Диагностическая визуализация головного мозга - RU2633293C2

Чертежи

Описание

Нижеследующее относится к области медицинской диагностики, области радиологической визуализации и родственным областям техники.

Болезнь Альцгеймера и другие типы деменции представляют собой разрушающие здоровье состояния, затрагивающие миллионы. Раннее обнаружение наступления таких состояний может способствовать раннему вмешательству и улучшить здоровье пациента, качество жизни и общий результат. В этом отношении, в клинических исследованиях установлена связь повышенного амилоидного отложения (Αβ) в ткани головного мозга с началом болезни Альцгеймера. Корреляция между амилоидными отложениями и клинической диагностикой болезни Альцгеймера не является однозначной, и для постановки клинического диагноза болезни Альцгеймера требуются дополнительные медицинские исследования и экспертное медицинское обследование. Тем не менее, присутствие существенных амилоидных отложений в головном мозге считают признаком болезни Альцгеймера.

Предпочтительно, амилоидное отложение может быть обнаружено in vivo неинвазивным методом посредством осуществления радиологической визуализации головного мозга в сочетании с некоторыми радиоактивными маркерами, которые связываются с амилоидными отложениями в головном мозге. Это делает такую визуализацию подходящим инструментом для скрининга на болезнь Альцгеймера и/или для получения подтверждающей информации для диагностирования болезни Альцгеймера у пациента (в сочетании с другими медицинскими исследованиями, результатами экспертного медицинского обследования или тому подобным). В случае визуализации посредством позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) некоторые подходящие радиоактивные маркеры, доступные для исследований, включают [11C]-PIB, [18F]-флутеметамол, [18F]-флорбетабен и [18F]-флорбетапир. Данные три [18F]-меченых маркера находятся в клинической фазе, и ожидается их одобрение Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для применения в Соединенных штатах в ближайшем будущем. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) является другим методом радиологической визуализации, который можно применять для обнаружения амилоидных отложений в головном мозге. Многообещающим амилоидным радиоактивным маркером для ОФЭКТ является IMPY (например, [123I]IMPY или [125I]IMPY), который применяется в исследованиях в течение нескольких лет.

При том, что визуальная оценка таких изображений может быть клинически полезной, такая визуальная оценка может быть неоднозначной. Количественная оценка обеспечивает лучшее основание для клинических решений, и в некоторых юрисдикциях она может быть обязательной для официального одобрения исследования для применения в клинической диагностике.

Вообще, применялось несколько способов для количественной обработки амилоидных изображений. Золотым стандартом в количественном анализе является кинетическое моделирование временных серий динамической ПЭТ с взятием проб артериальной крови для определения концентрации радиоактивного маркера в крови. Однако, взятие проб артериальной крови является высоко инвазивным, и его, предпочтительно, избегают. Получение динамических временных серий радиологических изображений также требует, чтобы пациент оставался в устройстве для визуализации (предпочтительно неподвижно) в течение продолжительного периода времени, что может быть трудным для пациента.

В более клинически совместимом подходе для клинической оценки используются отношения стандартных значений накопления (SUV) статических изображений. Подходящее получение статического изображения осуществляют через приблизительно 30-40 минут после инъекции радиоактивного маркера, и сбор данных осуществляют в течение периода получения, равного приблизительно 20 минутам. Отношение SUV (также обозначаемое в настоящем описании как SUVR) получают посредством деления среднего SUV в области-мишени на среднее SUV в контрольной области. Для амилоидной визуализации контрольной областью, как правило, является церебеллярное серое вещество, которое, как полагают, предоставляет неспецифическое связывание радиолигандов.

Каждую область интереса (ROI) на ПЭТ-изображении выделяют вручную или посредством автоматической сегментации. Ручное выделение требует времени и привносит существенную вариабельность и, следовательно, низкую воспроизводимость. Автоматическая сегментация может осуществляться посредством обработки изображения в пространстве исходного изображения на основании интенсивности изображения и общих приоритетов ткани/области. Автоматическая сегментация может также осуществляться посредством наложения ПЭТ-изображения на шаблон головного мозга (иногда также называемый атласом головного мозга). Шаблон может быть основан на анатомическом изображении того же субъекта, полученном посредством магнитно-резонансной (МР) томографии, или может быть основан на специфичном к радиолиганду шаблоне. Использование анатомического МР-изображения в качестве шаблона имеет тот недостаток, что пациенту требуется пройти два сеанса визуализации: (1) МР томографию и (2) радиологическую визуализацию введенного радиоактивного маркера. Напротив, использование специфичного к радиоактивному маркеру шаблона уменьшает количество осуществляемых визуализаций пациента и ускоряет выполнение диагностического исследования.

Визуализация амилоидных отложений для скрининга и/или диагностики болезни Альцгеймера или других состояний деменции описано в настоящем документе как иллюстративное применение. В более общем смысле, однако, раскрытые анализы, как правило, применимы к клинической оценке радиологического изображения головного мозга субъекта, полученного после введения субъекту радиоактивного маркера, который связывается с веществом, являющимся подтверждением клинического состояния.

Нижеследующее предлагает новые и улучшенные устройства и способы, раскрытые в настоящем описании.

