Способный к гидратации сополимер (варианты), офтальмологическое устройство, способ изготовления интраокулярной линзы, способ имплантации офтальмологического устройства в глаз - RU2238283C2

Описание

Данное изобретение относится к сополимерным материалам, используемым в качестве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, интраокулярные линзы (ИОЛ), кератопротезы и роговичные кольца или вставки, а также к способу получения и использования таких полимерных материалов. В частности, данное изобретение относится к интраокулярным мягким линзам, изготовленным из акриловых сополимерных материалов.

В свете новейших достижений в области хирургии катаракты с использованием методики малых разрезов особое внимание было уделено разработке мягких гибких материалов, пригодных для использования в искусственных глазных линзах. Вообще говоря, эти материалы принадлежат к одной из трех категорий: гидрогели, силиконы и все остальные.

Оптическая сила линзы зависит от ее формы и коэффициента преломления вещества, из которого она изготовлена. Линзы, изготовленные из материала с высоким коэффициентом преломления, могут быть тоньше и при этом обладать той же оптической силой, что и линзы, изготовленные из материала с более низким коэффициентом преломления. Более тонкие линзы легче вводить и в ходе хирургической операции они вызывают меньшую травму.

Сухие гидрогели являются твердыми или тугоподвижными, а при гидратации они абсорбируют большое количество воды (например, вплоть до 20-70% по весу), что снижает коэффициент преломления материала. Эти материалы склонны ломаться при высушивании и обладают плохими для использования в офтальмологии механическими свойствами. В гидратированном состоянии материалы на основе гидрогелей становятся мягкими и гибкими. Известные гидратированные гидрогели имеют относительно низкий коэффициент преломления, например менее 1.48. Помимо неблагоприятного воздействия на коэффициент преломления, абсорбированная вода также значительно увеличивает диаметр и толщину интраокулярных линз, например, на величину вплоть до примерно 15 процентов.

Силиконовые материалы имеют несколько более высокий коэффициент преломления (например, 1.51), но склонны распрямляться слишком быстро при введении в глаз в согнутом виде. Характеристики биосовместимости силиконовых материалов также вызывают беспокойство.

В патентах США №№5290892 (Namdaran и др.), 5331073 (Weinschenk, III и др.) и 5693095 (Freeman и др.) обсуждается формование мягких линз из полимерного материала, полученного из этоксиарилметакрилата со сшивателем или с другим акрилатным мономером и сшивателем. Так как полимерный материал является мягким/гибким, в этих патентах обсуждается формование полимерного материала в формах для получения отдельных линз. Аналогично, в патенте США №5433746 на имя Namdaran и др. обсуждается получение мягких интраокулярных линз путем формования полимерных материалов, имеющих относительно низкую температуру стеклования. Такое формование требует специального оборудования и дорогих сделанных на заказ форм. Кроме того, полученные в результате формованные линзы обычно демонстрируют плохое качество поверхности, так как обычно их нельзя полировать. Альтернативно, в патенте США №5331073 обсуждается формование линз из мягкого/гибкого материала путем механической обработки линз при криогенных температурах. Такой процесс является очень громоздким и дорогим.

Создание мягкого (гибкого) материала с высоким коэффициентом преломления, который можно было бы подвергать механической обработке и полировке с использованием традиционной технологии, явилось бы значительным достижением в данной области техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эта задача решена настоящим изобретением - созданием гибкого материала с высоким коэффициентом преломления, который можно подвергать механической обработке и полировке с использованием традиционных недорогих способов резки на токарных станках, таких как те, которые используют при изготовлении линз из полиметилметакрилата (ПММА). Полимерные материалы, пригодные для изготовления офтальмологических устройств, в частности интраокулярных линз, содержат полимерные звенья, состоящие, по крайней мере, из трех различных мономерных компонентов. Получаемые в результате полимерные материалы также пригодны для других офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, кератопротезы, интраокулярные линзы (ИОЛ) и роговичные кольца или накладки, а также для других изделий.

Способный к гидратации сополимер согласно изобретению содержит:

а) первый мономерный компонент, содержащий арилакрилат или арилметакрилат;

б) второй мономерный компонент, содержащий мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, по крайней мере, одним ненасыщенным этиленовым фрагментом, причем второй мономерный компонент не является акрилатом;

в) третий мономерный компонент, содержащий мономер, способный к образованию гидрогелей с высоким содержанием воды.

Данный сополимер при гидратации становится гибким, причем при гидратации размеры сополимера предпочтительно увеличиваются менее чем на 10 объемных процентов по сравнению с негидратированным сополимером.

Данный сополимер при гидратации становится гибким, причем гидратированный сополимер имеет равновесное содержание предпочтительно воды менее 5 весовых процентов.

Данный сополимер в сухом виде предпочтительно является жестким при обычной комнатной температуре, а в гидратированном состоянии является гибким при обычной комнатной температуре.

В гидратированном состоянии сополимер предпочтительно имеет коэффициент преломления выше 1.50.

В негидратированном состоянии сополимер может быть подвергнут механической обработке при обычной комнатной температуре.

Данный сополимер может быть использован в офтальмологическом устройстве. При этом офтальмологическое устройство предпочтительно представляет собой интраокулярную линзу.

Сополимер может дополнительно содержать сшивающий агент.

Сополимер предпочтительно имеет температуру стеклования выше комнатной температуры, может быть подвергнут механической обработке при обычной комнатной температуре и имеет коэффициент преломления выше 1.50.

