Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты - RU2235098C2

Описание

Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, их производные и аналоги известны как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических агентов. Большинство из них получают путем ферментации с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как виды Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium genus, некоторые получают путем обработки продуктов ферментации с применением метода химического синтеза, или же они являются продуктами общего химического синтеза. Чистота активного ингредиента является важным фактором получения безопасного и эффективного лекарственного средства, особенно если лекарственное средство необходимо принимать длительно при лечении или профилактике заболеваний, связанных с высоким содержанием холестерина в плазме. Накапливание примесей из лекарственных средств с низкой степенью чистоты может вызывать различные побочные эффекты в процессе медицинского лечения.

Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу выделения ингибиторов HMG-СоA-редуктазы с применением так называемой вытеснителыюй хроматографии.

Использование данного изобретения дает возможность получать ингибиторы HMG-CoA-редуктазы с высокой степенью чистоты, высокими выходами при низких расходах на их получение и приемлемых экологических показателях.

Уровень техники

Способы выделения и очистки антигиперхолестеринемических агентов, описанные в более ранних патентах, включают различные комбинации методов экстракции, хроматографии, лактонизации и кристаллизации. Чистота конечного продукта, получаемого этими способами, отвечает требованиям стандартов USP, но выход целевого продукта сравнительно невысок. Кроме того, способы требуют применения как больших количеств органических растворителей, так и громоздкого оборудования, подходящего для использования таких количеств.

Способ выделения, описанный в WO 92/16276, обеспечивает получение ингибиторов HMG-CoA-редуктазы со степенью чистоты, превышающей 99,5%, при использовании оборудования для промышленной ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения). В соответствии с WO 92/16276 сырой ингибитор HMG-CoA-редуктазы со степенью чистоты ≥85% растворяют в органическом растворителе или растворе, содержащем органический растворитель и воду. Затем рН смеси при помощи буфера доводят до значения, находящегося между 2 и 9, и помещают смесь в колонку для ЖХВР. Затем собирают ингибитор HMG-CoA-редуктазы, удаляют часть растворителя и добавляют воду или же удаляют две трети смеси растворителей, при этом ингибитор HMG-CoA-редуктазы кристаллизуется. В конце чистота получаемого продукта составляет, по меньшей мере, 99,5% при выходе около 90%.

Способ, описанный в WO 92/16276, позволяет получать ингибиторы HMG-CoA-редуктазы с высокой степенью чистоты, со сравнительно высокими выходами, недостаток этого метода по сравнению со способом, использующим обычные хроматографические колонки, заключается в том, что на одну колонку для ЖХВР загружаются сравнительно небольшие количества вещества. Небольшие количества вещества, подаваемые в колонку, связаны также с возросшим числом повторяющихся операций выделения для получения достаточных количеств желаемого вещества и соответственно с большим количеством используемых растворителей, приводящим к большим расходам.

Основой настоящего изобретения является метод вытеснительной хроматографии. Вытеснительная хроматография основана на конкуренции компонентов образца, помещаемого в колонку, по отношению к активным центрам стационарной фазы. Индивидуальные компоненты образца вытесняют один другой последовательно, при этом вытеснитель, обладающий высоким сродством к стационарной фазе и перемещающийся за подаваемым образцом вдоль колонки, вызывает разделение компонентов образца на однокомпартментные зоны, которые движутся с той же скоростью, что и вытеснитель. Концентрирование индивидуальных компонентов осуществляется одновременно с очисткой. Принцип метода вытеснительной хроматографии известен с 1943 года, но нашел практическое применение только в 1981 году вследствие отсутствия эффективных колонок (Cs. Horvath et al., J. Chromatogr., 215 (1981) 295; J. Chromatogr., 330 (1985) 1; J. Chromatogr., 440 (1987) 157). В этих работах, включенных в данное описание в качестве ссылок, описаны аналитическое и препаративное разделение биологически активных пептидов и полимиксиновых антибиотиков (полипептидов) с использованием колонок для жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой методом вытеснения. В случае полимиксинов были использованы колонки 250х4,6 мм с октадецилсиликагелем, размер частиц 5 мкм, мобильная фаза - 10% ацетонитрила в воде, и различные тетраалкиламмоний-галогениды в качестве вытеснителя.