В соответствии с одним раскрытым аспектом способ содержит этапы, на которых: осуществляют нежесткое совмещение радиологического изображения головного мозга субъекта, полученного после введения субъекту радиоактивного маркера, который связывается с веществом-мишенью, являющимся признаком клинической патологии, с положительным шаблоном, указывающим на наличие клинической патологии; осуществляют нежесткое совмещение радиологического изображения головного мозга с отрицательным шаблоном, указывающим на отсутствие клинической патологии; формируют показатель положительного результата, количественно выражающий точность нежесткого совмещения радиологического изображения головного мозга с положительным шаблоном; формируют показатель отрицательного результата, количественно выражающий точность нежесткого совмещения радиологического изображения головного мозга с отрицательным шаблоном; и формируют результат исследования для субъекта относительно клинической патологии на основании показателя положительного результата и показателя отрицательного результата. В некоторых вариантах осуществления клиническая патология представляет собой амилоидные отложения в головном мозге на уровне, коррелирующем с болезнью Альцгеймера, и вещество-мишень представляет собой амилоидные отложения в головном мозге.

В соответствии с другим раскрытым аспектом способ содержит этапы, на которых: получают радиологическое изображение головного мозга субъекта после введения субъекту радиоактивного маркера, который связывается с являющимся подтверждением клинического состояния веществом; независимо осуществляют первое и второе исследования применительно к полученному радиологическому изображению головного мозга для формирования соответствующих результатов первого и второго исследований, содержащих первую и вторую оценки присутствия являющегося подтверждением клинического состояния вещества в головном мозге данного субъекта; и выдают результаты первого и второго исследований в воспринимаемом человеком формате. В некоторых вариантах осуществления второе независимо осуществляемое исследование содержит этап. На котором строят гистограмму интенсивности для радиологического изображения головного мозга и формируют результат второго исследования на основании гистограммы, и первое исследование не использует упомянутую гистограмму интенсивности. В некоторых вариантах осуществления первое независимо осуществляемое исследование содержит этап, на котором осуществляют нежесткое совмещение радиологического изображения головного мозга с каждым из множества различных шаблонов, указывающих на различные соответствующие уровни являющегося подтверждением клинического состояния вещества в головном мозге, и формируют результат первого исследования на основании нежестко совмещенных изображений, и второе исследование не использует упомянутые нежестко совмещенные изображения.

В соответствии с другим раскрытым аспектом устройство содержит цифровой процессор, выполненный с возможностью осуществления способа по одному или обоим из двух предыдущих абзацев. В соответствии с другим раскрытым аспектом на запоминающем носителе сохранены команды, которые при выполнении цифровым процессором осуществляют способ по одному или обоим из двух предыдущих абзацев.

В соответствии с другим раскрытым аспектом устройство содержит устройство для радиологической визуализации и процессор, выполненный с возможностью осуществления диагностического исследования применительно к радиологическому изображению головного мозга субъекта, полученному с помощью устройства для радиологической визуализации после введения субъекту радиоактивного маркера, который связывается с амилоидными отложениями в головном мозге. Диагностическое исследование, осуществляемое процессором, содержит этапы, на которых: осуществляют нежесткое совмещение радиологического изображения головного мозга с положительным шаблоном, указывающим на положительный результат пробы на амилоидные отложения в головном мозге; осуществляют нежесткое совмещение радиологического изображения головного мозга с отрицательным шаблоном, указывающим на отрицательный результат пробы на амилоидные отложения в головном мозге; формируют показатель положительного результата, количественно выражающий точность совмещения клинического радиологического изображения головного мозга с положительным шаблоном; формируют показатель отрицательного результата, количественно выражающий точность совмещения клинического радиологического изображения головного мозга с отрицательным шаблоном; и формируют результат диагностического исследования на основании показателя положительного результата и показателя отрицательного результата.

Одно преимущество заключается в более надежной клинической оценке интересующих патологий с помощью радиологической визуализации в сочетании с введением радиоактивного маркера.

Другое преимущество заключается в более надежной оценке патологии, связанной с амилоидным отложением (которое коррелирует в клинических исследованиях с болезнью Альцгеймера), с помощью радиологической визуализации головного мозга (например, с применением ПЭТ или ОФЭКТ) в сочетании с введением радиоактивного маркера, который связывается с амилоидными отложениями в головном мозге.

Другое преимущество заключается в обеспечении улучшенного исследования на болезнь Альцгеймера, которое количественно определяет амилоидные отложения в головном мозге, для использования в сочетании с другими данными при диагностировании болезни Альцгеймера у пациентов.

Другое преимущество заключается в обеспечении множества независимых подходов к количественному анализу радиологической визуализации в головном мозге (например, с применением ПЭТ или ОФЭКТ) вводимого радиоактивного маркера, который связывается с амилоидными отложениями в головном мозге. Множество независимых подходов к количественному анализу обеспечивает проверку результата исследования на согласованность.

Другое преимущество заключается в более надежном обнаружении и количественном анализе амилоидных отложений (которые являются признаком болезни Альцгеймера) с помощью радиологической визуализации головного мозга (например, с применением ПЭТ или ОФЭКТ) в сочетании с введением радиоактивного маркера, который связывается с амилоидными отложениями в головном мозге, которые не зависят от использования шаблона головного мозга или обработки изображений головного мозга с наложением.

Другие преимущества будут ясны специалистам в данной области техники после прочтения и понимания нижеследующего подробного описания.

Фиг. 1 схематически показывает систему для осуществления количественного исследования амилоидных отложений в головном мозге посредством осуществления обработки изображений головного мозга с наложением применительно к изображению головного мозга, полученному устройством для радиологической визуализации в сочетании с вводимым радиоактивным маркером, который связывается с амилоидными отложениями в головном мозге.