При этом первый мономерный компонент предпочтительно соответствует формуле:

где Z является -Н или –СН₃,

Q является заместителем, содержащим, по крайней мере, одно ароматическое кольцо.

Q может быть выбран из группы, включающей: фениловый эфир этиленгликоля, фениловый эфир полиэтиленгликоля, фенил, 2-этилфенокси, гексилфенокси, бензил, 2-фенилэтил, 4-метилфенил, 4-метилбензил, 2-2-метилфенилэтил, 2-3-метилфенилэтилметакрилат, 2-4-метилфенилэтил, 2-(4-пропилфенил)этил, 2-4-(1-метилэтил)фенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-циклогексилфенил)этил, 2-(2-хлорфенил)этил, 2-(3-хлорфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-фенилфенил)этил, 2-(4-фенилфенил)этил, 2-(4-бензилфенил)этил.

Первый мономерный компонент может быть выбран из группы, содержащей сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля, сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля, фенилметакрилат, 2-этилфеноксиметакрилат, 2-этилфеноксиакрилат, гексилфеноксиметакрилат, гексилфеноксиакрилат, бензилметакрилат, 2-фенилэтилметакрилат, 4-метилфенилметакрилат, 4-метилбензилметакрилат, 2-2-метилфенилэтилметакрилат, 2-3-метилфенилэтилметакрилат, 2-4-метилфенилэтилметакрилат, 2-(4-пропилфенил)этилметакрилат, 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилметакрилат, 2-(4-метоксифенил)этилметакрилат, 2-(4-циклогексилфенил)этилметакрилат, 2-(2-хлорфенил)этилметакрилат, 2-(3-хлорфенил)-этилметакрилат, 2-(4-хлорфенил)этилметакрилат, 2-(4-бромфенил)этилметакрилат, 2-(3-фенилфенил)этилметакрилат, 2-(4-фенилфенил)этилметакрилат), 2-(4-бензилфенил)-этилметакрилат и их смеси.

Первый мономерный компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля и сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля.

Сополимер предпочтительно содержит, по крайней мере, 10 весовых процентов первого мономерного компонента.

Второй мономерный компонент предпочтительно содержит замещенный стирол или незамещенный стирол.

При этом второй мономерный компонент может быть выбран из группы, состоящей из стирола и стирола, замещенного, по крайней мере, одним галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксизаместителем.

Второй мономерный компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из стирола и хлорстирола.

Сополимер предпочтительно содержит, по крайней мере, 10 весовых процентов второго мономерного компонента.

Третий мономерный компонент может содержать метакрилат без ароматического заместителя.

Третий мономерный компонент может быть выбран из группы, состоящей из гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтоксиэтилметакрилата, гидроксидиэтоксиэтилметакрилата, метоксиэтилметакрилата, метоксиэтоксиэтилметакрилата, метоксидиэтоксиэтилметакрилата, этиленгликольдиметакрилата, н-винил-2-пирролидона, метакриловой кислоты, винилацетата и их смесей.

Третий мономерный компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтоксиэтилметакрилата и метакриловой кислоты.

Сополимер предпочтительно содержит, по крайней мере, 10 весовых процентов третьего мономерного компонента.

Сшивающий агент предпочтительно является диакрилатом или диметакрилатом.

Поставленная задача была также решена другим вариантом выполнения изобретения, а именно способным к гидратации сополимером.

Способный к гидратации сополимер согласно изобретению содержит:

а) по крайней мере, 20 весовых процентов первого мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля и сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля;

б) по крайней мере, 10 весовых процентов второго мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из замещенного стирола и незамещенного стирола;

в) по крайней мере, 10 весовых процентов третьего мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтоксиэтилметакрилата и метакриловой кислоты; и

г) менее 10 весовых процентов сшивающего агента, выбранного из группы, состоящей из диакрилата и этиленгликольдиметакрилата, причем сополимер имеет коэффициент преломления выше примерно 1.50 и после гидратации является гибким при обычной комнатной температуре.

Сшивающий агент предпочтительно представляет собой этиленгликольдиметакрилат.

При этом первый мономерный компонент предпочтительно содержит сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля, второй мономерный компонент содержит стирол, третий мономерный компонент содержит гидроксиэтилметакрилат и сшивающий агент содержит этиленгликольдиметакрилат.

Данный сополимер предпочтительно содержит:

а) менее 50 весовых процентов первого мономерного компонента;

б) менее 40 весовых процентов второго мономерного компонента;

в) менее 60 весовых процентов третьего мономерного компонента; и

г) по крайней мере, 1 весовой процент сшивающего агента.

При этом данный сополимер предпочтительно содержит:

от 30 до 45 весовых процентов сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля, сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля или их смеси; от 20 до 30 весовых процентов стирола; от 25 до 40 весовых процентов гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата или их смеси и от 1 до 5 весовых процентов сшивающего агента.

Поставленная задача была решена также следующим изобретением - офтальмологическим устройством.

