Содержащие силикон контактные линзы с пониженным количеством силикона на поверхности - RU2648073C2

Описание

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка на патент истребует приоритет в отношении заявки на патент США серийный № 14/187618, поданной 24 февраля 2014 г., озаглавленной «СОДЕРЖАЩИЕ СИЛИКОН КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ С ПОНИЖЕННЫМ КОЛИЧЕСТВОМ СИЛИКОНА НА ПОВЕРХНОСТИ»; и предварительной заявки на патент США серийный № 61/786921, поданной 15 марта 2013, озаглавленной «СОДЕРЖАЩИЕ СИЛИКОН КОНТАТНЫЕ ЛИНЗЫ С ПОНИЖЕННЫМ КОЛИЧЕСТВОМ СИЛИКОНА НА ПОВЕРХНОСТИ».

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к методу удаления силикона с поверхности содержащих силикон линз.

Предпосылки создания изобретения

Контактные линзы применяются в коммерческих масштабах для улучшения зрения с 1950-х годов. Первые контактные линзы были изготовлены из жестких материалов. Несмотря на то, что такие линзы используются и сейчас, они подходят не всем пациентам в связи с первоначальным дискомфортом и низкой кислородной проницаемостью. Дальнейшие разработки в данной области привели к созданию мягких контактных линз на основе гидрогелей, которые сегодня очень популярны. Многие пользователи находят мягкие линзы более удобными; благодаря повышенному уровню комфорта пользователи мягких контактных линз могут носить свои линзы дольше, чем пользователи жестких контактных линз.

Силиконовые гидрогелевые материалы зарекомендовали себя в качестве очень удачных материалов для контактных линз. Они, как правило, формируются путем сополимеризации смеси содержащих силикон мономеров или макромеров с гидрофильными мономерами. Количество воды, впитанной полученным гидрированным материалом, может контролироваться выбором типа и количества гидрофильного мономера или мономеров. Некоторые силиконовые гидрогели обладают смачиваемой поверхностью, и другие имеют поверхности со слабой смачиваемостью, даже если водная составляющая гидрированного материала относительно высока.

Если поверхность силиконового гидрогелевого материала обладает слабой смачиваемостью, то, как правило, требуется обработка поверхности с целью сделать ее пригодной для применения в контактных линзах.

Силиконовые гидрогели, которые являются смачиваемыми с обработкой поверхности или без нее, те, что раскрыты в патенте США № 7,052,131, могут иметь существенное количество силикона на поверхностях. Возможно, что поверхности даже настолько смачиваемых линз могут быть сделаны более биологически совместимыми, если они будут содержать пониженное количество силикона. См., например, заявку на патент США 2012/0026458, параграф [0005] и заявку на патент РСТ WO2008/005752, пример 4.

Сейчас было неожиданно обнаружено, что количество силикона на поверхности содержащих силикон линз может быть существенно снижено путем воздействия фторид-ионов, в то время как свойства толщи этих линз остаются в основном или полностью неизменными.

Изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к методу снижения количества силикона на поверхности контактных линз, где метод включает реакцию поверхности контактных линз, содержащих по меньшей мере один силиконовый компонент с фторидным реагентом.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет контактные линзы, где контактные линзы лишены покрытия и где концентрация силикона на поверхности контактной линзы по меньшей мере на 20% меньше, чем концентрация силикона необработанных контактных линз. В одном варианте осуществления контактные линзы изготовлены путем реакции поверхности контактной линзы с фторидным агентом.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания настоящего изобретения и пунктов формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящего изобретения.

Если не определено иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки.

Определения

При использовании в настоящем документе термин «без покрытия» означает, что поверхность контактной линзы не обладает существенным покрытием из жесткого материала(-ов), нанесенного на поверхность контактной линзы после отвердения реактивного состава для формирования таких линз. Словосочетание «существенно покрыт» означает, что жесткий материал нанесен по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 90% поверхности контактной линзы.

При применении в настоящем документе термин «поверхность» относится к наиболее внешнему слою контактной линзы на примерную глубину, измеренную методом РФЭС 2, описанному в настоящем документе. Методы РФЭС, описанные в настоящем документе, могут применяться для определения концентрации силикона на поверхности контактной линзы.

Используемый здесь термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как химически активных, так и неактивных), которые смешивают и подвергают воздействию условиям полимеризации с образованием гидрогелей и контактных линз согласно настоящему изобретению. Реакционная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, поперечносшивающие агенты и инициаторы, а также добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но способен удерживаться в пределах полученной контактной линзы, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения, а также любые разбавители.

Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в процентах по весу от всех компонентов реакционной смеси, исключая любые разбавители. Концентрации разбавителей, при их использовании, приведены в процентах по весу от количества всех компонентов в реакционной смеси и разбавителей.

Силиконовый компонент

Cиликонсодержащий компонент (или силиконовый компонент) представляет собой компонент, содержащий по меньшей мере одну [-Si-O-Si] группу в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления содержание Si и связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более 20% вес., например более 30% вес. от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие содержащие силикон компоненты включают способные к полимеризации функциональные группы, такие как акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, винил, N-виниллактам, N-виниламид, О-винилкарбаматы, О-винилкарбонаты и стирильные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, применимых в настоящем изобретении, можно найти в патентах США № 3808178; 4120570; 4136250; 4139513; 4139692; 4153641; 4740533; 5034461; 5070215; 5260000; 5358995; 5760100; 5962548; 5998498; 6367929; 6849671; 6943203; 7052131; 7521488; 7825170; и 7939579 и патенте Европы №. 080539.

Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения формулы I,

Формула I,

где

R¹ независимо выбран из реакционноспособных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, любой из указанных групп, которая может дополнительно содержать функциональную гидрокси-, амино-, окса-, карбокси-, алкилкарбокси-, алкокси-, амидо-, карбаматную, карбонатную группы, галоген или их комбинации; а также одновалентных силоксановых цепей, содержащих 1–100 повторяющихся звеньев Si-O, которые могут дополнительно содержать функциональные алкил-, гидрокси-, амино-, окса-, карбокси-, алкилкарбокси-, алкокси-, амидо-, карбаматную группы, галоген или их комбинации;

где b=0–500 (например, 0–100; например, 0–20), где предполагается, что при значении b, отличном от 0, b является распределением, вершина которого равна заявленному значению; и

причем по меньшей мере один R¹ содержит реакционноспособную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одного до трех R¹ содержат реакционноспособные группы.

Используемый в настоящей заявке термин «реакционно-способные группы» относится к группам, способным к реакциям свободнорадикальной и (или) катионной полимеризации. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционных групп представляют собой метакрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6-алкилметакрилаты, метакриламиды, C_1-6-алкилметакриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12-алкенилы, C_2-12-алкенилфенилы, C_2-12-алкенилнафтилы, C_2-6-алкенилфенил, C_1-6-алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп включают в себя винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы содержат (мет)акрилаты, акрилокси, (мет)акриламиды и их смеси.

Подходящие одновалентные алкильные и арильные группы представляют собой незамещенные одновалентные C₁-C₁₆алкильные группы, C₆-C₁₄ арильные группы, такие как замещенные и незамещенные алкильные группы C₁-C₄ метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, а также их комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления b равно нулю, один R¹ представляет собой реакционноспособную группу, и по меньшей мере 3 фрагмента R¹ выбраны из одновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 6 атомов углерода. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов настоящего варианта осуществления включают в себя (3-метакрилокси-2-гидроксипропокси)пропил-бис-(триметилсилокси)метилсилан («SiGMA»; структура в формуле II),

Формула II

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS), 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В другом примере b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 15 или от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R¹ содержит реакционноспособную группу, а остальные R¹ выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом примере - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. Еще в одном варианте осуществления b находится в диапазоне от 3 до 15, один концевой R¹ содержит реакционноспособную группу, другой концевой R¹ содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R¹ содержат одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Неисчерпывающие примеры силиконовых компонентов этого варианта включают (моно-2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропиловый эфир с концевым полидиметилсилоксаном (400–1000 ММ) («ОН-мПДМС»; структура в формуле III),

Формула III

полидиметилсилоксаны с концевыми монометакрилоксипропил и моно-н-бутил группами (например, с 800-1000 ММ), («мПДМС»; структура в формуле IV).