Фиг. 2 схематически показывает подсистему для осуществления основанного на гистограмме количественного исследования амилоидных отложений применительно к изображению головного мозга, причем основанная на гистограмме обработка изображений является независимой от обработки изображений головного мозга с наложением, изображенной на Фиг. 1. На Фиг. 2 также показана проверка на согласованность, сравнивающая результаты обработки изображений головного мозга с наложением и основанной на гистограмме обработки изображений.

Фиг. 3 и 4 схематически показывают гистограммы интенсивности, полученные с помощью основанного на гистограмме исследования по Фиг. 2 для субъекта, у которого результат исследования амилоидных отложений положителен (Фиг. 3), и для субъекта, у которого результат исследования амилоидных отложений отрицателен (Фиг. 4).

В настоящем описании раскрыты диагностические анализы, которые в общем применимы к диагностическому анализу радиологического изображения головного мозга пациента (или, в более общем смысле, субъекта, причем данный термин в контексте настоящего описания охватывает пациента, являющегося человеком, или другого субъекта, являющегося человеком, ветеринарный субъект, являющийся животным, или тому подобное), полученного после введения данному пациенту радиоактивного маркера, который связывается с веществом, являющимся подтверждением клинического состояния. Некоторые диагностические анализы, раскрытые в настоящем описании, основаны на осознании того факта, что существующие подходы, использующие наложение изображений головного мозга с применением специфичного к радиоактивному маркеру шаблона, не могут учитывать существенную вариабельность внешнего вида радиологических изображений головного мозга для различных патологий. Например, рассмотрим иллюстративный случай радиологической визуализации головного мозга для обнаружения и количественного анализа патологии амилоидного отложения, коррелирующей с болезнью Альцгеймера, с применением связывания радиоактивного маркера амилоидными отложениями. Головной мозг пациента, имеющего болезнь Альцгеймера, обычно имеет высокую концентрацию амилоидных отложений в некоторых областях головного мозга, что приводит к тому, что радиологическое изображение головного мозга имеет значительное «яркое» содержимое, соответствующее радиоактивному маркеру, связанному с амилоидными отложениями. Напротив, головной мозг пациента, у которого нет болезни Альцгеймера, обычно имеет по существу более низкую концентрацию амилоидных отложений в головном мозге, что приводит к тому, что радиологическое изображение головного мозга имеет относительно мало «яркого» содержимого. Специфичный к радиоактивному маркеру шаблон, следовательно, может не обеспечить приемлемую корреляцию с радиологическим изображением головного мозга, полученным для конкретного пациента, проходящего скрининг или диагностику болезни Альцгеймера.

Некоторые анализы изображений головного мозга, раскрытые в настоящем описании, дополнительно основаны на понимании того, что, вместо того, чтобы представлять собой препятствие для анализа головного мозга с применением наложения, эта высокая степень вариабельности может, напротив, быть включена в анализ головного мозга с применением наложения для получения диагностической информации независимо от SUVR или других осуществляемых после наложения анализов (хотя такие осуществляемые после наложения анализы также могут проводиться).

Обращаясь к Фиг. 1, устройство 10 для радиологической визуализации обеспечивает изображение радиоактивного маркера, который вводят пациенту с помощью устройства 12 для введения радиоактивного маркера. В качестве иллюстративного примера, устройство 10 для радиологической визуализации может представлять собой устройство для визуализации с помощью ПЭТ или ОФЭКТ (которое при необходимости может представлять собой мультимодальное устройство для визуализации, которое также включает дополнительную модальность визуализации, такую как трансмиссионная компьютерная томография или КТ). В качестве иллюстративного примера, устройство 12 для введения радиоактивного маркера может содержать систему для внутривенных инъекций для доставки радиоактивного маркера непосредственно в кровоток пациента. В качестве альтернативы, для устройства 12 для введения радиоактивного маркера предусмотрена также доставка радиоактивного маркера пациенту посредством других путей, как например перорально посредством употребления пациентом жидкости, содержащей радиоактивный маркер.

Между устройством 10 для радиологической визуализации и устройством 12 для введения радиоактивного маркера существует оперативный канал 14 связи, что обеспечивает выполнение радиологической визуализации устройством 10 для радиологической визуализации в подходящий момент времени, после того как устройство 12 для введения радиоактивного маркера введет радиоактивный маркер пациенту. Канал 14 связи может представлять собой чисто ручной канал, то есть радиолог ждет в течение заранее определенного интервала времени после введения радиоактивного маркера до начала радиологической визуализации головного мозга, или может представлять собой автоматический канал, то есть (в качестве иллюстративного примера) устройство 10 для радиологической визуализации отслеживает число случаев обнаружения радиации, до тех пор пока это число не превысит пороговое значение включения, и в этот момент времени начинается радиологическая визуализация головного мозга (при необходимости после установленного периода задержки). Последний подход использует устройство 10 для радиологической визуализации для обнаружения момента, когда радиоактивный маркер накопился в головном мозге на уровне, достаточном для осуществления радиологической визуализации головного мозга. Радиологическая визуализация головного мозга, осуществляемая с помощью устройства 10 для радиологической визуализации, может использовать по существу любой метод визуализации и может получать отдельное радиологическое изображение или временную серию радиологических изображений. При том, что в дальнейшем предполагается отдельное радиологическое изображение головного мозга, раскрытая обработка может быть повторена для каждого изображения временной серии, или временная серия может быть проанализирована на стадии предварительной обработки для выбора для обработки радиологического изображения головного мозга с наивысшей яркостью (или может использоваться другой критерий выбора).