Офтальмологическое устройство согласно изобретению содержит способный к гидратации сополимер, причем сополимер содержит:

а) по крайней мере, 20 весовых процентов первого мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля и сложного эфира акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля;

б) по крайней мере, 10 весовых процентов второго мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из замещенного стирола и незамещенного стирола;

в) по крайней мере, 10 весовых процентов третьего мономерного компонента, выбранного из группы, состоящей из гидроксиэтилметакрилата, гидроксиэтоксиэтилметакрилата и метакриловой кислоты; и

г) менее 10 весовых процентов сшивающего агента, выбранного из группы, состоящей из диакрилата и этиленгликольдиметакрилата, причем сополимер имеет коэффициент преломления выше 1.50 и после гидратации является гибким при обычной комнатной температуре.

Офтальмологическое устройство может представлять собой интраокулярную линзу.

Поставленная задача была решена другим изобретением способом изготовления интраокулярной линзы. Способ изготовления интраокулярной линзы согласно изобретению включает в себя стадии:

а) получения жесткого, способного к гидратации сополимера, содержащего первый мономерный компонент, включающий арилакрилат или арилметакрилат; второй мономерный компонент, который содержит мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, имеющим, по крайней мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент, причем второй мономерный компонент не является акрилатом; и третий мономерный компонент, содержащий мономер, способный к образованию гидрогелей с высоким содержанием воды, причем сополимер имеет температуру стеклования выше обычной комнатной температуры;

б) получения из жесткого сополимера твердой интраокулярной линзы, имеющей требуемые размеры; и

в) гидратации сополимера с получением гибкой гидратированной интраокулярной линзы, причем гидратированная интраокулярная линза имеет равновесное содержание воды менее 10 весовых процентов и коэффициент преломления выше 1.55.

При этом объемы жесткой интраокулярной линзы и мягкой гидратированной интраокулярной линзы предпочтительно различаются менее чем на 10%.

При этом интраокулярная линза предпочтительно представляет собой линзу силой в 20 диоптрий и имеет толщину в центре менее 0.4 миллиметров.

В данном способе сополимер предпочтительно гидратируют:

помещая сополимер в водный раствор;

постепенно повышая температуру водного раствора до 40°С;

выдерживая водный раствор при 40°С в течение, по крайней мере, 10 минут;

постепенно повышая температуру водного раствора до 60°С;

выдерживая водный раствор при 60°С в течение, по крайней мере, одного часа и постепенно понижая температуру водного раствора до комнатной температуры.

При этом твердую интраокулярную линзу предпочтительно получают отрезанием линзы от твердого листа из сополимера и полировкой линзы.

Поставленная задача была решена также другим изобретением - способом имплантации офтальмологического устройства в глаз.

Способ имплантации офтальмологического устройства в глаз согласно изобретению содержит стадии: получения способного к гидратации офтальмологического устройства, выполненного из сополимера по п.1, которое при комнатной температуре является жестким в сухом виде и гибким в гидратированном состоянии; гидратации способного к гидратации офтальмологического устройства; приготовления шприца, содержащего гидратированное офтальмологическое устройство; и введения офтальмологического устройства в глаз.

При этом офтальмологическое устройство предпочтительно представляет собой интраокулярную линзу.

При этом способное к гидратации офтальмологическое устройство предпочтительно содержит сополимер, включающий:

а) первый мономерный компонент, содержащий арилакрилат или арилметакрилат;

б) второй мономерный компонент, содержащий мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, содержащим, по крайней мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент, причем второй мономерный компонент не является акрилатом; и

в) третий мономерный компонент, содержащий мономер, способный к образованию гидрогелей с высоким содержанием воды.

Офтальмологическое устройство вводят в глаз через разрез, длина которого составляет предпочтительно менее 1 миллиметра.

Поставленная задача была также решена сополимером.

Сополимер согласно изобретению был получен способом, содержащим стадии:

а) смешения первого мономерного компонента, второго мономерного компонента, третьего мономерного компонента и сшивающего агента для получения реакционной смеси,

причем первый мономерный компонент содержит арилакрилат или арилметакрилат; второй мономерный компонент содержит мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, имеющим, по крайней мере, один незамещенный этиленовый фрагмент, причем второй мономерный компонент не является акрилатом; и третий мономерный компонент содержит мономер, способный к образованию гидрогелей с высоким содержанием воды;

б) выдерживания реакционной смеси в условиях, необходимых для проведения полимеризации для получения сополимера.

Существенная новизна полимерного материала по данному изобретению состоит в том, что он и (а) является достаточно жестким, чтобы его можно было подвергнуть механической обработке при комнатной температуре, и (б) может быть переведен в мягкое (гибкое) состояние путем контролируемой гидратации. Кроме того, интраокулярная линза может быть гидратирована до достижения нужной степени мягкости при поглощении минимального количества воды. Поглощение относительно небольшого количества воды позволяет осуществить эффективную гидратацию, не влияя на механические или оптические свойства и без изменения размеров или коэффициента преломления мягких линз. Другим важным преимуществом изобретения является возможность переворачивать линзы при полировке для получения гладких и закругленных краев. Частично этому способствует относительно высокая температура стеклования (Т_ст ) материала.

С одной стороны, данное изобретение представляет собой композицию, представляющую собой способный к гидратации сополимер. Сополимер содержит:

а) первый мономерный компонент, являющийся арилакрилатом или арилметакрилатом;

б) второй мономерный компонент, содержащий мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, имеет, по крайней мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент, причем второй мономерный компонент не является акрилатом; и

в) третий мономерный компонент, содержащий мономер, способный образовывать гидрогель с высоким содержанием воды. Предпочтительно сополимер дополнительно содержит сшивающий агент.