Формула IV

В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R¹ содержат реакционноспособные группы, а остальные R¹ независимо выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.

В другом варианте осуществления от одного до четырех R¹ содержат винилкарбонат или -карбамат формулы V:

Формула V,

где Y обозначает O-, S- или NH-; R обозначает водород или метил; а q равно 0 или 1.

Кремнийсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры конкретно включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)-пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил] пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил] пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат, и состав по формуле VI.

Формула VI

Если необходимы биомедицинские устройства с модулем упругости менее 200, только один из фрагментов R¹ должен представлять собой реакционноспособную группу, и не более двух из остальных фрагментов R¹ должны представлять собой моновалентные силоксановые группы.

Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение формулы VII (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофорондиизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула VII

Другие силиконовые компоненты, которые можно использовать в целях настоящего изобретения, включают в себя соединения, описанные в заявке на патент WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксан, простой полиалкиленовый эфир, диизоцианат, полифторированный углеводород, простой полифторированный эфир и полисахаридные группы. Другой класс содержащих силикон компонентов включает содержащие силикон макромеры, приготовленные методом полимеризации с переносом группы (GTP), например, макромеры, описанные в патентах США № 5314960, 5331067, 5244981, 5371147 и 6367929. В патенте США № 5321108; № 5387662 и № 5539016 описаны силоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода при терминальном дифторзамещенном атоме водорода. В заявке на патент США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные мостиковые группы, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из вышеупомянутых полисилоксанов также можно использовать в качестве силиконсодержащего компонента в настоящем изобретении. Прочие силиконсодержащие материалы, которые могут применяться с настоящим изобретением, включают аквафилкон А, балафилкон А, галифилкон А, сенофилкон А, комфилкон, лотрафилкон А и лотрафилкон В.

Когда требуется получить модуль упругости материала линзы менее приблизительно 827 КПа (120 фунт/кв. дюйм), большая часть массовой доли используемых при изготовлении контактных линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу («монофункциональный силиконсодержащий компонент»). В этом варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между кислородной проницаемостью и модулем упругости предпочтительно, чтобы содержание всех компонентов, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы (многофункциональных компонентов), составляло не более 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов, предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.

Силиконовый компонент может быть выбран из группы, состоящей из полидиактилсилоксана с концевыми моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-алкильными группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевыми (мет)акрилоксипропильными группами; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-(мет)акрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильными и моно-алкильными группами; бис-3-(мет)акриламидо-2-гидроксипропилоксипропил полидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-(мет)акриламидо-2-гидроксипропилокси)пропильными и моно-алкильными группами; и комбинации вышеперечисленного.

Силиконовый компонент может также быть выбран из группы, состоящей из полидиалкилсилоксана с концевыми моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-алкильными группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевыми (мет)акрилоксипропил группами; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-(мет)акрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильными и моно-алкильными группами; и комбинации вышеперечисленного.

Силиконовый компонент может быть выбран из полидиалкилсилоксанов с концевыми моно(мет)акрилатными группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-(мет)акрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильными и моно-бутильными группами; и комбинации вышеперечисленного.

Силиконового компонента может иметь среднюю молекулярную массу примерно от 400 до 4000 дальтон.

Силиконсодержащие компоненты могут входить в состав в количестве, составляющем не более приблизительно 95% вес., а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 80, а в других вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).

Другие компоненты

Реакционные смеси, из которых формируются гидрогели настоящего изобретения, могут также содержать гидрофильные компоненты, в том числе гидрофильные мономеры, полимеры или их сочетания. Гидрофильные компоненты известны в данной области и придают водную составляющую и улучшенную смачиваемость (измеряемую через контактный угол) изготовленным гидрогелями и офтальмологическим устройствам, в том числе контактным линзам. Пригодные гидрофильные компоненты включают известные гидрофильные мономеры, применяемые для приготовления гидрогелей. Например, могут использоваться мономеры с содержанием акрильных групп (CH₂=CROX, где R - водород, или алкил C_1-6, X-O или N) или винильных групп (C=CH₂). К примерам гидрофильных мономеров относятся N,N-диметилакриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксипропилметакрилат, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, 2-гидроксипропилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота, акриловая кислота, N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. Химически активные и неактивные полимеры и сополимеры также могу применяться.

Изготовление контактной линзы

Контактные линзы могут изготавливаться из реакционной смеси, содержащей силиконовый компонент. Реакционная смесь, составляющая предмет настоящего изобретения, может быть полимеризована с использованием любого известного процесса формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а способы отливки в неподвижную форму описаны в патентах США №№ 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления контактные линзы, соответствующие настоящему изобретению, формируются путем непосредственного отливания гидрогелей в форму, что экономично и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированных контактных линз. Для осуществления этого способа реакционную смесь помещают в форму, выполненную в виде желаемой готовой гидрогелевой детали, и подвергают воздействию, при котором мономер полимеризуется, и получившийся полимер имеет приблизительно такую форму, что и желаемое готовое изделие.

В одном из вариантов осуществления изобретения после отвердения контактную линзу подвергают экстракции, чтобы удалить непрореагировавшие компоненты и вынуть контактную линзу из формы для отливки контактных линз. Экстракция может проводиться с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может проводиться с использованием водных растворов.

Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. Водный раствор может состоять из воды по меньшей мере приблизительно на 30 вес.%, по меньшей мере приблизительно на 50 вес.%, по меньшей мере приблизительно на 70 вес.%, или по меньшей мере приблизительно на 90 вес.%. Водные растворы могут также включать в себя дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их комбинации и т.п.

Разделительные агенты - это соединения или смеси соединений, которые в комбинации с водой уменьшают время, необходимое для извлечения контактной линзы из формы для литья, в сравнении с временем, необходимым для извлечения такой контактной линзы при использовании водного раствора, не содержащего разделительный агент. При применении водных растворов, водные растворы содержат менее приблизительно 10% вес., а в других случаях - менее приблизительно 5% вес. органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, и в другом варианте осуществления растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления водные растворы не требуют специальной обработки, например очистки, переработки или специальных процедур утилизации.

Экстрагирование может выполняться, например, путем погружения контактной линзы в водный раствор или путем воздействия на контактную линзу потока водного раствора. Экстрагирование может также включать, например, одну или несколько операций: нагревание водного раствора; перемешивание водного раствора; повышение содержания антиадгезива в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения контактной линзы из формы; механическое или ультразвуковое перемешивание контактной линзы; добавление в водный раствор по крайней мере одного выщелачивающего средства в количестве, достаточном для обеспечения адекватного удаления непрореагировавших компонентов из контактной линзы. Вышеупомянутое можно проводить в ходе периодических или непрерывных процессов изготовления с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, встряхиванием или обоими факторами.

Может применяться также физическое перемешивание для большего удобства выщелачивания и извлечения. Например, элемент формы для литья контактной линзы, с которой соприкасается контактная линза, может подвергаться вибрации или перемещению назад и вперед в водном растворе. Могут также применяться ультразвуковые волны, проходящие через водный раствор.

Контактные линзы могут быть простерилизованы известными способами, например, без ограничений, автоклавированием.