В недавних исследованиях в области вытеснительной хроматографии (S.M. Cramer et al., Enzyme Microb. Technol., 11 (1989) 74; Prep. Chromatogr., 1 (1988) 29; J. Chromatogr., 394 (1987) 305; J. Chromatogr., 439 (1988) 341; J. Chromatogr., 454 (1988) 1 (теоретическая оптимизация); A. Felinger et al., J. Chromatogr., 609 (1992) 35 (теоретическая оптимизация), все указанные работы включены в качестве ссылок) описано использование похожих колонок; мобильной фазой служил метанол в фосфатном буфере, вытеснителем являлся 2-(2-трет.бутоксиэтокси)этанол (BEE) в ацетонитриле и ацетате натрия. Образцами служили различные пептиды, протеины и антибиотик цефалоспорин С.

В патенте США 5043423 и в ЕР 416416 описан способ очистки некоторых низкомолекулярных (ниже 1000 Да) пептидов (в частности, туфтсина и его синтетических производных) при помощи вытеснительной ионообменной хроматографии, причем стационарной фазой служила катионообменная смола, растворителем - вода или разбавленные растворы различных сильных кислот, а используемым вытеснителем являлась триэтилентетрааммониевая соль в различных концентрациях. В еще неопубликованной заявке на патент США 08/875422 описано применение вытеснителыюй хроматографии для выделения и очистки ванкомицина.

Сущность изобретения

Иногда бывает трудно получить активное вещество с высокой степенью чистоты в большом количестве, так как многие технологические процессы, осуществляемые в лабораторных условиях, становятся неэкономичными в промышленных условиях или же не удовлетворяют требованиям охраны окружающей среды. Эти факты побуждают промышленность искать новые технологии, которые обеспечивают получение высококачественного продукта и экономически и экологически приемлемое производство. Настоящее изобретение устраняет недостатки процессов, известных из более ранних патентов и другой литературы, так как оно позволяет получить чистые ингибиторы НМG-СоА-редуктазы и, помимо этого, процесс очистки per se не является длительным, приводит к получению продуктов с высоким выходом с использованием небольших количеств растворителей. Этот способ благоприятен для окружающей среды, кроме того, он не требует больших площадей и больших количеств энергии, тем самым являясь экономичным при осуществлении в промышленности.

Описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ очистки ингибиторов НМG-СоА-редуктазы с применением вытеснительной хроматографии. Это означает, что, по меньшей мере, одна из стадий процесса очистки сырого ингибитора HMG-CoA-редуктазы включает вытеснительную хроматографию. Ингибитор HMG-CoA-редуктазы, подвергаемый очистке, выбирают, например, из группы, состоящей из мевастатина, правастатина, ловастатина, симвастатина, флувастатина и аторвастатина. Выбранный ингибитор может быть в виде лактона или в виде кислоты или ее соли для того, чтобы его можно было очистить при помощи вытеснительной хроматографии.

Вытеснительная хроматография, свойственная способу по данному изобретению, включает следующие стадии:

а) кондиционирование хроматограграфической колонки с помощью соответствующей мобильной фазы,

б) подача сырого ингибитора НМG-СоА-редуктазы, растворенного в мобильной фазе,

в) введение вытеснителя для вытеснения ингибитора НМG-СоА-редуктазы из колонки и

г) получение очищенного ингибитора НМG-СоА-редуктазы.

Очищенный ингибитор НМG-СоА-редуктазы предпочтительно получают путем г1) сбора фракций и

г2) анализа фракций при помощи аналитической ЖХВР и группировки фракций в зависимости от степени чистоты.

После завершения процесса получения очищенного ингибитора HMG-CoA-редуктазы хроматографическую колонку можно регенерировать путем промывки колонки смесью спирт/вода для элюирования вытеснителя.

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, полученные описанным способом, затем выделяют из мобильной фазы в соответствии с методами, уже известными из уровня техники, например, путем лиофилизации или предпочтительно путем кристаллизации для получения лактонной формы, кислотной или солевой формы (предпочтительно щелочных или щелочноземельных солей).

Фракции, содержащие значительное количество ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в добавление к примесям, могут быть снова возвращены в процесс, общий выход в результате превышает 95%.

В качестве неподвижной фазы используют обращенную фазу, где подходят природные (силикагель с алкильными цепями различной длины) или синтетические (С-18 или С-8 органическая) неподвижные фазы. Предпочтительно использовать синтетическую сшитую полимерную матрицу на основе стирола и дивинилбензола. Размер частиц неподвижной фазы составляет от 3 до 20 мкм, предпочтительно 7-15 мкм.

