах осуществления настоящего изобретения, которые включают последующую обработку, последующая обработка проводится с помощью водных растворов в течение времени, составляющего менее чем приблизительно 6 часов, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - менее чем приблизительно 4 часов, менее чем приблизительно 2 часов и иногда менее чем приблизительно 1 часа.

Подвергнутые обработке линзы можно стерилизовать известными способами, такими, однако этим не ограничиваясь, как нагревание в автоклаве.

Следует понимать, что все тесты, указанные в настоящем описании, обладают определенной погрешностью. Таким образом, приведенные в настоящем описании результаты следует рассматривать не как абсолютные значения, а как диапазоны численных значений, полученных с учетом погрешности конкретного теста.

Для пояснения настоящего изобретения приведены следующие примеры. Указанные примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены лишь для того, чтобы подсказать способ практического осуществления настоящего изобретения. Те, кто хорошо разбирается в контактных линзах, а также в других их особенностях, могут найти другие способы практического осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, предполагается, что и другие указанные способы осуществления входят в объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

В приведенных ниже примерах используют следующие сокращения:

Во всех примерах интенсивность измеряют с помощью радиометра IL 1400A, оснащенного датчиком XRL 140A.

Примеры 1-5

Реагенты и разбавитель (трет-амиловый спирт), приведенные в Таблице 2, смешивают друг с другом при перемешивании или вращении в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов при температуре приблизительно 23°C до тех пор, пока все компоненты не растворятся. Для реагентов указан массовый процент по отношению к массе всех реакционноспособных компонентов, а для разбавителя указан массовый процент по отношению к массе конечной реакционной смеси. Реакционную смесь помещают в термопластичные литейные формы для контактных линз (передние лекала изготовлены из Zeonor®, который поставляет компания Zeon, Corp., а задние лекала изготовлены из полипропилена) и облучают люминесцентными лампами Philips TL 20W/03T при температуре 45°C в течение приблизительно 15 мин в атмосфере N₂. Литейные формы раскрывают и линзы извлекают в H₂O при температуре 95°C в течение двадцати минут, затем гидратируют в воде при 70°C в течение приблизительно 3,5 часов, после чего приблизительно на 30 мин помещают в упаковочный раствор при комнатной температуре. Линзы упаковывают в стеклянные пузырьки с забуференным боратом физиологическим раствором и стерилизуют в течение 20 мин при температуре 121°C.

Способные выщелачиваться вещества определяют следующим образом:

Подготовка образцов - экстракция из линзы

С помощью тампона для линз гидратированные линзы помещают на промокательную бумагу и затем накрывают вторым кусочком промокательной бумаги, чтобы удалить любой излишек воды с поверхности линзы. При проведении тестов для каждого способного выщелачиваться компонента десять линз взвешивают в тарированном пузырьке для сцинтилляции и регистрируют значение массы. В пузырек с линзами добавляют 5 мл растворителя, приведенного в Таблице 1, и смесь подвергают ультразвуковой обработке в течение 1 часа.

Подготовка образцов - экстракция из линзы для SiGMA гликоля

Линзы готовят, как указано выше, за исключением того, что линзы быстро споласкивают в деионизованной воде и оставляют сушиться на ночь при комнатной температуре. В пузырек с линзами добавляют 5 мл ацетонитрила (CH₃CN) и смесь подвергают ультразвуковой обработке в течение 1 часа. В склянку для газохроматографического анализа помещают 500 мкл супернатанта, 50 мкл раствора додекан/ацетонитрил (0,05 г додекана/100 мл ацетонитрила) и добавляют 100 мкл реактива Regisil RC-2 (N,O-бис(триметилсилил)трифторацетамид, содержащий 1% трихлорсилана.

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA проводят методом C18 ВЭЖХ с обращенной фазой с УФ детектором. Используют колонку Phenomenex ODS-3 с размерами 150 мм × 4,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смеси 20/80 вода (99,95% с 0,05% H₃PO₄)/ацетонитрил (99,95% с 0,05% H₃PO₄) в течение 17 мин с расходом 1 мл/мин. Дозируемый объем составляет 50 мкл. SiMAA2 детектируют, используя детектор УФ, по поглощению на длине волны 210 нм. Результаты приведены ниже в таблице 3.

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA гликоль

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA гликоль проводят методом газовой хроматографии с пламенно-ионизационным детектором. Используют колонку Restek RTX-5 с размерами 30 м × 0,25 мм и толщиной пленки 0,5 мкм. В качестве газа-носителя используют гелий с температурой 100°C, время выдерживания составляет 2 мин. Скорость изменения нагрева в шкафу составляет 8°C/мин до 325°C с последующим выдерживанием в течение 5 мин. Температура в инжекторе и детекторе составляет 250°C и 280°C, соответственно. Расход окислителя и горючего составляет 440 мл/мин и 40 мл/мин, соответственно. Подпитка составляет 20 мл/мин. Дозируемый объем составляет 1 мкл. Результаты приведены ниже в таблице 3.

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA эпоксид

Анализ выщелачиваемого вещества SiGMA эпоксид проводят методом газовой хроматографии с пламенно-ионизационным детектором. Используют колонку DB-5 с размерами 30 м × 0,25 мм и толщиной пленки 0,5 мкм. В качестве газа-носителя используют гелий с температурой 50°C, время выдерживания составляет 5 мин. Скорость изменения нагрева в шкафу составляет 25°C/мин до 175°C с последующим выдерживанием в течение 6 мин, а затем скорость нагрева составляет 25°C/мин до 325°C с последующим выдерживанием в течение 5 мин. Температура в инжекторе и детекторе составляет 220°C и 280°C, соответственно. Дозируемый объем составляет 1 мкл. Результаты приведены ниже в таблице 3.