Реакция с фторидным реагентом

Как описывалось выше, контактную линзу помещают в фторидный реагент. «Фторидный реагент» является фторид-ионом или соединением, которое может выделять фторид-ион, например, фторидная соль. «Фторидная соль» является ионным соединением, содержащим катион и фторид-ион. Фторидная соль может содержать один или несколько фторид-ионов. Фторидная соль может также быть полимерной фторидной солью (т.е. катион является полимером). Примеры полимерных фторидных солей раскрыты ниже. Альтернативно, фторидный реагент является неполимерной фторидной солью (т.е. катион не является полимером). В одном из вариантов осуществления фторидная соль содержит одну или несколько катионных групп аммония (т.е. «аммоний-фторидная соль»). Аммоний-фторидная соль может обладать следующей композицией:

(NR²R³R⁴R⁵)⁺F^-

Где R²-R⁵ независимо выбраны из Н, арильных групп, C₁-C₈ алкильных групп, которые могут быть замещены арильной группой с оговоркой, что когда ни одна из R² до R⁵ не содержит арильной группы, только одна из R² до R⁵ является Н. R²-R⁵ могут также независимо выбираться из Н, арильных групп, C₁-C₄ алкильных групп, которые могут быть замещены арильной группой, с оговоркой, что когда ни одна из R² до R⁵ не содержит арильной группы, только одна из R² до R⁵ является Н. Примеры аммоний-фторидных солей включают, не ограничиваясь, ариламмония фториды, алкиламмония фториды, такие как триалкиламмония фториды и тетраалкиламмония фториды, где алкильная группа имеет от одного до восьми атомов углерода, и ариламмония фториды. Примеры тетрааклиламмония фторидов, где алкильная группа имеет от одного до восьми атомов углерода, такие как тетрабутиламмония фторид и тетраметиламмония фторид или тетраариламмония фториды. Пример ариалммония фторида включает бензалкония фторид. Другие примеры таких фторидных солей включают, помимо прочего: цезия фторид, натрия фторид, аммония фторид, калия фторид, и трис(диметиламино)сульфона дифторотриметилсиликат.

Реакция может возникнуть когда контактная линза находится в гидрированном (например, полностью или частично гидрированном) или дегидрированном состоянии. Поскольку считается, что избыток воды может в некоторых случаях помешать реакции, возможно предпочтительно проводить реакцию на дегидрированной контактной линзе. Один из методов осуществления изобретения состоит в формировании контактной линзы в форме для литья или путем токарной обработки из полимера, который содержит небольшое количество или не содержит воды (например, гидрирован менее чем на 10%). Контактная линза затем может прореагировать с фторидным реагентом, а затем гидрирована. Альтернативно, гидрированная контактная линза может быть частично или полностью высушена, затем подвергнута реакции с фторидным реагентом, и регидрирована. Контактная линза может быть альтернативно обработана водоизвлекающим растворителем, таким как ПЭГ диметил эфир, перед реакцией с фторидным реагентом.

Один из полезных методов состоит в проведении фторидной реакции на контактной линзе, которая формировалась в форме для литья, состоящей из двух частей, после того как половины формы разделены и пока контактная линза все еще соприкасается с одной половиной формы для литья. Это может позволить провести фторидную реакцию только на одной стороне контактной линзы, таким образом получив, после гидрации, контактную линзу с различными поверхностными характеристиками на одной поверхности линзы по сравнению с другой.

Целью реакции с фторидным реагентом является снижение количества силикона на поверхности контактной линзы; предпочтительно чтобы это ограничение было строго ограничено поверхностью контактной линзы, и изменения свойств толщи контактной линзы были бы минимальными и отсутствовали (например, изменения в водной составляющей или проницаемости для кислорода (Dk) менее чем примерно 5%). В одном варианте осуществления метод снижает количество силикона на поверхности по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 60% (например, количество силикона на поверхности контактной линзы меньше, чем 80% количества силикона на необработанной линзе, менее 65%, менее 60%, менее 40%). Методом, использованный для определения количества силикона на поверхности контактной линзы, является РФЭС, описанный в настоящем документе. В одном варианте осуществления метод может также снижать контактный угол контактной линзы по меньшей мере на 10°, по меньшей мере на 20°, по меньшей мере на 30°, измеренный методом неподвижной капли, описанным в настоящем документе. В одном варианте осуществления количества силикона на поверхности контактной линзы снижена на по меньшей мере 20% (по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 60%) по сравнению с поверхностью контактной линзы перед вышеупомянутой реакцией.

Реакция фторидного реагента с контактной линзой может проводиться в присутствии или в отсутствии растворителя фторидного реагента. Примеры растворителей, которые могут применяться, включают воду и органические растворители, такие как тетригидрофуран, полиэтиленгликоль, эфир полиэтиленгликоля монометила, эфир полиэтиленгликоля диметила, пропиленгликоль и глицерин. Предпочтительные растворители способны растворять удовлетворительные количества фторидного агента, но не приводят к существенному разбуханию контактной линзы во время реакции (например, для снижения способности фторидного агента проникать в контактную линзу и тем самым потенциально изменить свойства толщи контактной линзы), особенно в комбинации с фторидными реагентами. Желательный растворитель приводит к разбуханию линзы менее чем на примерно 10%, и в некоторых вариантах осуществления менее чем на 5%, что может быть измерено путем измерения диаметра линзы до и после обработки. Растворители с более высоким уровнем разбухания могут применяться если стадия контакта короткая, около пяти минут или меньше.

С целью сохранения свойств толщи контактной линзы, предпочтительно чтобы фторидный реагент не проникал в существенной степени под поверхность контактной линзы. Источники полимерного иона фторида могу также применяться для увеличения времени пребывания, поскольку увеличенные массы и размеры молекул полимеров значительно снижают или ликвидируют проникновения сквозь матрицу контактной линзы. Галогеновый обмен с применением соответствующего источника фторида, такой как натрия фторид, быстро обеспечивает желательный соответствующий полимерный фторид, содержащий частицы. Водород-фторидные соли бигуанидов и бис-биуганидов, содержащие дезинфектанты, могут также служить пригодными источниками ионов фторида. Примеры подобных полимерных катионов включают, без ограничений, поликватернии, такие как поли(оксиэтилен(диметилиминио)этилен(диметилиминио)этилен дихлорид) (поликватерний-42), этанол, 2,2'2' '-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлоро-2-бутен и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамин (поликватерний-1), поли[бис(2-хлороэтил)эфир-альт-1,3-бис[3-(диетиламино)пропил]мочевина] (полкваерний-2), гидроксиэтил целллюлоза диметил диаллиламмоний хлорид сополимер (полкватерний-4), сополимер акриламида и кватернизированный диметиламмонийметил метакрилат(поликватерний-5), поли(диаллилдиметиламмоний хлорид)поликватерний-6), сополимер акриламида и диаллилдиметиламминий хлорид (поликватерний-7), поликватерний-8, поликватерний-9, кватернизированная гидроксиэтил целлюлоза (поликватерний-10), сополимер винилпирролидона и кватернизированный диметиламиноэтил метакрилат (поликватерний-11), поликватерний-12, поликватерний -13, поликватерний-14, акриламид-диметиламиноэтил метакрилат метил хлорид сополимер (поликватерний-15), сополимер винилпирролидона и кватернизированный винилимидазол (поликватерний-16), поликватерний-17, поликватерний 18, поликватерний-19, поликватерний-20, сополимер акриловой кислоты и диаллилдиметиламмония хлорид (поликватерний-22), поликватерний-24, поликватерний-27, сополимер винилпирролидона и метакриламидапропил триметиламмоний (поликватерний-28), поликватерний-29, поликватерний-30, поликватерний-31, поли(акриламид 2-метакрилоксиэтилтриметил аммония хлорид) (поликватерний-32, поликватерний-33, поликватерний-34, поликватерний-35, поликватерний-36, поли(акриламид 2-метакрилоксиэтилтриметил аммония хлорид) (поликватерний-37), терполимер акриловой кислоты, акриламид и диаллилдиметиламмония хлорид (полкватерний-39), поли[оксиэтилен(диметилиминио)этилен(диметилиминио)этилен дихлорид] (поликватерний-42), поликватерний-45, терполимер винилкапролактам, винилпирролидон, и кватернизированный винилимидазол (поликватерний-46), терполимер акриловой кислоты, метакриламидопропил триметил аммония хлорид, и метил акрилат (поликватерний-47), полиэтиленимин, полилизин и поли(аллиламин). Прочие катионные полимеры, которые могут быть использованы, относятся к содержащим ионы фосфония. Предпочтительные катионные полимеры содержат четверичные аммониевые группы.