Используемая мобильная фаза выбирается из воды, водного раствора ацетонитрила и водных растворов низших (предпочтительно C₁-C₄) спиртов, буферных разбавленных растворов органических, галогенированных органических или неорганических кислот, например муравьиной, уксусной, пропионовой, соляной, борной, фосфорной, угольной или серной кислот, с катионами щелочных металлов, с аммиаком или с аминами. Особенно предпочтительны вода и водные растворы с ацетонитрилом и особенно с метанолом или этанолом, содержание органического растворителя в водных растворах предпочтительно составляет 80% или ниже, более предпочтительно 45% или ниже и особенно 30% или ниже. Поскольку токсичный метанол в мобильной фазе может быть заменен менее токсичным этанолом или может быть, по меньшей мере, частично заменен водой с хорошими результатами, а удаление сточных вод проще, данное изобретение имеет заметные преимущества по сравнению с известными решениями с экологической точки зрения.

Значение рН мобильной фазы предпочтительно равно 4,5-10,5, более предпочтительно 6,5-8 и особенно предпочтительно около 7. Скорость течения мобильной фазы через колонку регулируется до значений в интервале 1,5-30 мл/(мин·см²), предпочтительно 3-15 мл/(мин·см²), так как более высокие скорости вызывают разбавление образцов, которые нужно собрать, и разделение становиться хуже.

Вытеснителем служит соединение, имеющее амфифильную структуру, например поверхностно-активные вещества, детергенты и т.п. Примерами вытеснителей являются спирты с длинной цепью, карбоновые кислоты с длинной цепью, алкиламмониевые соли с длинной цепью, сложные эфиры ароматических дикарбоновых кислот, оксо- и диоксоспирты, полиалкиленполигликолевые эфиры, а также диэтиленгликольмоно(или ди-)-алкиловые эфиры, полиариловые или полиалкиленполиариловые эфиры, например Triton®X-100, и т.д. Вышеупомянутое выражение "с длинной цепью" означает алкиловую цепь, имеющую, по меньшей мере, С₄-цепь, предпочтительно, по меньшей мере, С₁₀-цепь, и более предпочтительно, по меньшей мере, С₁₄-цепь или более.

Концентрацию вытеснителя в мобильной фазе регулируют до величины 1-35%, предпочтительно 2-20%, особенно предпочтительно 7-14%.

Согласно предпочтительному варианту регулирования степени чистоты индивидуальных фракций, элюированных из хроматографической колонки, можно применить аналитический метод ЖХВР для ингибиторов НMG-CoA-редуктазы, которые надо анализировать, осуществляя его следующим образом.

Образец, подвергаемый анализу, разбавляют в 100 раз мобильной фазой, содержащей 20 мМ водного раствора NH₄НCO₃ и ацетонитрил (количество ацетониртила регулируется таким образом, что фактор удержания аналита составлял 5-10). 10 мкл этого образца помещают в колонку Hypersil ODS (Hypеrsil, the United Kingdom, размер частиц 3 мкм, размер колонки 50х4,6 мм) для проведения жидкостной хроматографии высокого разрешения. Колонку промывают мобильной фазой со скоростью потока 2 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 235 нм. Чистота образца на основании ЖХВР рассчитывается исходя из отношения между площадями индивидуальных пиков на хроматограмме.

После окончания хроматографии предпочтительно регенерировать неподвижную фазу, например, с применением мобильной фазы с 20-100% водного раствора низшего спирта.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Примеры.

Во всех примерах под мобильной фазой А понимается сама мобильная фаза, а под мобильной фазой В – раствор вытеснителя в мобильной фазе.

Пример 1.

Сырую натриевую соль правастатина (1,0 г, степень чистоты по данным ЖХВР 88%, данные количественного анализа 85%) растворяют в 10 мл мобильной фазы А (дистиллированная вода), устанавливают рН, равный 7, при помощи 0,2 М водного раствора NaOH и отфильтровывают. В колонке устанавливают равновесие мобильной фазы А. Образец, полученный указанным способом, подают в колонку Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250х10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 7% монобутилового эфира диэтиленгликоля в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм, собирают 0,5 мл фракций с первоначальным увеличением оптической плотности. Когда сигнал уменьшился, колонку промыли 25 мл 70% метанола. Полученные фракции анализируют аналитическим методом ЖХВР, описанным выше. Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В собранных фракциях (7 мл) степень чистоты по данным ЖХВР равна 99,8%.