Получаемое радиологическое изображение головного мозга обрабатывается устройством цифровой обработки, таким как иллюстративный компьютер C (например, настольный компьютер, портативный компьютер, планшетный компьютер, удаленный сервер, специальный аппаратный контроллер для визуализации или тому подобные) для осуществления раскрытой клинической диагностической обработки. Устройство C цифровой обработки включает в себя хранилище 16 данных радиологической визуализации для хранения полученных данных радиологической визуализации. Полученные данные визуализации могут иметь различную форму в зависимости от типа устройства 10 для радиологической визуализации. В случае устройства для визуализации на основе ПЭТ каждое данное визуализации соответствующим образом содержит «линию ответа» или LOR, соединяющую два одновременных события обнаружения гамма-частицы 511 кэВ (соответствующих одному событию позитронно-электронной аннигиляции). В некоторых вариантах осуществления устройство для визуализации с помощью ПЭТ обладает достаточным временным разрешением для различения любой малой разницы по времени между двумя «одновременными» событиями обнаружения гамма-частицы 511 кэВ, и информацию о «времени пролета» или ВП используют, для того чтобы локализовать позитронно-электронную аннигиляцию вдоль LOR. Примером такой системы ВП-ПЭТ является ПЭТ/КТ Ingenuity™ TF (мультимодальное устройство для визуализации, реализуемое Koninklijke Philips Electronics N.V., Эйндховен, Нидерланды, которое обеспечивает модальности визуализации как ВП-ПЭТ, так и трансмиссионную КТ). В случае устройства для визуализации на основе ОФЭКТ, данные визуализации могут быть соответствующим образом отформатированы как данные визуализации в режиме списка, где каждое данное визуализации соответствует линейной или конической с малым углом локализации события испускания частицы.

Модуль 18 реконструкции изображений, реализуемый устройством C цифровой обработки, осуществляет реконструкцию изображений применительно к полученным данным радиологической визуализации для получения радиологического изображения головного мозга, которое подходящим образом сохраняется в хранилище 20 данных радиологических изображений головного мозга. Модуль 18 реконструкции изображений использует подходящий алгоритм реконструкции изображений, такой как итерационное обратное проецирование, обратное проецирование с фильтрацией или тому подобное, для реконструирования полученных данных визуализации, для того чтобы сформировать реконструированное радиологическое изображение головного мозга.

Продолжая рассмотрение Фиг. 1, модуль 30 наложения изображений головного мозга совмещает полученное радиологическое изображение головного мозга субъекта с шаблоном головного мозга. Для уменьшения проблемы значительной вариабельности во внешнем виде радиологических изображений головного мозга для различных патологий и для получения дополнительной выгоды от такой вариабельности при обработке изображений головного мозга с наложением для осуществления клинической диагностики модуль 30 наложения изображений головного мозга совмещает полученное радиологическое изображение головного мозга с двумя или более шаблонами головного мозга, включая по меньшей мере один положительный шаблон 32P и по меньшей мере один отрицательный шаблон 32N. Положительный шаблон 32P представляет собой типичное изображение для индивидуумов с положительным результатом пробы на являющуюся подтверждением клинического состояния патологию (например, положительным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге в количествах, которые, как показано, имеют корреляцию с болезнью Альцгеймера) и может, в качестве иллюстративного примера, быть получен посредством усреднения радиологических изображений головного мозга группы эталонных субъектов с положительным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге. Аналогично, отрицательный шаблон 32N представляет собой типичное изображение для не имеющих положительного результата пробы на амилоидные отложения в головном мозге и может, в качестве иллюстративного примера, быть получен посредством усреднения радиологических изображений головного мозга группы эталонных субъектов с отрицательным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге. Совмещение с помощью модуля 30 наложения изображений головного мозга радиологического изображения головного мозга субъекта с положительным шаблоном 32P дает наложенное радиологическое изображение головного мозга “P” 34P и соответствующий показатель 36P положительного результата, количественно выражающий точность совмещения данного радиологического изображения головного мозга с положительным шаблоном 32P. Аналогично, совмещение с помощью модуля 30 наложения изображений головного мозга радиологического изображения головного мозга субъекта с отрицательным шаблоном 32N дает наложенное радиологическое изображение головного мозга “N” 34N и соответствующий показатель 36N отрицательного результата, количественно выражающий точность совмещения данного радиологического изображения головного мозга с отрицательным шаблоном 32N.

Модуль 30 наложения изображений головного мозга может использовать по существу любой тип способа нежесткого совмещения изображений для осуществления наложений изображений головного мозга. Иллюстративный модуль 30 наложения изображений головного мозга осуществляет двухстадийный способ совмещения: за аффинным совмещением 40 следует нелинейное совмещение 42 с применением результата аффинного совмещения 40 в качестве исходной точки. В некоторых подходящих вариантах осуществления нелинейное совмещение 42 использует алгоритм нелинейного совмещения B-сплайна. При необходимости нелинейное совмещение 42 включает в себя регуляризацию для наложения штрафа за сильную деформацию. Получаемые показатели 36P, 36N могут использовать различные функции стоимости для количественного определения точности совмещения. Для иллюстративного модуля 30 наложения изображений головного мозга получаемые показатели 36P, 36N могут быть вычислены только как функция стоимости аффинного совмещения 40, или только как функция стоимости нелинейного совмещения 42, или как их комбинация. Некоторые подходящие функции стоимости включают взаимную корреляцию, (нормализованную) взаимную информацию или тому подобные.