При нежелании ограничиваться теорией принято считать, что вода или другие доноры водородных связей могут снизить реактивность ионов фторида путем образования водородной связи. Фторидные ионы, которые не окружены донорами водородных связей, иногда называются «оголенным фторидом». В свете этого удивительно, что вода может быть эффективна в качестве разбавителя. Однако, мы обнаружили, что в то время как реакция силиконовых гидрогельных материалов с тетрабутиламмония фторидом может снижать контактный угол полученного гидрированного силиконового гидрогеля, это снижение не наблюдается при чрезмерном использовании воды в растворе реакции. Возможно, что в присутствии относительно высокой концентрации фторида, вода может быть использована как растворитель в умеренном количестве.

Реакция с фторидным реагентом может проходить на протяжении временного промежутка и температуре и концентрации, достаточной для получения эффекта желаемого снижения в поверхностном силиконе. Если контактная линза контактировала с фторидным реагентом дольше необходимого для получения желаемых химических изменений поверхности, то возникает большая вероятность изменений свойств толщи.

Предпочтительные временные промежутки при использовании неполимерных фторидных реагентов, такие как TBAF, длятся от 10 до 1800 секунд, например от 15 до 900 секунд, например от 30 до 300 секунд. Предпочтительные температуры для проведения реакции при использовании неполимерных фторидов находятся в диапазоне от 0°C до 100°C, например от 10°C до 60°C, например от 20°C до 40°C. Предпочтительные концентрации неполимерных фторидов находятся в диапазоне от 0,05 до 4 м., например, от 0,1 до 2 м., например от 0,5 до 1,5 м.

Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (РФС) Метод 1

С целью снижения количества возможного источников загрязнения, все контактные линзы переносятся только с помощью пинцетов, которые тщательно очищаются с путем обработки в ультразвуковой бане с изопропанолом и гексаном. Постоянно используются полэтиленовые и хлопковые перчатки. Перед анализом контактные линзы извлекают из упаковки, подвергают процедурам промывания и замачивания в деионизированной воде (18,2 MΩ). Один цикл промывания, за которым следует замачивание на по меньшей мере 15 минут, соответствует одном «очищающему циклу». Каждое промывание и замачивание выполняется в отдельной чистой чашке Петри. Два таких очищающих цикла применяются ко всем контактным линзам.

Очищенные контактные линзы затем располагаются концентрически на полусферической подставке с радиусом примерно 8 мм (стеклянной или из нержавеющей стали класса 316, предварительно очищенной в изопропаноле и гексане) Излишнюю влагу осторожно удаляют с краев контактных линз, используя салфетки для линз, не прикасаясь к верхушке. Этот метод ликвидирует необходимость в обрезании контактных линз и минимизирует обработку Форма подставки позволяет верхушке контактной линзы находиться в легком доступе для инструмента без дальнейшей модификации. Контактные линзы подготавливаются таким образом, что анализ можно проводить на передней криволинейной поверхности. Контактные линзы оставляют для сушки под воздействием воздуха на салфетки для линз (Fisher Scientific, UK) в чистых чашках Петри, и все образцы тщательно запечатаны в фольге для хранения перед переносом в инструмент.

Образцы анализируются в вакууме не менее чем 3×10^-8 торр, с применением инструмента AXIS-ULTRA XPS (Kratos) с монохроматическим Al-Kα источником рентгеновского излучения (1486,6 эВ), работающим при эмиссионном токе 10мА и анодном потенциале 120 кВ. AXIS-ULTRA используется в режиме фиксированной передачи анализатора (FAT) с включенной нейтрализацией заряда. Передаваемая энергия, стадии и другие параметры инструмента настраиваются соответственно требованиям оператором прибора для оптимизации качества данных как на широких сканах сердцевинной линии, так и на сканах высокого разрешения. Областью анализа является эллипс примерно 700 мкм × 300 мкм для широких сканов, и приблизительно 110 мкм для сканов сердцевинной линии высокого разрешения.

Анализ данных проводится с применением ПО CASA-XPS для определения атомных % значений от пиковых областей и для соответствия сканов сердцевинной линии, где это необходимо.

РФС Метод 2

Каждый образец контактной линзы перед размещением на специальной куполообразной подставке для образца промывают в ультра-чистой воде следующим образом: (1) быстрое промывание; (2) 10 минутное замачивание в новой порции воды; и (3) второе быстрое промывание в новой порции воды. Для анализа гидрированного состояния на холодной стадии каплю деионизированной («ДИ») воды помещают в центр каждого образца перед замораживанием. Затем образцы замораживают (с помощью жидкого азота) в предварительной камере перед первоначальной откачкой. Лед сублимируется во время откачки из предварительной камеры. Когда лед сублимирован, образцы переносят в аналитическую камеру прибора. Спектральная регистрация выполняется при постоянном охлаждении образцов жидким азотом.

Аналитические параметры

Метод контактного угла неподвижной капли

Смачиваемость поверхности контактных линз можно определить при помощи метода контактного угла неподвижной капли с применением прибора KRUSS DSA-100^TM при комнатной температуре и с применением деионизированной (ДИ) воды в качестве контрольной жидкости. Контактные линзы, предназначенные для теста (5 штук в партии) замачивают в упаковочном растворе без буферизованного боратом ПАВ для удаления остатков оригинального упаковочного раствора контактных линз. Каждую тестовую контактную линзу размещают на держателе контактных линз соответствующей формы с передней криволинейной поверхностью наружу и промакивают фильтровой бумагой Whatman #1 на протяжении 20 секунд. Непосредственно после промакивания контактные линзы, вместе с держателем контактных линз, размещаются на платформе для образцов инструмента для анализа методом неподвижной капли, обеспечивая верное центрирование иглы для доставки водной капли. Капля ДИ воды объемом 3 мкл была сформирована при помощи DSA-100, программного обеспечения для анализа формы капли, обеспечивающего жидкую каплю, висящую на расстоянии от контактной линзы. Каплю приводят в контакт с поверхностью контактной линзы путем подъема платформы. Жидкой капле позволяют уравновеситься на поверхности контактной линзы на протяжении 1-3 секунд, и контактный угол определяют с помощью встроенного аналитического программного обеспечения. Уменьшения значения контактного угла указывает на большую степень смачиваемости поверхности контактной линзы.

Анализ абсорбции липидов

Для каждого типа исследуемых контактных линз построили калибровочную кривую. Меченый холестрин (холестерин, мечены NBD ([7-нитробен-ζ−2-окса-1,3-диазол-4-ил], CH-NBD; Avanti, Alabaster, AL)) растворяют в базовом растворе 1 мг/мл липида в метаноле при температуре 35°C. Из этой базы берут аликвоты для построения калибровочной кривой в фосфатно-солевом буфере (PBS) при уровне рН 7,4 в диапазоне концентрации от 0 до 100 мкг/мл.

Один миллилитр стандартного раствора каждой концентрации размещают в лунке 24-луночного культурального планшета. 10 линз каждого типа помещают в другую 24-луночную планшету и замачивают вместе с образцами со стандартной кривой в 1 мл CH-NBD с концентрацией 20 мкг/мл. Другой набор контактных линз (5 контактных линз) замачивают в фосфатно-солевом буферном растворе без липидов для получения поправки на аутофлуоресценцию, создаваемую самой контактной линзой. Все концентрации готовят в фосфатно-солевом буферном растворе с pH 7,4. Калибровочные кривые, тестовые планшеты (содержащие контактные линзы, замоченные в CH-NBD) и контрольные планшеты (содержащие контактные линзы, замоченные в фосфатно-солевом буферном растворе) асе оборачиваются алюминиевой фольгой для поддержания темноты и инкубируются на протяжении 24 часов с перемешиванием при температуре 35°C. После 24 часов калибровочные кривые, тестовые планшеты и контрольные планшеты извлекают из инкубатора. Планшеты со стандартной кривой незамедлительно считывают на флуоресцентном спектрофотометре для считывания микропланшет (Synergy HT).