Пример 2.

Сырую натриевую соль правастатина (0,4 г, степень чистоты по ЖХВР 88%, данные количественного анализа 85%) растворяют в 5 мл мобильной фазы А (дистиллированная вода), рН устанавливают равным 7 при помощи 0,2 М водного раствора NaOH и отфильтровывают раствор. В колонке устанавливают равновесие мобильной фазой А. Полученный вышеуказанным методом образец подают в колонку Kromasil 100 С-18 (ЕКА Chemicals AB, Sweden), размер частиц 10 мкм, размер колонки 200х10 мм. Колонку промывали мобильной фазой В, содержащей 7% Triton X-100 в мобильной фазе А, при скорости течения 1 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 0,5 мл фракций. Полученные фракции анализировали вышеописанным аналитическим методом ЖХВР. Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. У собранных фракций (3 мл) степень чистоты равна 99,7%.

Пример 3.

0,6 г сырой натриевой соли правастатина растворяют в 5 мл дистиллированной воды. Используют процедуру, описанную в примере 1, за исключением вида мобильной фазы (30% водный раствор метанола), получают фракции со степенью чистоты по данным ЖХВР 99,8%.

Пример 4.

Повторяют способ, описанный в примере 3, но концентрация вытеснителя в мобильной фазе составляла 14%. В собранных фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляла 99,8% в соответствии с критерием, описанным в примере 1.

Пример 5.

Лактонную форму правастатина (0,4 г, степень чистоты по ЖХВР равна 85%) растворяют в 33 мл мобильной фазы А, содержащей 45% метанола. Устанавливают равновесное состояние в колонке при помощи мобильной фазы А. Образец, полученный таким образом, подают в колонку Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic + НPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 2% дибутилового эфира днэтиленгликоля в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и собирают 1 мл фракций при первоначальном увеличении оптической плотности. Когда сигнал уменьшается, промывают колонку 25 мл 70% метанолом.

Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В собранных фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,7%.

Пример 6.

Лактонную форму правастатина (0,3 г, степень чистоты по ЖХВР равна 85%) растворяют в 80 мл мобильной фазы А, содержащей 30% метанола. Полученный образец подают в колонку Licrosphere RP 18, размер частиц 12 мкм, размер колонки 200×10 мм. Колонку промывали мобильной фазой В, содержащей 5% моно-н-гексилового эфира диэтиленгликоля в мобильной фазе А при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 235 нм и собирают 1 мл фракций при первоначальном увеличении оптической плотности. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл 90% метанола. Полученные фракции анализировали вышеописанным аналитическим методом ЖХВР.

Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В собранных фракциях степень чистоты по данным ЖХВР равна 99,8%.

Пример 7.

Лактонную форму правастатина (0,3 г, степень чистоты по ЖХВР равна 85%) растворяют в 25 мл мобильной фазы А, содержащей 35% ацетонитрила. Устанавливают в колонке равновесие при помощи мобильной фазы А. Полученный вышеуказанным способом образец помещают в колонку Licrosphere RP 18, размер частиц 12 мкм, размер колонки 200х10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 1% дибутилового эфира диэтиленгликоля в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 235 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 1 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, промывают колонку 25 мл 90% метанола. Полученные фракции анализируют вышеописанным аналитическим методом ЖХВР.

Собирают фракции со степенью чистоты ≥99,5%. У этих фракций степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,8%.

Пример 8.

Повторяют способ, описанный в примере 7, но мобильной фазой В служит диэтилфталат в мобильной фазе А.

Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР равна 99,8%.

Пример 9.

Лактонную форму симвастатина (0,42 г, степень чистоты по данным ЖХВР равна 87%) растворяют в 6 мл 66% ацетонитрила и гидролизуют 1,2 ммоль гидроокиси натрия. Ацетонитрил удаляют и разбавленный фосфорной кислотой регулируют значение рН до 7. Устанавливают равновесие в колонке при помощи мобильной фазы А, содержащей 14% метанола. Образец, полученный вышеописанным способом, подают в колонку Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 6,7% моно-н-гексилового эфира диэтиленгликоля в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 0,5 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола.

Собирали фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР равна 99,8%.

Пример 10.