С другой стороны, данное изобретение представляет собой офтальмологическое устройство, выполненное из сополимера согласно данному изобретению.

Изобретение также представляет собой способ изготовления офтальмологических устройств, таких как интраокулярные линзы, из полимера(ов) по данному изобретению. Способ обычно включает образование жесткой полимерной заготовки из сополимера согласно данному изобретению, выполнение офтальмологического устройства из заготовки и гидратацию офтальмологического устройства до нужного мягкого и гибкого состояния таким образом, чтобы при желании его можно было согнуть.

Данное изобретение также представляет собой способ имплантации офтальмологического устройства в глаз. Способ включает получение способного к гидратации офтальмологического устройства, которое при комнатной температуре является жестким в сухом состоянии и гибким после гидратации. Офтальмологическое устройство гидратируют и готовят шприц, содержащий гидратированное офтальмологическое устройство. После этого офтальмологическое устройство вводят в глаз.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Полимерный материал согласно данному изобретению содержит полимерные звенья, получающиеся в результате полимеризации первого, второго и третьего мономерных компонентов. Эти компоненты могут содержать арил(мет)акрилат, ароматический мономер и мономер, способный к формированию гидрогелей с высоким содержанием воды, соответственно. Предпочтительно добавляют сшивающий агент. Более детально каждый из компонентов описан ниже.

Композиция также может содержать (но необязательно) другие мономерные компоненты, инициатор или материал, поглощающий в ультрафиолетовой (УФ) области спектра. Количественные соотношения мономеров предпочтительно должны быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить получение достаточно жесткого полимера, имеющего температуру стеклования, по крайней мере, порядка обычной комнатной температуры. Каждый из трех различных мономерных компонентов предпочтительно присутствует в сополимере в количестве, по крайней мере, 10 весовых процентов, более предпочтительно в количестве, по крайней мере, 20 весовых процентов. Данное изобретение предусматривает получение статистических и блок-сополимеров из заявленных здесь мономерных компонентов. За исключением особо оговоренных случаев все весовые проценты рассчитаны исходя из общего веса композиции перед полимеризацией.

В особенно предпочтительном варианте выполнения композиция представляет собой способный к гидратации сополимер, который включает в себя:

а) по крайней мере, 20 весовых процентов первого мономерного компонента, такого как сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля или сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля;

б) по крайней мере, 10 весовых процентов второго мономерного компонента, такого как стирол или замещенный стирол;

в) по крайней мере, 10 весовых процентов третьего мономерного компонента, такого как гидроксиэтилметакрилат, гидроксиэтоксиэтилметакрилат или метакриловая кислота; и

г) менее 10 весовых процентов сшивающего агента, такого как диакрилат или диметакрилат. Получающийся в результате сополимер имеет коэффициент преломления выше примерно 1.50 и после гидратации является гибким при нормальной комнатной температуре (т.е. порядка 20-25°С).

МОНОМЕРЫ

Как правило, первый мономерный компонент является арилакрилатом или арилметакрилатом. Эти соединения могут также быть названы арил(мет)акрилатными мономерами. Термин "арил" подразумевает, что соединение содержит, по крайней мере, одну ароматическую группу. Такие соединения обычно соответствуют формуле (I):

где Z является -Н или –СН₃, и Q содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо.

Типичные заместители Q включают, но не ограничены только ими: фениловый эфир этиленгликоля, полиакрилат фенилового эфира этиленгликоля, фенил, 2-этилфенокси, гексилфенокси, бензил, 2-фенилэтил, 4-метилфенил, 4-метилбензил, 2-2-метилфенилэтил, 2-3-метилфенилэтилметакрилат, 2-4-метилфенилэтил, 2-(4-пропилфенил)этил, 2-4-(1-метилэтил)фенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-циклогексилфенил)этил, 2-(2-хлорфенил)этил, 2-(3-хлорфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-фенилфенил)этил, 2-(4-фенилфенил)этил, 2-(4-бензилфенил)этил и аналогичные.

Подходящие арил(мет)акриловые мономеры включают, например: сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира этиленгликоля (ЭГФЭА), сложный эфир акриловой кислоты и фенилового эфира полиэтиленгликоля (полиЭГФЭА), фенилметакрилат, 2-этилфеноксиметакрилат, 2-этилфеноксиакрилат, гексилфеноксиметакрилат, гексилфеноксиакрилат, бензилметакрилат, 2-фенилэтилметакрилат, 4-метилфенилметакрилат, 4-метилбензилметакрилат, 2-2-метилфенилэтилметакрилат, 2-3-метилфенилэтилметакрилат, 2-4-метилфенилэтилметакрилат, 2-(4-пропилфенил)этилметакрилат, 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилметакрилат, 2-(4-метоксифенил)этилметакрилат, 2-(4-циклогексилфенил)этилметакрилат, 2-(2-хлорфенил)этилметакрилат, 2-(3-хлорфенил)этилметакрилат, 2-(4-хлорфенил)этил-метакрилат, 2-(4-бромфенил)этилметакрилат, 2-(3-фенилфенил)этилметакрилат, 2-(4-фенилфенил)этилметакрилат, 2-(4-бензилфенил)этилметакрилат и аналогичные, включая соответствующие метакрилаты и акрилаты и их смеси. Вполне вероятно, что в данном изобретении специалисты могут использовать и другие арилакрилатные и арилметакрилатные мономеры. Предпочтительными являются ЭГФЭА и полиЭГФЭА.