Продолжая рассмотрение Фиг. 1, модуль 50 выбора наилучшего наложенного изображения сравнивает показатели 36P, 36N положительного и отрицательного результатов для нахождения наилучшего наложенного изображения 52 и соответствующего результата 54 основанного на наложении бинарного исследования. Например, если получаемые показатели 36P, 36N представляют собой функции стоимости, и показатель 36P положительного результата указывает на более низкую стоимость совмещения по сравнению с показателем 36N отрицательного результата, то модуль 50 выбора выбирает наложенное радиологическое изображение головного мозга “P” 34P в качестве наилучшего наложенного изображения 52 и выбирает соответствующий «положительный» результат исследования в качестве результата 54 основанного на наложении бинарного исследования. С другой стороны, если показатель 36N отрицательного результата указывает на более низкую стоимость совмещения по сравнению с показателем 36P положительного результата, то модуль 50 выбора выбирает наложенное радиологическое изображение головного мозга “N” 34N в качестве наилучшего наложенного изображения 52 и выбирает соответствующий «отрицательный» результат исследования в качестве результата 54 основанного на наложении бинарного исследования.

Результат 54 основанного на наложении бинарного исследования называется в настоящем описании результатом исследования на болезнь Альцгеймера, поскольку результат 54 исследования является подтверждением того, имеет или нет пациент болезнь Альцгеймера. Тем не менее, следует понимать, что результат 54 исследования фактически является показателем или маркером амилоидных отложений в головном мозге и сам по себе не является достаточным для постановки диагноза болезни Альцгеймера. Скорее диагноз болезни Альцгеймера ставится на основании результата 54 исследования в сочетании с другой являющейся подтверждением информацией (например, другими медицинскими исследованиями, являющимися подтверждением болезни Альцгеймера, результатами медицинского осмотра пациента квалифицированным медицинским персоналом или тому подобным). В качестве другого применения, результат 54 исследования может использоваться в качестве скринингового исследования таким образом, что пациент, для которого результат 54 исследования является положительным, будет подвергаться дополнительным клиническим исследованиям, медицинскому обследованию или другой клинической проверке, чтобы был поставлен окончательный диагноз.

Хотя это не проиллюстрировано, дополнительно или в качестве альтернативы может быть сформирован результат небинарного основанного на наложении исследования, например на основании разности (или отношения) показателей 36P, 36N положительного и отрицательного результатов. Так, если показатель 36P положительного результата представляет собой очень низкое значение стоимости, и показатель 36N отрицательного результата представляет собой очень высокое значение стоимости, то результат небинарного основанного на наложении исследования будет представлять собой количественное значение, указывающее на сильный положительный результат. С другой стороны, если показатель 36P положительного результата представляет собой значение стоимости, которое только немного ниже, чем значение показателя 36N отрицательного результата, то результат небинарного основанного на наложении исследования будет представлять собой количественное значение, указывающее на менее сильный (или слабый) положительный результат. Результат небинарного основанного на наложении исследования может представлять собой отдельный результат или может применяться в качестве меры достоверности результата 54 бинарного исследования.

В варианте осуществления по Фиг. 1 применяются два шаблона 32P, 32N, причем один шаблон 32P указывает на наличие клинического состояния (например, наличие болезни Альцгеймера), и другой шаблон 32N указывает на отсутствие клинического состояния (например, отсутствие болезни Альцгеймера).

Следует понимать, что наложение как на положительный, так и на отрицательный шаблоны 32P, 32N и последующий выбор наилучшего результата имеет существенные преимущества. При этом уменьшается вероятность получения плохого совмещения с шаблоном вследствие существенной вариабельности во внешнем виде радиологического изображения головного мозга для различных патологий. Кроме того, при этом конструктивно используется данная вариабельность на стадии обработки с наложением изображений головного мозга для получения клинического результата 54. Следует заметить, что данный клинический результат 54 получают без вычисления отношений SUV или других количественных оценок (наилучшего) наложенного радиологического изображения головного мозга 52. При необходимости вычисляют SUVR или другие значения по (наилучшему) наложенному радиологическому изображению головного мозга 52. В таком случае клинический результат 54 служит в качестве проверки согласованности или верификационной проверки результата SUVR (который рассматривается как «истинный» результат).

В варианте осуществления по Фиг. 1 осуществляется совмещение с двумя различными шаблонами 32P, 32N, причем один шаблон 32P указывает на положительный результат пробы на амилоидные отложения (на уровне, клинически значимом для определения болезни Альцгеймера), и другой шаблон 32N указывает на отрицательный результат пробы на амилоидные отложения. Тем не менее, если вариабельность во внешнем виде радиологического изображения головного мозга для различных патологий слишком велика, то применение только двух шаблонов может приводить к тому, что оба шаблона будут совмещены относительно плохо. В таких случаях может быть добавлен третий шаблон (или даже четвертый или более шаблон).

В некоторых вариантах осуществления третий шаблон представляет собой промежуточный шаблон, который указывает на состояние, промежуточное между состоянием, положительным по амилоидным отложениям, и состоянием, отрицательным по амилоидным отложениям. Промежуточный шаблон соответствующим образом получают от эталонных субъектов, у которых концентрация амилоидных отложений является промежуточной (то есть более высокой, чем статистически типичная для пациентов, о которых полагают, что они не имеют болезни Альцгеймера, и более низкой, чем статистически типичная для пациентов, о которых полагают, что они имеют болезнь Альцгеймера). Наложение изображения головного мозга на промежуточный шаблон дает соответствующий показатель промежуточного результата, который также учитывается модулем 50 выбора при формировании результата 54 исследования. В некоторых вариантах осуществления, если показатель промежуточного результата превышает как показатель 36P положительного результата, так и показатель 36N отрицательного результата, то результат 54 исследования является «неопределенным» или тому подобным.