Анализ выщелачиваемого вещества ВНТ

Анализ выщелачиваемого вещества ВНТ проводят методом ВЭЖХ с УФ детектором. Используют колонку Zorbax Eclipse с размерами 75 мм × 4,6 мм и средним размером частиц 3,5 мкм. Используют подвижную фазу с линейным градиентом от 30/70 вода (99,95% с 0,05% H₃PO₄)/ацетонитрил (99,95% с 0,05% H₃PO₄) до 100% IPA в течение 20,10 мин с расходом 1 мл/мин. Дозируемый объем составляет 50 мкл. ВНТ определяют с помощью УФ детектора по поглощению на длине волны 210 нм. Результаты приведены ниже в таблице 3.

Линзы, приготовленные в примерах 1-5, оценивают клинически, устанавливая их в глазах человека. Вначале линзы из каждого примера устанавливают пяти субъектам в рамках рандомизированного двустороннего исследования. Линзы носят в течение 30 мин (максимум) с открытыми глазами. Если первые 5 субъектов сообщают об эквивалентной физиологической эффективности испытуемых линз по сравнению с контрольной линзой, то проводят оценку еще дополнительно для 10 субъектов (воздействию в течение 30 мин подвергаются максимум 15 пациентов). Если первые субъекты в процессе исследования сообщают о дискомфорте для глаз при использовании испытуемой линзы, то регистрацию для дополнительных субъектов не проводят. Процент пациентов, сообщающих о дискомфорте для глаз, приведен ниже в таблице 3.

Примеры 6-8

Контактные линзы ACUVUE ADVANCE^® торговой марки HYDRACLEAR™ вынимают из упаковки и доводят до равновесного состояния в смеси 70/30 IPA/вода, вращая в сосудах в смеси 70/30 IPA/вода (1 линза/4 мл) в течение 30 (±5) мин. Жидкость полностью сливают и заменяют подпитываемым порциями SiGMA раствором (1 линза/4 мл), как указано в Таблице 4, и затем линзы вращают. Через 60 (±10) мин подпитываемый раствор сливают и к линзам добавляют деионизованную воду. Линзы вращают в деионизованной воде в течение 30 (±5) мин. Проводят инспекцию линз в деионизованной воде, упаковывают в пузырьки с забуференным боратом физиологическим раствором и стерилизуют при температуре 120°C в течение приблизительно 20 мин. Проводят анализ линз на способные выщелачиваться SiGMA и SiGMA гликоль и проводят клиническую оценку дискомфорта для глаз (OD). Результаты представлены ниже в Таблице 4. Значения стандартного отклонения приведены в круглых скобках.

Примеры 9-11

Примеры 6-8 повторяют, за исключением того, что контактные линзы ACUVUE ADVANCE^® торговой марки HYDRACLEAR™ подвергают обработке растворами SiGMA гликоль с концентрациями, указанными ниже в Таблице 5. Для линз проводят анализ выщелачиваемых веществ SiGMA и SiGMA гликоль и проводят клиническую оценку дискомфорта для глаз (OD). Результаты приведены ниже в Таблице 5.

Примеры 12-14

Примеры 6-8 повторяют, за исключением того, что контактные линзы ACUVUE ADVANCE^® торговой марки HYDRACLEAR™ подвергают обработке растворами ВНТ с концентрациями, указанными ниже в Таблице 6. Для линз проводят анализ выщелачиваемых веществ ВНТ, SiGMA и SiGMA гликоль и проводят клиническую оценку дискомфорта для глаз (OD). Результаты приведены ниже в Таблице 6.

Примеры 13-35

Времена удерживания в ВЭЖХ определяют для соединений, приведенных в Таблице 8, следующим образом. Используют систему ВЭЖХ 1100 Agilent и колонкой Thermo ODS Hypersil с размерами 150 × 4,6 мм × 5 мкм, снабженную масс-спектрометром Finnigan LCQ Classic с ионизацией при электрораспылении в тандеме с УФ детектором и детектором ELSD (Sedex). Образцы готовят, получая 2%-ные (мас./мас.) растворы в IPA для каждого испытываемого вещества. Инжектируют 3 мкл раствора образца с расходом 1 мл/мин. Элюент для каждого образца варьируют, используя программу градиента, приведенную в Таблице 7. Время удерживания означает время, прошедшее от момента инжекции до момента элюирования пика для каждого образца, которое определяют по УФ поглощению или методом электронной спектрометрии.

Реферат

Изобретение касается водных способов изготовления контактных линз на основе кремнийорганического гидрогеля. Способ включает отверждение в литейной форме реакционной смеси, содержащей кремнийорганический компонент, контактирование линзы и литейной формы с водным раствором при температуре менее чем 99°С в течение менее 1 часа для извлечения линзы из литейной формы и необязательную последующую обработку линзы, при этом последующая обработка, если ее проводят, осуществляется с использованием водных растворов в течение времени менее 6 часов. Причем реакционная смесь в значительной степени свободна от умеренно растворимых в воде компонентов или примесей, время удерживания которых, по отношению к TRIS, составляет менее чем приблизительно 0,9, для формования линзы. Изобретение обеспечивает изготовление глазных линз, которые не вызывают ощущение дискомфорта. 6 н. и 41 з.п. ф-лы, 8 табл.

Формула