Первый мономерный компонент следует добавлять в композицию в количестве, достаточном для обеспечения высокого коэффициента преломления, умеренного водопоглощения и повышенной жесткости основной цепи. Предпочтительно первый мономерный компонент составляет, по крайней мере, порядка 10 весовых процентов композиции; более предпочтительно, по крайней мере, порядка 20 весовых процентов; наиболее предпочтительно, по крайней мере, порядка 30 весовых процентов. Первый мономерный компонент должен быть добавлен в таком количестве, чтобы избежать нежелательно низкой температуры стеклования получающегося сополимера. Предпочтительно первый мономерный компонент содержится в композиции в количестве менее примерно 60 весовых процентов; более предпочтительно менее примерно 50 весовых процентов; наиболее предпочтительно менее примерно 45 весовых процентов.

Второй мономерный компонент содержит мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем и имеет, по крайней мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент. Предпочтительно этот второй мономерный компонент не является акрилатом. Такие мономеры соответствуют общей формуле (II):

где Х является -Н или –СН₃ и Аr является замещенным или незамещенным ароматическим кольцом.

Типичные вторые мономерные компоненты содержат, например, замещенные и незамещенные соединения стирола. Эти соединения могут иметь такие заместители, как водород, галоген (например, Br, Cl, F), низшие алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил) и/или низшие алкоксигруппы. Не следует использовать мономеры, содержащие акриловые или акриламидные фрагменты. Подходящие ароматические мономеры включают, например: стирол, метоксистирол и хлорстирол. Стирол и хлорстирол являются предпочтительными. Наиболее предпочтительным является стирол.

Второй мономерный компонент следует добавлять в количестве, достаточном для повышения температуры стеклования получаемого в результате сополимера до требуемой рабочей температуры. Считается, что второй мономерный компонент обеспечивает более высокий коэффициент преломления за счет ароматического кольца, гидрофобности и более высокой температуры стеклования. Предпочтительно, второй мономерный компонент составляет, по крайней мере, порядка 10 весовых процентов композиции; более предпочтительно по крайней мере, порядка 15 весовых процентов; наиболее предпочтительно по крайней мере, порядка 20 весовых процентов. Второй мономерный компонент должен быть добавлен в таком количестве, чтобы не оказывать неблагоприятного влияния на коэффициент преломления, оптическую чистоту или другие желательные свойства сополимера. Предпочтительно второй мономерный компонент составляет менее примерно 60 весовых процентов композиции; более предпочтительно менее примерно 40 весовых процентов; наиболее предпочтительно менее примерно 30 весовых процентов.

Третий мономерный компонент содержит мономер, способный формировать гидрогель с высоким содержанием воды. Предпочтительно третий мономерный компонент содержит метакрилат без ароматического заместителя. Перечень подходящих мономеров, способных формировать гидрогель с высоким содержанием воды, включает, например: гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), гидроксидиэтоксиэтилметакрилат (ГЭЭМА), гидроксидиэтоксиэтилметакрилат, метоксиэтилметакрилат, метоксиэтоксиэтилметакрилат, метоксидиэтоксиэтилметакрилат, этиленгликольдиметакрилат, н-винил-2-пирролидон, метакриловую кислоту, винилацетат и аналогичные и их смеси. Для специалистов в данной области техники является очевидным, что существует множество других мономеров, способных формировать гидрогели с высоким содержанием воды, которые кажутся вполне пригодными для использования согласно данному изобретению. Предпочтительными мономерами являются ГЭМА и ГЭЭМА.

Третий мономерный компонент желательно добавлять в количестве, достаточном для придания получаемому в результате сополимеру способности к гидратации. Предпочтительно третий мономерный компонент составляет, по крайней мере, порядка 10 весовых процентов композиции; более предпочтительно, по крайней мере, порядка 20 весовых процентов; наиболее предпочтительно, по крайней мере, порядка 25 весовых процентов. Третий мономерный компонент следует добавлять в достаточно малых количествах, чтобы избежать статистически значимого расширения сополимера при гидратации. Предпочтительно третий мономерный компонент составляет менее примерно 60 весовых процентов композиции; более предпочтительно менее примерно 50 весовых процентов; наиболее предпочтительно менее примерно 40 весовых процентов.

Сополимер может также содержать сшивающий агент. Способный к сополимеризации сшивающий агент(ы), применимый для получения сополимерных материалов согласно данному изобретению, включает любое соединение, имеющее ненасыщенный этиленовый фрагмент на конце и содержащее более одной ненасыщенной группы. Предпочтительно сшивающим агентом являются диакрилат или диметакрилат. Сшивающий агент может также содержать соединения, имеющие, по крайней мере, две (мет)акрилатные и/или винильные группы. Особенно предпочтительные сшивающие агенты включают диакрилатные соединения, представленные следующей формулой (III):

где X’ и X’’ отдельно и независимо являются атомом водорода или метильной группой и А представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную гидрокарбиловую группу. В предпочтительном варианте формулы (III) A представляет собой замещенный или незамещенный двухвалентный алифатический радикал и предпочтительно алкен, содержащий 1-6 атомов углерода.