В некоторых вариантах осуществления третий шаблон представляет собой второй положительный шаблон. Другими словами, в данных вариантах осуществления предлагаются два (или более) различных положительных шаблона, оба (или все) из которых являются типичными изображениями, полученными от индивидуумов с положительным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге. Использование двух (или более) положительных шаблонов позволяет учесть при наложении изображений головного мозга существенную вариабельность между пациентами во внешнем виде радиологического изображения головного мозга в категории пациентов с положительным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге. Модуль 50 выбора подходящим образом учитывает показатель положительного результата, формируемый для каждого из двух (или более) положительных шаблонов, при формировании результата 54 исследования. Аналогичным образом, также могут предлагаться два или более отрицательных шаблона - однако, поскольку отрицательный результат соответствует низкому уровню яркого содержимого на радиологическом изображении головного мозга, степень вариабельности между пациентами среди пациентов с отрицательным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге как правило ниже, чем вариабельность среди пациентов с положительным результатом пробы на амилоидные отложения в головном мозге.

Как уже отмечалось, раскрытый подход с использованием наложения изображений головного мозга с применением положительного и отрицательного шаблонов 32P, 32N осуществляют без вычисления отношений SUV или других количественных оценок (наилучшего) наложенного радиологического изображения головного мозга 52. Как также уже отмечалось, SUVR или другие значения при необходимости вычисляют по (наилучшему) наложенному радиологическому изображению головного мозга 52. При этом следует отметить, что эти значения SUVR могут иметь определенную систематическую ошибку из-за использования наилучшего изображения головного мозга 52, которое деформируют наложением для согласования с конкретным (например, положительным или отрицательным) шаблоном.

Обращаясь к Фиг. 2, в некоторых вариантах осуществления осуществляют верификационную проверку с применением полностью независимой обработки изображений, которая не использует никаких результатов обработки изображений головного мозга с наложением. В иллюстративном примере по Фиг. 2 независимая обработка изображений включает в себя основанное на гистограмме клиническое исследование, осуществляемое модулем 60 основанного на гистограмме исследования. Данное исследование применяется к реконструированному радиологическому изображению головного мозга без наложения (например, взятому из хранилища 20 данных радиологических изображений головного мозга и не подвергавшемуся обработке посредством модуля 30 наложения изображений головного мозга). Гистограмма интенсивности строится посредством модуля 60 исследования в операции 62. Для уменьшения шума операция 62 при необходимости ограничивает или исключает из гистограммы «фоновые» значения с низкой интенсивностью, имеющие интенсивность ниже порогового значения фона. В некоторых вариантах осуществления пороговое значение фона составляет 25% от средней интенсивности изображения. В некоторых вариантах осуществления пороговое значение фона составляет 10% от максимальной интенсивности на изображении. При необходимости операция 62 сглаживает или как-либо иначе ограничивает гистограмму для удаления шума и/или выбросов или других статистических аномалий.

Продолжая рассмотрение Фиг. 2 и кратко обращаясь к Фиг. 3 и 4, основанное на гистограмме клиническое исследование основано на следующих наблюдениях. Радиоактивный маркер выбирают таким образом, чтобы он связывался с веществом-мишенью, являющимся признаком клинического состояния. В иллюстративном примере клиническое состояние представляет собой наличие амилоидных отложений (которые, кроме того, являются признаком болезни Альцгеймера), и вещество-мишень представляет собой амилоидные отложения в головном мозге. При этом не весь радиоактивный маркер связывается с веществом-мишенью. Вернее, существенная часть или даже большая часть радиоактивного маркера остается неспецифически связанным радиоактивным маркером, являющимся причиной фонового сигнала в существенной части или во всей ткани головного мозга. Как видно на Фиг. 3, это приводит к бимодальной гистограмме. Первая мода имеет место при относительно низкой интенсивности и соответствует фоновому сигналу, который дает неспецифически связанный радиоактивный маркер. В предположении, что количество вещества-мишени в головном мозге относительно низко, как ожидается в случае амилоидных отложений, соответствующих болезни Альцгеймера, большая часть радиоактивного маркера, фактически, будет в состоянии неспецифического связывания, так что первая мода дает соответствующий пик, который является наибольшим пиком на гистограмме. При этом, поскольку первая мода соответствует фоновому сигналу, то наибольший пик имеет место при относительно низкой интенсивности (то есть низком значении по оси x гистограммы, которая соответствует интенсивности).

Вторая мода соответствует радиоактивному маркеру, связанному с веществом-мишенью (например, связанному с амилоидными отложениями в иллюстративном случае). Данная мода будет слабее, чем первая мода, поскольку низкая концентрация вещества-мишени (например, амилоидных отложений) в головном мозге означает, что с веществом-мишенью будет связываться малая часть от всего радиоактивного маркера в головном мозге. Но, поскольку радиоактивный маркер разработан для связывания с веществом-мишенью, эта малая часть от всего радиоактивного маркера имеет высокую концентрацию в малом объеме вещества-мишени. В результате, вторая мода имеет более низкий пик при более высокой интенсивности по сравнению с первой модой. Этот пик второй моды обозначен как «радиоактивный маркер, связанный с амилоидными отложениями» на Фиг. 3.