Каждую контактную линзу из тестируемых и контрольных планшетов промывают 3–5 раз путем погружения в 3 последовательных флакона, содержащих приблизительно 100 мл фосфатно-солевого буферного раствора, чтобы обеспечить определение только связанных, а не оставшихся на линзе липидов. Далее линзы размещают в новый 24-луночный планшет, содержащий 1 мл фосфатно-солевого буферного раствора в каждой лунке, и анализируют на флуоресцентном считывающем устройстве. После анализа тестируемых образцов фосфатно-солевой буферный раствор удаляют, а на линзы наносят 1 мл свежего раствора CH-NBD в тех же упомянутых выше концентрациях и снова размещают в инкубатор при 35°C с покачиванием до следующего периода. Процедуру повторяют в течение 15 дней до полного насыщения липидами на контактных линзах. Было отмечено только количество липидов, полученное при насыщении.

Анализ абсорбции PQ-1

Абсорбция поликватерния-1 (PQ-1) указывается как возможный источник раздражения от контактных линз. Абсорбцию рассчитывают как разницу между содержанием консерванта PQ-1 в тестовом растворе до погружения контактных линз и концентрацией в тестовом растворе 72 часа. Контактные линзы помещают в ячейки с полипропиленовыми контактными линзами (одна линза на 3 мл) с Optifree Replenish (который содержит 0,001 масc.% PQ-1, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (вес/вес)), и который доступен в продаже от компании Alcon). Также подготавливают контрольную кассету для линзы, содержащую 3 мл раствора, но не содержащую контактной линзы. Линзы и контрольные растворы выдерживают при комнатной температуре в течение 72 часов. Из каждого из образцов и контролей отбирают по 1 мл раствора и смешивают с трифторуксусной кислотой (TFA) (10 мкл). Анализ проводят с использованием системы HPLC/ELSD и колонки Phenomenex Luna C5 (4,6 мм × 50 мм; размер частиц 5 мкм) при следующих условиях:

Инструмент: Agilent 1200 HPLC c ELSD (или эквивалент)

ELSD: T = 100°C, усиление = 12, давление = 0,44 МПа (4,4 бар), фильтр = 3с (Примечание: параметры ELSD могут меняться от инструмента к инструменту)

Колонка HPLC: Phenomenex Luna C5 (4,6 мм × 50 мм; размер частиц 5 μм)

Подвижная фаза A: H₂0 (0,1% TFA)

Подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% TFA)

Температура колонки: 40°C

Объем введенного образца: 100 μл

Рабочие условия HPLC (таблица А):

Стандартные приготовления

Alcon Opti-Free Replenish используют в качестве базового раствора (концентрация PQ-1 = 10 мкг/мл). Серия аналитических стандартов подготавливают как описано ниже. Их разбавляют до нужного объема универсальным раствором для контактных линз, приготовленным без PQ-1, и хорошо перемешивают (см. таблицу С).

Приготовление рабочих стандартов из Opti-Free Replenish (таблица В)

Приготовление образцов/стандартов для анализа

1 миллилитр образца MPS (или стандарта) и 10 микролитров трифторуксусной кислоты помещают в автосамплерный сосуд, который закрывают и хорошо встряхивают.

Анализ

1. Шесть инъекций «стандарта D» выполняют для оценки пригодности системы. RSD% пиковых областей и время удержания должны быть ≤ 5% для прохождения пригодности системы.

2. Рабочие стандарты А-Е вводятся для создания калибровочной кривой. Квадрат корреляционного коэффициента (r²) должен быть ≥ 0,99.

3. Образцы вводятся, за ними следует контрольный стандарт (стандарт D). Пиковая область контрольного стандарта должна составлять ± 10% средних пиковых областей из инъекций пригодности системы.

Расчеты

График поглощения относительно концентрации конструируется путем построения диаграммы значения пиковой области, соответствующего концентрации каждого стандартного раствора PQ-1. Концентрация PQ-1 в образце рассчитывается путем решения квадратного уравнения. Эти расчеты следует выполнять с помощью программного обеспечения Chemstation или Empower.

Y = ax² + bx + c

Y= пиковая область

Х = концентрация PQ-1 в подготовленном образце

А и В = постоянные величины уравнения

C = y-вводная

Анализ абсорбции лизоцима

Лизоцим является антибактериальным белком естественного происхождения. Абсорбция измеряется следующим образом: Раствор лизоцима, применяемый для тестирования абсорбции лизоцима, содержал лизоцим из белка куриного яйца (Sigma, L7651), растворенный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы. Для каждого примера тестируют по три контактные линзы с каждым из белковых растворов, кроме того, в качестве контроля три линзы тестируют в фосфатно-солевом буферном растворе. Испытываемые контактные линзы промокают стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносят с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержит 2 мл раствора лизоцима. Каждую контактную линзу полностью погружают в раствор. Для использования в целях контроля в одну лунку без контактной линзы помещают 2 мл раствора лизоцима.

Планшеты, содержащие контактные линзы, а также контрольные планшеты, содержащие только белковый раствор и контактные линзы в фосфатно-солевом буферном растворе, заклеивали парафильмом для предотвращения испарения и дегидратации, размещают на орбитальном шейкере и инкубируют при температуре 35°C с перемешиванием 100 об/мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации контактные линзы промывают 3–5 раз путем погружения контактных линз в три (3) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл фосфатно-солевого буферного раствора. Контактные линзы промокают бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносят в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), каждая пробирка с объемом PBS, определенным на основании оценки абсорбции лизоцима, предполагаемого на основании композиции каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой испытываемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 микрограмм до 30 микрограмм). Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима ниже 100 мкг на контактную линзу разбавляют 5 раз. Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы с этафилконом А) разбавляют 20 раз. Для всех образцов, кроме этафилкона, применяют аликвоту фосфатно-солевого буферного раствора объемом 1 мл. Для контактной линзы из этафилкона А применяют 20 мл. Каждую контрольную контактную линзу обрабатывают идентично, за исключением того, что лунки планшетов содержат PBS вместо раствора лизоцима.

Поглощение лизоцима определяют, применяя к линзе способ бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (подготовка стандартных растворов описана в наборе) и рассчитывают путем вычитания оптической плотности, измеренной на контактной линзе, замоченной в растворе PBS (фон), из оптической плотности, определенной на контактной линзе, замоченной в растворе лизоцима. Оптическую плотность измеряют на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Содержание воды

Содержание воды в контактных линзах измеряют следующим образом. Три набора по три контактные линзы выдерживают в растворе для упаковки в течение 24 часов. Затем каждую контактную линзу промокают влажными салфетками и взвешивают. Контактные линзы сушат при 60°C под давлением 1 кПа (0,4 дюйма рт. ст.) или ниже в течение четырех часов. Высушенные контактные линзы взвешивают. Содержание воды рассчитывали следующим образом:

% содержания воды = (вес во влажном состоянии – вес в сухом состоянии) / вес во влажном состоянии × 100

Затем рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение для содержания воды в образцах, и указывали эти значения.

Модуль упругости, предел прочности и удлинение при разрыве

Свойства прочности материала измеряют с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью движения, оснащенной пригодным датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122 или 5542. Образец в форме «собачьей кости», имеющий длину 1,33 сантиметра (0,522 дюйма), ширину «ушка» 0,701 см (0,276 дюйма) и ширину «шейки» 0,541 см (0,213 дюйма), устанавливают в зажимы и растягивают с постоянной скоростью натяжения 5 см/мин. (2 дюйма/мин.) до разрыва. Измеряют исходную длину образца (Lo) и длину образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждой композиции, и представлено среднее значение. Относительное удлинение = [(Lf – Lo)/Lo] × 100. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение. Ударная вязкость измеряется в фунтах на дюйм³.