Типичные сшивающие агенты включают, например: диакрилатные соединения, включая этиленгликольдиметакрилат (ЭГДМ), диэтиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликольдиметилакрилат, алкилметакрилат, 1-3-пропандиолдиметакрилат-аллилметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,3-бутандиолдиметакрилат, 1,4-бутандиол-диметакрилат, а также соединения дивинилового ряда, включая дивиниловые углеводороды и дивинилбензол и аналогичные. Предпочтительным сшивающим агентом является этиленгликольдиметакрилат.

Сшивающий агент следует добавлять в количестве, достаточном для того, чтобы согнутый гидратированный сополимер мог вернуться в исходную форму. Предпочтительно сшивающий агент содержится в композиции в количестве, по крайней мере, порядка 1 весового процента; более предпочтительно, по крайней мере, порядка 3 весовых процентов. В то же время количество добавленного сшивающего агента должно быть достаточно малым, чтобы избежать получения слишком жесткого или хрупкого сополимера. Предпочтительно сшивающий агент составляет менее примерно 10 весовых процентов композиции; более предпочтительно менее примерно 5 весовых процентов.

Для специалистов в данной области техники очевидно, что в зависимости от предполагаемого использования материала к полимеру согласно данному изобретению могут быть при желании (но не обязательно) добавлены дополнительные компоненты, такие как агенты, блокирующие ультрафиолет (УФ), окрашивающие агенты и др. Типичные УФ-полгощающие материалы включают, например, те, которые описаны в 5 колонке, строки 3-29 патента США №5433746 на имя Namdaran и др. Приемлемые УФ-поглощающие агенты включают, например, бензофенон, винилбензофенон и бензотриазол. В том случае, если используется УФ-поглощающий материал, его предпочтительно добавляют в концентрации менее примерно 1 процента по отношению к общему весу композиции.

Сополимеры по данному изобретению могут быть получены с использованием традиционных способов полимеризации. Например, мономеры можно смешать вместе и нагреть до повышенной температуры для облегчения реакции полимеризации. Для того чтобы способствовать протеканию реакции и/или увеличить скорость реакции полимеризации, в мономерную смесь могут быть введены катализаторы и/или инициаторы, например, выбранные из материалов, хорошо известных из уровня техники. Типичные инициаторы включают сводно-радикальные инициаторы, такие как 2-2’-азобисизобутиронитрил (АИБН), перекись бензоила, перекись ацетила, перекись лаурила, перекись трет-бутила и аналогичные и их смеси. Предпочтительным является 2-2’-азобисизобутиронитрил (АИБН).

СПОСОБ

Теперь обратимся к способу изготовления офтальмологических устройств из сополимера. Способ включает следующие основные стадии. Из смеси первого, второго и третьего мономерных компонентов, раскрытых в данном описании, получают твердый, способный к гидратации сополимер. Сополимер имеет температуру стеклования выше примерно комнатной температуры и коэффициент преломления выше примерно 1.55. Жесткий сополимер затем формуют в жесткое офтальмологическое устройство, имеющее требуемые размеры. После этого сополимер подвергают гидратации для получения гибкого гидратированного офтальмологического устройства. Предпочтительно гидратированный сополимер имеет равновесную концентрацию воды менее примерно 10 весовых процентов и коэффициент преломления выше примерно 1.55.

Более конкретно, сополимеру по данному изобретению обычно придают форму тонкого листа или стержня. Твердое офтальмологическое устройство обычно изготавливают, разрезая заготовку, такую как твердый лист из сополимера, и полируя устройство. Офтальмологические устройства требуемого размера и диоптрии можно отрезать от листа из твердого сополимера, используя обычные способы резки на токарном станке при комнатной температуре. Устройства могут быть отполированы с использованием также традиционных способов полировки, таких как галтовка. Офтальмологическое устройство предпочтительно представляет собой интраокулярную линзу (ИОЛ).

Получаемое в результате офтальмологическое устройство затем гидратируют. Гидратацию осуществляют путем вымачивания офтальмологического устройства в водном растворе (таком как вода или раствор соли), предпочтительно при повышенной температуре (например, при температуре от 20-100°С) в течение времени, достаточного для насыщения устройства водой (например, в течение времени от нескольких минут до нескольких часов или дольше).

Офтальмологическое или другое устройство, изготовленное из полимера по данному изобретению, существенно не увеличивается в объеме и не меняет форму при гидратации. Другими словами, не существует статистически существенной разницы между диаметром и толщиной сухого и гидратированного изделия. Таким образом, в случае ИОЛ жесткая интраокулярная линза и мягкая гидратированная интраокулярная линза имеют практически одинаковые размеры.

СВОЙСТВА СОПОЛИМЕРА

Сополимеры согласно данному изобретению обладают уникальной комбинацией желательных характеристик, например высоким коэффициентом преломления, хорошими механическими свойствами, высокой температурой стеклования, оптической чистотой, способностью к гидратации и гибкостью (мягкостью) в гидратированном состоянии.

Особенно выгодной комбинацией свойств обладают сополимеры, гибкие при комнатной температуре, несмотря на то, что их температура стеклования находится выше комнатной температуры, и которые также имеют коэффициент преломления (КП) выше примерно 1.50. В связи с тем, что коэффициент преломления гидратированного сополимера выше 1.50 (и предпочтительные сополимеры имеют коэффициент преломления выше примерно 1.55), эти сополимеры особенно привлекательны для использования в офтальмологических устройствах, таких как интраокулярные линзы. Оптическая сила линз зависит от их формы и коэффициента преломления материала, из которого они изготовлены. Линзы, выполненные из материала с более высоким коэффициентом преломления, могут быть тоньше, обладая при этом той же оптической силой, что и линзы, выполненные из материала с относительно более низким коэффициентом преломления. Более тонкие линзы легче вводить, они вызывают меньшую травму при хирургическом вмешательстве. Таким образом, как правило, при прочих равных условиях, чем выше коэффициент преломления, тем лучше материал. Были достигнуты коэффициенты преломления, которые составляют, по крайней мере, 1.558.