Обращаясь подробно к Фиг. 4, на ней показано сравнение гистограммы интенсивности для отрицательного субъекта (то есть в иллюстративном случае субъекта, не имеющего амилоидных отложений в головном мозге). В данном случае второй моды не будет (или вторая мода пренебрежимо мала) по той причине, что вещества-мишени (например, амилоидных отложений) в головном мозге мало, или оно отсутствует. В результате, как видно на Фиг. 4, гистограмма является по существу унимодальной с единственным пиком при низкой интенсивности, соответствующей неспецифически связанному радиоактивному маркеру, создающему фоновый сигнал.

Возвращаясь к рассмотрению Фиг. 2, принимая во внимание вышеизложенное, модуль 60 основанного на гистограмме исследования осуществляет следующую обработку (при необходимости сглаженной, при необходимости с ограниченной низкой интенсивностью) гистограммы, получаемой с помощью операции 62. В операции 64 определяется наибольший пик на гистограмме. Как было только что рассмотрено, ожидается, что данный наибольший пик соответствует первой моде, то есть фоновому сигналу, создаваемому неспецифически связанным радиоактивным маркером. Затем, в операции 66, количественно определяется величина второй моды. Данное количественное значение используют или непосредственно, или после дополнительной обработки, такой как нормализация или тому подобное, в качестве результата 70 количественного основанного на гистограмме исследования. Это отражает приведенное выше рассмотрение, из которого видно, что вторая мода соответствует радиоактивному маркеру, связанному с веществом-мишенью, так что величина второй моды является подходящим показателем количества вещества-мишени в головном мозге. В качестве некоторых иллюстративных примеров, при количественном определении 66 может вычисляться расположение второго по величине пика, соответствующего второй моде, отношение числа вокселов в диапазоне высокой интенсивности (или, в более общем смысле, принадлежащих второй моде) к числу вокселов в диапазоне низкой интенсивности (или, в более общем смысле, принадлежащих первой моде) или тому подобное. «Членство» вокселов в первой или второй моде может определяться различными способами, как например на основании диапазонов, определенных по среднему или медиане/квантили ограниченной гистограммы и FWHM, измеренных на самой гистограмме или на основании заранее определенных значений, или на основании аппроксимации пиков в предположении, что первая и вторая моды имеют определенную форму (например, гауссову или лоренцеву).

В другом иллюстративном примере количественного определения 66 шкала интенсивности радиологического изображения головного мозга может быть нормализована, так что интенсивность, соответствующая наибольшему пику гистограммы интенсивности (то есть пику первой или фоновой моды), имеет заранее определенное значение, и вычисление результата основанного на гистограмме исследования осуществляется посредством количественного определения распределения вокселов нормализованного изображения головного мозга, имеющих интенсивность выше, чем заранее определенное значение (и, следовательно, имеющих интенсивность выше фонового уровня и, вероятно, соответствующих радиоактивному маркеру, связанному с веществом-мишенью). В более общем смысле, наибольший (первый) максимум на гистограмме интенсивности может быть использован для осуществления нормализации интенсивности изображения, посредством нормализации интенсивности в максимуме к заранее определенному значению. Данное значение может быть скорректировано, для того чтобы оно соответствовало стандартной нормализации к церебеллярному серому веществу. Поскольку интенсивность в максимуме гистограммы не представляет собой типичное для серого вещества значение, калибровка по церебеллярному серому веществу может также включать другие статистические параметры гистограммы, например FWHM или максимум интенсивности.

Продолжая рассмотрение Фиг. 2, для результата 70 количественного основанного на гистограмме исследования при необходимости устанавливается пороговое значение посредством модуля 72 установления порогового значения для получения результата 74 основанного на гистограмме бинарного исследования. Пороговое значение, используемое модулем 72 установления порогового значения, выбирают таким образом, чтобы: (1) если результат 70 исследования выше, чем пороговое значение, то результат 74 бинарного основанного на гистограмме исследования являлся положительным, что указывает на то, что у пациента положительный результат исследования на амилоидные отложения (на их клинически значимый уровень) в головном мозге; и (2) если результат 70 исследования ниже, чем пороговое значение, то результат 74 бинарного основанного на гистограмме исследования являлся отрицательным, что указывает на то, что у пациента отрицательный результат пробы на амилоидные отложения в головном мозге. Пороговое значение подходящим образом выбирают при конфигурировании основанного на гистограмме исследования посредством вычисления результата 70 исследования для группы эталонных субъектов, у некоторых из которых результат пробы на амилоидные отложения положительный, и у некоторых из которых результат пробы на амилоидные отложения отрицательный. Используемое модулем 72 установления пороговое значение пороговое значение выбирают для наиболее точного различения, имеет ли эталонный субъект амилоидные отложения на уровне, клинически значимом для определения болезни Альцгеймера, или нет, на основании результата исследования эталонного субъекта.