Кислородная проницаемость (Dk)

Проницаемость для кислорода определяют следующим образом. Контактные линзы размещают на полярографический датчик кислорода, состоящий из золотого катода диаметром 4 мм и кольцевого серебряного анода, после чего покрывают верхнюю сторону сеткой. Контактную линзу подвергают воздействию увлажненной атмосферы с 2,1% O₂. Количество продиффундировавшего через контактную линзу кислорода измеряют датчиком. Для увеличения толщины применяют либо уложенные друг на друга контактные линзы, либо более толстую контактную линзу. Измеряли значения L/Dk для 4 образцов со значительно разными значениями толщины и строили график зависимости от толщины. Обратная величина углового коэффициента представляет собой Dk образца. В качестве стандартных значений применяли значения для доступных в продаже контактных линз, полученные данным способом. Контактные линзы из материала балафилкон A производства компании Bausch & Lomb дали результат приблизительно 79 Баррер. Контактные линзы из этафилкона получили значение измерения от 20 до 25 баррер. (1 баррер = 10^-10(см³ газа × см²)/(см³ полимера × сек × см рт. ст.)).

Примеры

Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического применения изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также в других областях, смогут найти и другие способы практического использования настоящего изобретения. В примерах ниже применяются следующие аббревиатуры:

TBAF тетрабутиламмония фторид

SiGMA бис(триметилсилокси) метилсилилпропилглицерина метакрилат

DMA N,N-диметилакриламид

HEMA 2-гидроксиэтила метакрилат

Norbloc 2-(2’-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол

Darocur 1173 2-гидрокси-2-метилпропиофенон

PVP K-90 поли(N-винилпиролидон) (K значение 90)

Голубой HEMA продукт реакции активного синего 4 и HEMA, как описано в примере 4 патента США № 5944853

TEGDMA тетраэтиленгликоля диметилакрилат

TRIS 3-метакрилоксипропилтрис(триметиосилокси)силан

PG 1,2-пропиленгликоль

CGI 819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид

PQ1 поликватерний 1, или этанол, 2,2',2 ' ' -нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлоро-2-бутен и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамин

OH-mPDMS Приготовлен согласно описанию в заявке на патент США 2006/0229423

PQ-42 поли(оксиэтилен(диметилиминио)этилен (диметилиминио)этилена дихлорид)

Пример 1 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Реактивная смесь была сделана из 46,9% (по весу) TRIS (Gelest SIM6487.6), 44,9% DMA, 8,0% HEMA и 0,3% Darocur 1173. Смесь оставили настаиваться в азотной атмосфере на примерно 30 минут, затем поместили, по прежнему в азотной атмосфере, в пластиковые формы для отливки контактных линз (передние части изготовлены из Zeonor и задние части изготовлены из полипропилена) и облучали на протяжении 30 минут с применением флуоресцентных ламп Philips TL20W/09N UV. Половины формы для отливки разделили и сухие контактные линзы удалили путем сгибания половин формы, содержащих контактные линзы.

Сухие контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 480 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе.

Сравниваемые контактные линзы были также изготовлены без обработки TBAF. Когда поверхности обработанных и необработанных контактных линз промокнули до сухого состояния, и капли воды поместили на поверхности, можно было наблюдать как капли ложились более плоско на обработанные контактные линзы, по сравнению с необработанными контролями. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты представлены в таблице 1.

Элементарный поверхностный анализ был проведен с применением рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС метод 1). Результаты также приведены в Таблице 1. Снижение количества силикона, измеренного РФС методом, указывает на удаление силикона фторидным реагентом с поверхности контактной линзы. Уменьшение контактного угла также указывает, что реакция происходила на поверхности контактной линзы.

Пример 2 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Согласно общей процедуре примера 1 и с применением реактивной смеси из таблицы 2 контактные линзы были сформированы и облучены на протяжении 15 минут с применением флуоресцентных ламп Philips 20 Ватт/03Tи 3,2 мВатт/см² при температуре 60°C.

Испытуемые контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 0 (контроль), 1, 5 или 10 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты представлены в таблице 3.

Контактные линзы, которые обрабатывались на протяжении 5 минут, были экстрагированы изопропанолом, затем регидрированы боратным буферным солевым раствором. Элементарный поверхностный анализ контактных линз 0 и 5 минут был проведен с применением рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС метод 1). Результаты, в таблице 4, показывают существенное снижение количество элементарного силикона на поверхности контактной линзы (снижение на 33%).

Пример 3 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Реактивная смесь была сделана из 47% (по весу) TRIS (Gelest SIM6487.6-06), 45% DMA, 8,0% HEMA и 0,13% Darocur 819. Из смеси выделили свободный кислород путем применения вакуума, затем заполнили ее азотом. Контактные линзы были сформированы с помощью пластиковых форм для отливки (передние части изготовлены из материала Zeonor и задние части изготовлены из полипропилена) и облучались на протяжении 30 минут флуоресцентными лампами Philips TL20W/03N UV. Половины формы для отливки разделили и сухие контактные линзы удалили путем сгибания половин формы, содержащих контактные линзы.

Сухие контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 5 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе.

Сравниваемые контактные линзы были изготовлены без обработки TBAF. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты показаны в таблице 5, указывая уменьшение контактного угла при сниженном времени реакции по сравнению с примером 1.

Пример 4 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Коммерческие контактные линзы, изготовленные из сенофилкона А (который включает PVP), были промыты деионизированной водой и высушены под воздействием воздуха путем помещения их на рабочую поверхность на примерно 3 дня. Сухие тестовые контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 5 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе.

Сравниваемые контактные линзы были изготовлены без обработки TBAF. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты показаны в таблице 6 и указывают на увеличение контактного угла, что может быть результатом присутствия PVP в контактных линзах.

Пример 5 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Согласно общей процедуре примера 1 и с применением реактивной смеси из таблицы 7 контактные линзы были сформированы и облучены на протяжении 15 минут с применением флуоресцентных ламп Philips 20 Ватт/03Tи 2-2,5 мВатт/см² при температуре 60°C.

Тестовые контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 5 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Сравниваемые контактные линзы были изготовлены без обработки TBAF. Контактные углы неподвижной капли и абсорбция липидов протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты показаны в таблице 8, указывая на снижение как контактного угла, так и абсорбции липидов.

Пример 6 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Согласно общей процедуре примера 1 и с применением реактивной смеси из таблицы 9 контактные линзы были сформированы и облучены на протяжении 15 минут с применением флуоресцентных ламп Philips 20 Ватт/03Tи 2-2,5 мВатт/см² при температуре 60^oC.

Тестовые контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на примерно 5 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Сравниваемые контактные линзы были изготовлены без обработки TBAF. Контактные углы неподвижной капли и абсорбция липидов протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Диаметры тестовых и сравниваемых контактных линз также были измерены. Результаты показаны в таблице 10, указывая на снижение абсорбции липидов и сохранении контактного угла.

Пример 7 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Необработанные сухие контактные линзы из примера 3 погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на 0,5, 1 или 3 минуты. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты показаны в таблице 11, указывая что время реакции может быть еще более снижено по сравнению с примером 3.

Пример 8 - обработка контактной линзы TBAF в воде

Реактивная смесь была сделана из 50% (по весу) TRIS (Gelest SIM6487.6-06), 42% DMA, 8,0% HEMA и 0,3% Darocur 1173. 75% раствор TBAF в воде был разбавлен деионизированной водой для приведения растворов в соответствие с диапазоном концентраций TBAF. Сухие необработанные контактные линзы из примера 3 погрузили в эти растворы TBAF на 3 минуты. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактные углы неподвижной капли протестированных и сравниваемых контактных линз были измерены. Результаты показаны в таблице 12 и указывают, что концентрация TBAF может быть снижена до уровня ниже 75% и по прежнему приводить к уменьшению контактного угла.