Механические свойства сополимера, такие как температура стеклования, позволяют его резать и полировать (то есть подвергать механической обработке) при комнатной температуре (а не формовать или обрабатывать при низких температурах). Сухой сополимер является жестким при обычной комнатной температуре, а гидратированный при той же температуре является гибким. Другими словами, сухой сополимер является достаточно жестким или твердым при комнатной температуре, чтобы его можно было резать традиционными способами или обрабатывать на токарном станке; в то же время гидратированный сополимер является достаточно гибким при обычной комнатной температуре, так что его можно сгибать на 180 градусов без образования трещин. Полезным качеством является также то, что и сухой сополимер не является слишком хрупким.

Возможность резать и полировать офтальмологическое устройство облегчает изготовление линз, имеющих минимальную, какую только позволяет коэффициент преломления материала, толщину в центре. Таким образом, из сополимера по данному изобретению можно изготавливать более тонкие линзы, чем из материала, имеющего тот же коэффициент преломления, но который необходимо формовать в отдельной форме. Например, могут быть изготовлены линзы силой 20 диоптрий, имеющие толщину в центре менее приблизительно 0.4 миллиметров (мм). Малая толщина линз, в свою очередь, позволяет вводить сополимер через разрез порядка 1 мм или менее. Это обеспечивает существенное преимущество в области офтальмологической хирургии, в которой обычными являются значительно большие разрезы.

Что касается температуры стеклования (Т_cт) сополимера, то она предпочтительно превышает обычную комнатную температуру, так что сополимер можно обрабатывать традиционными способами резки и на токарном станке. Предпочтительно Т_ст превышает 20°С, более предпочтительно превышает 25°С и наиболее предпочтительно превышает 30°С. Могут быть также изготовлены соответствующие офтальмологические устройства, выполненные из сополимеров, имеющих температуру стеклования выше нормальной температуры тела. Т_ст определяют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Как обсуждалось выше, сополимер согласно данному изобретению становится гибким при гидратации. Процесс гидратации открывает возможность высокоэффективного распределения молекул воды по всей структуре ИОЛ, что вызывает превращение жесткого полимера в мягкий и гибкий при поглощении минимального количества воды. Гидратированный сополимер имеет равновесное содержание воды (РСВ) менее примерно 10 весовых процентов. Предпочтительно РСВ составляет менее 8% по весу, более предпочтительно менее примерно 5% и наиболее предпочтительно менее примерно 4% по весу. Такое незначительное поглощение воды обеспечивает возможность проведения эффективной гидратации без неблагоприятного воздействия на механические или оптические свойства гибких (мягких) линз. Например, ни размеры линз, ни коэффициент преломления существенно не изменяются при гидратации. Что касается расширения при гидратации, то сополимер по данному изобретению склонен к расширению менее чем на примерно 10 объемных процентов по сравнению с негидратированным сополимером; предпочтительно объемный процент расширения при гидратации составляет менее примерно 5%. Процент расширения вычислен путем измерения разницы размеров стандартных таблеток до и после гидратации.

Таким образом, сополимер по данному изобретению обладает желательной и уникальной комбинацией свойств, включая способность к механической обработке в негидратированном состоянии и минимальное расширение при гидратации; сополимер также имеет относительно высокий коэффициент преломления.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Используя сополимер по данному изобретению, можно осуществить хирургию катаракты посредством разреза, величина которого составляет 1.5 миллиметра или меньше. После применения местной анестезии на глазу в глаз можно ввести ИОЛ, выполненную из нового сополимерного материала. Этот способ не требует использования нитей.

Способ имплантации офтальмологического устройства в глаз может быть осуществлен путем изготовления способного к гидратации офтальмологического устройства, которое при комнатной температуре в сухом виде является жестким, а в гидратированном состоянии при комнатной температуре является гибким. Офтальмологическое устройство гидратируют и готовят шприц, содержащий гидратированное офтальмологическое устройство. Затем офтальмологическое устройство, которое предпочтительно представляет собой интраокулярную линзу, изготовленное из сополимера по данному изобретению, вводят в глаз. Возможно введение офтальмологического устройства в глаз через надрез, длина которого составляет менее примерно 1.5 миллиметров.

Линза может быть введена с помощью приспособления, например такого, которое описано в патенте США №4715373 на имя Mazzocco. Форма или система фиксации, используемая для расположения ИОЛ в глазу, не имеет значения для данного изобретения. Сополимеры могут быть использованы в мягкой интраокулярной линзе, имеющей множество систем фиксации. См., например, патент США №5776191 на имя Mazzocco, в котором обсуждаются системы фиксации структур ИОЛ.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Различные сополимеры были получены путем смешения следующих ингредиентов при пониженном давлении: первого, второго и третьего мономерных компонентов, сшивателя и полимеризуемого УФ-блокирующего агента. В качестве УФ-блокирующего агента использовали винилбензотриазол при общей концентрации 0.3% по весу. Для инициации полимеризации использовали свободно-радикальный инициатор 2-2’-азобисизобутиронитрил (АИБН) в концентрации 0.2% по весу. Раствор мономеров перемешивали в стеклянном сосуде с помощью магнитной мешалки в течение 30 минут. После этого раствор профильтровали через фильтр 0.2 микрон (μ) и инжектировали в форму, имеющую вид тонкого листа, состоящую из двух стеклянных пластин, удерживаемых вместе с помощью пружинных держателей и разделенных пластиковой прокладкой. Форму затем помещали в водяную баню на 10 часов при 60°С, затем вынимали и выдерживали для дополнительного отвердения при 95°С в термостате в течение 12 часов. Получили прозрачный твердый полимерный лист.