Лактонную форму симвастатина (0,5 г, степень чистоты по данным ЖХВР равна 87%) растворяют в 20 мл мобильной фазы, содержащей 70% метанола. Устанавливают равновесие в колонке при помощи мобильной фазы А. Образец, полученный вышеописанным способом, помещают в колонку Grom-Sil 120-ODS HE (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 3% декановой кислоты в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм, при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 0,75 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола. Полученные фракции анализируют вышеописанным методом.

Собирают фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,7%.

Пример 11.

Лактонную форму симвастатина (0,5 г, степень чистоты по данным ЖХВР равна 87%) растворяют в 20 мл мобильной фазы, содержащей 60% ацетонитрила. Устанавливают равновесие в колонке при помощи мобильной фазы А. Образец, полученный вышеописанным способом, помещают в колонку Grom-Sil 120-ODS НЕ (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 2% тетракис(децил)аммонийбромида в мобильной фазе А, при скорости течения 4,5 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 1 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола.

Собирают фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,8%.

Пример 12.

Лактонную форму ловастатина (0,5 г, степень чистоты по данным ЖХВР 87%) растворяют в 60 мл 75% метанола. Устанавливают равновесие в колонке при помощи мобильной фазы А, содержащей 70% метанола. Полученный вышеописанным способом образец помещают в колонку Grom-Sil 120-ODS НЕ (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 70% метанола и 4,5% декановой кислоты в мобильной фазе А, при скорости течения 6 мл/мин. Оптическую плотность измеряли при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 1 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола. Полученные фракции анализируют вышеописанным аналитическим методом ЖХВР.

Собирают фракции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,9%.

Пример 13.

Лактонную форму ловастатина (0,42 г, степень чистоты по данным ЖХВР равна 87%) растворяют в 8 мл 50% ацетонитрила и гидролизуют 1,05 ммоль гидроокиси натрия. Ацетонитрил удаляют и доводят рН до 7 при помощи разбавленной фосфорной кислоты. Устанавливают равновесное состояние в колонке при помощи мобильной фазы А, содержащей 14% метанола. Образец, полученный вышеописанным способом, помещают в колонку Grom-Sil 120-ODS НЕ (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 6,7% моно-н-гексилового эфира диэтиленгликоля в мобильной фазе А, при скорости течения 1 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 0,25 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола.

Полученные фракции анализируют методом, описанным в примере 9. Собирают фракции со степенью чистоты ≥9,5%. Степень чистоты полученных фракций по данным ЖХВР составляет 99,8%.

Пример 14.

Лактонную форму мевастатина (0,5 г, степень чистоты по данным ЖХВР равна 85%) растворяют в 150 мл мобильной фазы А, содержащей 70% метанола. В колонке устанавливают равновесие при помощи мобильной фазы А. Образец, полученный вышеописанным способом, помещают в колонку Grom-Sil 120-ODS НЕ (Grom Analytic + HPLC GmbH, Germany), размер частиц 11 мкм, размер колонки 250×10 мм. Колонку промывают мобильной фазой В, содержащей 4,5% декановой кислоты в мобильной фазе А, при скорости течения 6 мл/мин. Оптическую плотность измеряют при 260 нм и при первоначальном увеличении оптической плотности собирают 1 мл фракций. Когда сигнал уменьшается, колонку промывают 25 мл метанола.

Полученные фракции анализируют вышеописанным аналитическим методом ЖХВР.

Собирали фрукции со степенью чистоты ≥99,5%. В этих фракциях степень чистоты по данным ЖХВР составляет 99,8%.

Реферат

Изобретение относится к способу получения ингибитора HMG-CoA- редуктазы вытеснительной хроматографией. Ингибитор выбирают из группы, состоящей из ловастатина, правастатина, симвастатина, мевастатина, флувастатина и аторвастатина, их производных и аналогов, которые используются в качестве антигиперхолестеринемических агентов. Степень чистоты активного ингредиента является важным фактором для изготовления безопасного и эффективного лекарственного средства, особенно если фармацевтический препарат нужно применять длительное время при лечении или предотвращении высокого уровня холестерина в плазме. Изобретение позволяет получать ингибитор HMG-CoA-редуктазы с высокой степенью чистоты по данным ЖХВР, превышающей 99,7%, с высоким выходом, меньшими расходами и подходящим химическим балансом. 2 с. и 25 з.п. ф-лы.

Формула