Пример 9 - обработка контактной линзы TBAF в глицерине

Необработанные контактные линзы из примера 8 погрузили в раствор 83,5% (вес) TBAF^.3H₂O и 16,5% глицерина на 2 минуты, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Их контактный угол неподвижной капли был 70±5°, что указывает на глицерин как приемлемый растворитель.

Пример 10 - диаметр контактных линз, обработанных 75% раствором TBAF в воде

Сухие контактные линзы из примера 3 обработали 75% раствором TBAF в воде на протяжении различных периодов времени, и их диаметры измерили. Результаты показаны в таблице 13, и предполагают, что существенных изменений в диаметре контактных линз не произошло, что указывает на то, что фторидный реагент не реагирует с силиконом внутри контактных линз.

Пример 11 - свойства толщи контактных линз, обработанных 75% раствором TBAF в воде

Контактные линзы были изготовлены и обработаны TBAF как в примере 3, за исключением того, что их погрузили в TBAF на 1 минуту. Свойства материала и абсорбция липида полученных контактных линз были измерены и сравнены с аналогичными параметрами необработанных контактных линз, изготовленных без обработки TBAF. Результаты показаны в таблице 14, и указывают, что существенных изменений в модуле упругости, удлинении, пределе прочности, содержании воды и Dk не произошло, что указывает на то, что фторидный реагент не реагирует с силиконом внутри контактных линз. Однако, абсорбция липида, свойство поверхности, снизилась.

Пример 12 - обработка контактной линзы TBAF в эфире ПЭГ-диметила

Раствор был приготовлен из 1,0 г TBAF^.3H₂O и 3,0 г эфира поли(этилен гликоль) диметила (250 MW, от компании Aldrich). Необработанные сухие контактные линзы из примера 3 погрузили в этот раствор на 3 минуты и затем промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактный угол неподвижной капли полученных контактных линз был 30±10°. Диаметр обработанных и гидрированных контактных линз составил 13,0±0,03 мм по сравнению с 15,0±0,4 мм для гидрированных контактных линз, которые не были обработаны TBAF, что возможно указывает на то, что TBAF проникает сквозь поверхность контактной линзы и приводит к изменением в свойствах толщи.

Пример 13 - обработка контактной линзы TBAF в эфире ПЭГ-диметила

Раствор был приготовлен из 2,0 г TBAF^.3H₂O и 6,0 г эфира поли(этилен гликоль) диметила (250 MW, от компании Aldrich). Необработанные сухие контактные линзы из примера 8 погрузили в этот раствор на 2 минуты и затем промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактный угол неподвижной капли полученных контактных линз был 48,4±9°. Диаметр обработанных и гидрированных контактных линз составил 11,29±0,08 мм по сравнению с 12,38±0,12 мм для гидрированных контактных линз, которые не были обработаны TBAF. Свойства обработанных и необработанных контактных линз были измерены и представлены в таблице 15, указывая на возможную реакцию TBAF с объемом контактной линзы, возможно, в силу слишком длительного времени реакции.

Пример 14 - обработка контактной линзы TBAF в эфире ПЭГ-диметила

Раствор был приготовлен из 1,0 г TBAF^.3H₂O и 3,0 г эфира поли(этилен гликоль) диметила (250 MW, от компании Aldrich). Необработанные сухие контактные линзы из примера 8 погрузили в этот раствор на 30 секунд, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактный угол неподвижной капли полученных контактных линз был 52±2°. Диаметр обработанных и гидрированных контактных линз составил 11,8±0,1 мм по сравнению с 12,4±0,1 мм для гидрированных контактных линз, которые не были обработаны TBAF, что указывает возможную реакцию TBAF с объемом контактной линзы, возможно, в силу слишком длительного времени реакции.

Пример 15 - обработка контактной линзы TBAF в THF

Раствор сформировали из 1,6 г TBAF тригидрата (Aldrich) и 4,3 г тетрагидрофурана (THF). Необработанные сухие линзы из примера 3 осторожно «погрузили наполовину» в этот раствор, удерживая контактную линзу пинцетом и осторожно опуская контактную линзу в раствор примерно наполовину. Это позволяет осуществить прямое визуальное сравнение между обработанной и необработанной частями одной и той же контактной линзы на протяжении периодов от 15 до 30 секунд. Контактные линзы промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Визуальное изучение этих контактных линз показало, что обработанная часть была более смачиваемой, но при этом деформированной, возможно в результате набухания контактной линзы в THF и допущения проникновения TBAF в толщу контактной линзы.

Пример 16 - обработка контактной линзы TBAF в PG

Раствор приготовили из 3,9 г TBAF^.3H₂O и 1,3 г полипропиленгиколя (PG). Необработанные сухие контактные линзы из примера 8 погрузили в этот раствор на 2 секунд, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактный угол неподвижной капли полученных контактных линз составил 73,7±1,7°, указывая на реакцию на поверхности контактной линзы с применением PG как растворителя.

Пример 17 - обработка контактной линзы кристаллическим TBAF

Контактные линзы из примера 8 гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактные линзы промокнули для удаления воды с поверхности, затем разместили индивидуально в маленькие контейнеры с твердым порошкообразным TBAF^.3H₂O, и встряхивали каждый на протяжении 5 минут. Контактные линзы удалили из этих контейнеров, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контактный угол неподвижной капли полученных контактных линз составил 45,7±6,7°, указывая на реакцию на поверхности без присутствия растворителя.

Пример 18-20 - обработка контактных линз из лотрафилкона, сомфилкона и балафилкона TBAF в воде

Обработанные плазмой контактные линзы, изготовленные их лотрафилкона В (продаются компанией CIBA VISION под названием Air Optix Aqua®), контактные линзы, изготовленные из комфилкона А (продаются компанией CooperVision под названием Biofinity®), и контактные линзы, изготовленные из балафилкона (продаются компанией Bausch & Lomb под названием Purevision®) высушили путем промывания их в деионизированной воде и помещения на рабочую поверхность на ночь при комнатной температуре. Затем контактные линзы погрузили в раствор 75% TBAF в воде на различные периоды времени, промыли водой и гидрировали боратным буферным солевым раствором. Их протестировали на контактный угол неподвижной капли. Результаты представлены в таблице 16. Контактные линзы, которые обрабатывались на протяжении часа или дольше, стали хрупкими и деформированными.

Пример 21 - обработка гидрированных контактных линз TBAF

Необработанные контактные линзы из примера 3 гидрировали путем замачивания в боратном буферном солевом растворе на протяжении примерно 30 минут. Их промокнули для удаления воды с поверхности, а затем погрузили в 75% TBAF в воде на 1 минуту. Контактные линзы промыли водой и поместили в боратный буферный солевой раствор. Их контактный угол неподвижной капли составил 99±4^o.

Пример 22 - обработка контактных линз NaF

4% (по весу) раствор NaF (Aldrich) в деионизированной воде подогрели на нагревательной плите, с помешиванием. Сухие, необработанные контактные линзы из примера 3 погрузили в этот раствор при различных температурах на различные периоды времени, как указано в таблице 17. Некоторые контактные линзы были погружены наполовину, позволяя осуществить прямое визуальное сравнение между обработанной и необработанной частями одной и той же контактной линзы, с применением метода, описанного в примере 1. Недостаток улучшенного смачивания может быть результатом слишком низкой концентрации NaF, который слабо растворяется в воде.

Пример 23 - обработка контактной линзы с глицерином и TBAF при 10% концентрации

Раствор был приготовлен из 3 г 75% TBAF и 27 г глицерина (Fisher ACS Grade). Смесь была нагрета с перемешиванием на нагревательной плите. Необработанные контактные линзы из примера 3 погрузили на 2 минуты либо в этот раствор, либо в глицерин без TBAF (в качестве контроля), как описано в таблице 18. Контактные линзы промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе.