Продолжая рассмотрение Фиг. 2, результат 74 бинарного основанного на гистограмме исследования получают без какого-либо участия обработки, осуществляемой модулем 30 наложения изображений головного мозга, и, наоборот, результат 54 основанного на наложении бинарного исследования получают без какого-либо участия обработки, осуществляемой модулем 60 основанного на гистограмме исследования. Из этого следует, что два результата 54, 74 бинарных исследований могут служить в качестве проверки достоверности друг для друга. В этой связи Фиг. 2 схематически показывает модуль 80 проверки достоверности, который сравнивает два результата 54, 74 бинарных исследований. Если данные результаты не одинаковы (например, если результат 54 основанного на наложении бинарного исследования на амилоидные отложения положителен, тогда как результат 74 бинарного основанного на гистограмме исследования на амилоидные отложения отрицателен, или наоборот), то модуль 80 проверки достоверности подходящим образом выдает предупреждение 82 в воспринимаемой человеком форме (например, в виде предупреждающего сообщения, отображаемого на устройстве D отображения устройства C цифровой обработки), информируя радиолога о несогласованности.

В более общем смысле, в воспринимаемой человеком форме могут быть отображены различные выходные данные, такие как: наилучшее наложенное радиологическое изображение 52 головного мозга; гистограмма, получаемая в операции 62; один или оба результата 54, 74 бинарных исследований; количественные результаты (например, результат 70 исследования), демонстрируемые или в виде отдельных результатов, или в виде показателей достоверности, применяемых к соответствующему результату бинарного исследования; вышеупомянутое предупреждение 82 о несогласованности при выдаче от модуля 80 проверки достоверности; и тому подобное.

Устройство C цифровой обработки подходящим образом реализует различные компоненты 16, 20 для хранения в виде магнитного диска или другой магнитной среды, электронной памяти, такой как память с произвольной выборкой (RAM) или флэш-память, оптической среды для хранения, их различных комбинаций или тому подобного. Устройство C цифровой обработки подходящим образом реализует различные модули 18, 30, 50, 60, 72, 80 обработки посредством выполнения подходящих команд программного обеспечения и/или программно-аппаратного обеспечения, причем программное обеспечение и/или микропрограммное обеспечение надлежащим образом сохранено на запоминающем носителе (не показан), таком как магнитный диск или другой магнитный носитель, электронное запоминающее устройство, такое как оперативная память (RAM) или флэш-память, оптический запоминающий носитель, их различные сочетания или тому подобное. При необходимости устройство C цифровой обработки может также включать в себя иллюстративную клавиатуру K или другие устройства пользовательского ввода, посредством которых радиолог или другой пользователь может конфигурировать получение радиологических сканов головного мозга, устанавливать различные параметры обработки или как-либо иначе взаимодействовать с устройством 10 для визуализации и/или компонентами 18, 30, 50, 60, 72, 80 для обработки.

Иллюстративный пример, изложенный в настоящем описании, относится к клиническому скринингу или определению болезни Альцгеймера на основании количественного анализа амилоидных отложений в головном мозге, обнаруживаемых посредством радиологической визуализации радиоактивного маркера, который связывается с амилоидными отложениями. В более общем смысле, однако, раскрытые клинические диагностические подходы подходящим образом используются для по существу любой клинической диагностики, выполняемой по радиологическому изображению головного мозга субъекта, полученному после введения субъекту радиоактивного маркера, который связывается с веществом-мишенью, являющимся признаком клинического состояния. В таких применениях, как правило, имеет место существенная вариабельность во внешнем виде радиологического изображения головного мозга для различных патологий вследствие существенных различий в количестве и/или распределении вещества-мишени в головном мозге. (Если отсутствуют существенные различия, то маловероятно, что данное вещество-мишень является подтверждением первопричинного клинического состояния). Соответственно, ожидается, что раскрытый подход, заключающийся в наложении изображений головного мозга на положительный и отрицательный шаблоны и постановке диагноза на основании наилучшего совмещения, является в целом полезным для клинической диагностики по радиологическим изображениям головного мозга, получаемым в сочетании с введением радиоактивного маркера, связывающегося с являющимся подтверждением веществом-мишенью.

Кроме того, у живого субъекта вещество-мишень, как правило, будут составлять малую часть от всей ткани головного мозга, и в таком случае ожидается, что бимодальная гистограмма, описанная со ссылкой на Фиг. 3 и 4 для конкретного случая амилоидных отложений, и связанное с ней основанное на гистограмме исследование, описанное со ссылкой на Фиг. 2, также будут в целом полезны для клинической диагностики по радиологическим изображениям головного мозга, получаемым в сочетании с введением радиоактивного маркера, связывающегося с являющимся подтверждением веществом-мишенью.

В настоящей заявке описаны один или несколько предпочтительных вариантов осуществления. После прочтения и понимания предшествующего подробного описания кому-то могут прийти в голову модификации и изменения. Предполагается, что настоящая заявка должна пониматься как включающая все такие модификации и изменения в той мере, в которой они попадают в пределы объема прилагаемой формулы изобретения или ее эквивалентов.

Реферат

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к радиологии. Для радиологической визуализации получают радиологическое изображение головного мозга субъекта после введения радиоактивного маркера, связывающегося с веществом-мишенью, являющимся признаком клинической патологии. Осуществляют нежесткое совмещение изображения головного мозга с положительным шаблоном, указывающим на наличие клинической патологии, с отрицательным шаблоном, указывающим на отсутствие клинической патологии, и с промежуточным шаблоном, указывающим на состояние, промежуточное между наличием и отсутствием клинической патологии, формируют результат исследования на основании показателей положительного, отрицательного и промежуточного результатов, количественно выражающих точность совмещения с соответствующими шаблонами. Результат исследования формируют посредством количественного определения второй моды гистограммы интенсивности для изображения головного мозга. Группа изобретений ускоряет выполнение диагностического исследования за счет уменьшения количества визуализаций пациента и использования специфичного к радиоактивному маркеру шаблона. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил.

Формула