Интраокулярные линзы с различными диоптриями (5, 10, 20 и 34) отрезали от твердого полимерного листа с помощью традиционных способов механической обработки, таких которые используются для производства ИОЛ из полиметилметакрилата (ПММА).

ИОЛы полировали в барабане (подвергали галтовке) в течение 2 дней при 20°С. Полированные линзы промывали ультрачистой водой. На этой стадии ИОЛы все еще являются твердыми и негнущимися. После этого ИОЛы помещали в отдельные емкости, заполненные раствором соли. Емкости помещали в термостат с регулируемой температурой и подвергли обработке по следующей схеме: повышали температуру от 20 до 40°С со скоростью 10 градусов С в час. Выдерживали при 40°С в течение 30 минут. Повышали температуру от 40 до 60°С со скоростью 10 градусов С в час. Выдерживали при 60°С в течение 4 часов. Снижали температуру от 60°С до комнатной температуры (приблизительно 20°С) со скоростью 10 градусов в час. После этого ИОЛы становятся мягкими и легко гнутся и обладают превосходными оптическими свойствами. Размеры линз (оптический размер, толщина, диаметр) существенно не меняются при гидратации. Установлено, что поверхность и края образцов являются очень гладкими.

С помощью гравиметрического анализа определяли равновесное содержание воды после гидратации. Также измеряли коэффициент преломления и температуру стеклования линз. Результаты приведены в таблице 1.

В приведенной таблице 2 термин "возможность механической обработки" относится к разрезанию негидратированного материала на токарном станке, в котором алмазный резец в процессе вращения с большой скоростью вступает в контакт с материалом. Термин "хорошая возможность механической обработки" означает, что материал точно режется на диски таким образом, что радиус и размеры получающегося устройства могут быть выбраны заранее. Термин "допустимая возможность механической обработки" означает, что материал может быть подвергнут механической обработке, если параметры окружающей среды можно контролировать, например, за счет понижения температуры. Термин "плохая возможность механической обработки" означает, что материал имеет тенденцию к деформации или разрушению в процессе резки на токарном станке, но он все еще может быть подвергнут механической обработке, если параметры окружающей среды контролируются. Термин "не подвержен механической обработке" означает, что материал не может быть разрезан на токарном станке и должен формоваться другими способами, такими как формование в отдельных формах. Термин "гибкость" относится к возможности сгибать материал на величину вплоть до 180° без разрушения при условии, что материал был гидратирован. Термин "хорошая гибкость" означает, что материал, разрезанный на диски размера, примерно соответствующего размеру стандартной линзы, можно легко согнуть с помощью пинцета. Термин "допустимая гибкость" означает, что гидратированный диск из материала гнется при приложении некоторого усилия. Термин "плохая гибкость" означает, что гидратированный диск гнется без разрушения при приложении большей силы.

Пример 2

Для того чтобы оценить изменения размеров после полной гидратации, были проведены исследования гидратации. Использовали по двадцать образцов, изготовленных в соответствии с рецептурой каждой композиции, приведенной в таблице 1. Образцы представляли собой диски диаметром 16.5 мм и толщиной 2.0 мм. Для каждой композиции результаты усреднили (см. таблицу 3).

После гидратации размеры существенно не изменялись.

Реферат

Данное изобретение относится к сополимерным материалам, используемым в качестве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, интраокулярные линзы (ИОЛ), кератопротезы и роговичные кольца или вставки, в частности, к интраокулярным мягким линзам, изготовленным из акриловых сополимерных материалов, а также к способу получения и использования таких полимерных материалов. Описан способный к гидратации сополимер, содержащий три мономерных компонента. Первый мономерный компонент содержит арилакрилат или арилметакрилат. Второй мономерный компонент, не являющийся акрилатом, содержит мономер, имеющий ароматическое кольцо с заместителем, имеющим по крайней мере, один ненасыщенный этиленовый фрагмент. Третий мономерный компонент содержит мономер, способный к образованию гидрогелей с высоким содержанием воды. Сополимер получают в результате реакции полимеризации первого, второго и третьего мономерных компонентов и сшивающего агента. Описаны также офтальмологическое устройство, содержащее способный к гидратации сополимер, способ изготовления интраокулярной линзы и способ имплантации офтальмологического устройства в глаз. Получаемый согласно изобретению сополимер с высоким коэффициентом преломления (более 1,5) является в сухом виде достаточно твердым, чтобы его можно было резать и полировать, и становится мягким и гибким при гидратации. 6 н. и 36 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула

12. Сополимер по п.1, отличающийся тем, что первый мономерный компонент соответствует формуле

где Z является -Н или –СН₃;

Q является заместителем, содержащим по крайней мере одно ароматическое кольцо.