Поскольку контактные углы были выше в этом примере по сравнению. с примером 3, эти результаты могут указывать на то, что глицерин может подавлять активность TBAF.

Пример 24 - обработка контактных линз CsF

Необработанные сухие контактные линзы из примера 8 погрузили в 75% раствор фторида цезия (CsF) в деионизированной воде на 2 минуты и затем промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Полученный контактный угол неподвижной капли составил 98,8±2,3^o.

Сравнительный пример 25 - РФС необработанных контактных линз

Сухие необработанные контактные линзы из примера 2 гидрировали в боратном буферном солевом растворе и протестированы с применением РФС метода 2. Результаты приведены в таблице 19.

Пример 26 - РФС контактных линз, обработанных NaOH в глицерине

Сухие контактные линзы из примера 2 поместили в тканевые капсулы и обработаны при перемешивании в глицериновом реагенте, содержащем 10 моль.% NaOH (23 г NaOH в 477 г глицерина), при комнатной температуре (около 22°C) на протяжении 5 минут, и затем промыли и гидрировали их в боратном буферном солевом растворе. Это процесс, аналогичный описанному в примере 3 патента США № 5712327 (где также проводился поиск метода для снижения количества силикона на поверхности контактной линзы). Их испытывали, используя РФС метод 2, и результаты представлены в таблице 19.

Пример 27 - РФС контактных линз, обработанных TBAF

Сухие контактные линзы из примера 2 поместили в тканевые капсулы и обработали путем перемешивания в 75% (вес) растворе TBAF в воде при комнатной температуре (около 22°C) на протяжении 5 минут. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Их испытывали, используя РФС метод 2, и результаты представлены в таблице 19.

Эти результаты показывают, что в то время, как реагент TBAF резко снизил содержание силикона при мягких условиях, изменения в поверхностной химии при использовании глицеринового реагента, содержащего 10 моль.% NaOH, на протяжении того же времени и при тех же температурных условиях, слабые или отсутствуют. Примечание: пример 3 патента США № 5712327 заявляет о выполнении обработки поверхности при температуре 70°C на протяжении 2 часов. Таким образом, метод из примера 29 не требует настолько жестких условий.

Пример 28 - обработка контактных линз TBAF на протяжении различного времени реакции

Согласно общей процедуре примера 1 и с применением реактивной смеси из таблицы 20 контактные линзы были сформированы и облучены на протяжении 15 минут с применением флуоресцентных ламп Philips 20 Ватт/03Tи 3,2 мВатт/см² при температуре 60°C.

Сухие контактные линзы погрузили в 75% (по весу) раствор TBAF в воде при комнатной температуре на различные отрезки времени. Контактные линзы удалили, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Содержание силикона на поверхности (РФС - метод 1), абсорбция липидов, содержание воды, проницаемость для кислорода и механические свойства полученных контактных линз были измерены. Результаты представлены в таблице 21.

Эти результаты указывают, что изменения в толще контактной линзы становятся более существенными по мере увеличения времени реакции.

Пример 29 - измерение абсорбции липидов

Контактные линзы из сенофилкона А обработали на протяжении 10 минут при комнатной температуре раствором с различными концентрациями TBAF⋅3H₂O в поли(этилен гликоля) диметила эфире (250 MW, от Aldrich). Свойства поверхности и толщи линзы показаны в Таблице 22.

Пример 30 - измерение абсорбции лизоцима

Необработанные сухие линзы из примера 8 погрузили в 75% раствор TBAF в воде на 2 минуты, промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Другие сухие необработанные линзы из примера 8 погрузили в раствор 23 весовых частей NaOH в 477 частях глицерина с легким встряхиванием при температуре 75°C на 2 часа. Их промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Контрольные линзы были получены путем гидрирования сухих необработанных линз из примера 8 в боратном буферном солевом растворе.

Абсорбция лизоцима каждой из этих линз была измерена. Результаты приведены в таблице 23.

Пример 31 - измерение абсорбции PQ-1

Контрольные линзы были получены путем гидрирования сухих необработанных линз из примера 3 в боратном буферном солевом растворе. Линзы, обработанные TBAF, были сформированы из необработанных сухих линз из примера 3 путем их погружения на 1 минуту в 75% TBAF в воде с помешиванием при комнатной температуре. Их гидрировали в боратном буферном солевом растворе, замочили на 30 минут в 50% (вес) IPA в воде и в конце гидрировали в боратном буферном солевом растворе.

Другие сухие необработанные линзы из примера 3 погрузили в раствор 23 весовых частей NaOH в 477 частях глицерина с легким встряхиванием при температуре 70°C на 2 часа. Их промыли водой и гидрировали в боратном буферном солевом растворе. Абсорбция PQ-1 каждой из этих линз была измерена. Результаты приведены в таблице 24.

Пример 32 - обработка контактной линзы 75% TBAF

Контактные линзы торговой марки ACUVUE® OASYS® с Hydraclear® Plus, изготовленные из сенофилкона А извлекли из упаковки и размещены на выпуклом держателе линз. На поверхность каждой линзы поместили 3 мкл раствора 0,83 г 75% TBAF в воде и 5,0 мл D30. Этот раствор был распределен по поверхности линзы с помощью маленькой кисточки. Через 30 минут при комнатной температуре каждую линзу дважды промыли в 70/30 раствором (об/об) IPA и воды, дважды - водой, и поместили в боратный буферный солевой раствор. Через 24 часа или больше линзы протестировали на контактный угол и прочие внутренние свойства. Результаты представлены в таблице 25.

Примеры 33-35

Диаметры негидрированных необработанных линз из примера 1 измерили. Затем линзы поместили в TBAF субстрат, показанный в таблице 11, при комнатной температуре, и оставлены полностью набухать на протяжении 30 минут. Разбухший диаметр каждой линзы измерили, и рассчитали соотношение разбухшего и сухого диаметров. Результаты показаны в табл. 26 ниже.

С другими силиконовыми гидрогелевыми субстратами линз и средой реакции можно определить то же соотношение, хотя если начинать с разбухшей линзы, например из-за воды или разбавителя, сначала будет необходимо сформировать неразбухшую линзу, например, путем экстрагирования и/или сушки линзы. Поскольку было обнаружено, что среда TBAF-THF приводит к деформации линз из-за чрезмерной абсорбции TBAF в сердцевину линзы, эти результаты указывают, что предпочтительным выбором условий реакции (т.е., выбором растворителя, а также количества и типа фторидного реагента) является тот, который приводит к соотношению набухшего/сухого диаметра меньшему, чем 1,3, например от 1,0 до 1,2, или от 1,0 до 1,1, или от 1,0 до 1,05.

Примеры 36-37.

PQ-42 (водный раствор от компании Polysicences) был осажен в ацетонитриле и высушен в условиях вакуума. После сушки полимер был взвешен в полипропиленовом контейнере и растворен в метаноле. Добавили NaF , и перемешивали растворы на протяжении ночи. Использованные количества компонентов приведены в табл. 27 ниже. NaCl осел из раствора и остался на дне. Жидкость слили в другой полипропиленовый контейнер. Метанол испарили и продукты высушили в вакууме до состояния белого порошка.

Фторидные соли PQ-42, приготовленные в примерах 36 и 37 могут быть растворены в соответствующем растворителе и использованы для обработки контактных линз с применением процессов из вышеприведенных примеров.

Подразумевается, что, хотя настоящее изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в формулу изобретения.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу снижения количества силикона на поверхности контактных линз, где способ включает реакцию поверхности контактных линз, содержащих по меньшей мере один силиконовый компонент с фторидным реагентом. Изобретение обеспечивает повышение потребительских свойств изделий. 17 з.п. ф-лы, 27 табл., 37 пр.

Формула