Способ и устройство для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления устройством для введения лекарственного средства - RU2737339C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к введению в организм инсулина, в частности, к контроллеру для введения инсулина, реализующему основанный на вероятности коэффициент усиления, учитывающий вычисляемое качество входного сигнала от сенсора глюкозы для лучшего определения режима введения инсулина, требуемого для обеспечения качественного контроля глюкозы у больного диабетом человека.

Как известно, люди страдают диабетом первого или второго типа, когда их организм неспособен должным образом регулировать уровень сахара в крови. Многие из этих людей могут использовать непрерывное мониторирование гликемии (НМГ), таким образом контролируя свой уровень глюкозы на постоянной основе. Для осуществления НМГ человеку можно ввести под кожу сенсор глюкозы, способный измерять уровень глюкозы в его интерстициальной жидкости. Сенсор глюкозы может периодически измерять у больного диабетом человека уровень глюкозы с известным временным интервалом, например, каждую минуту, и передавать результаты измерения глюкозы в инсулиновую помпу, глюкометр, смартфон или другой электронный прибор контроля, также называемый монитором.

В некоторых случаях в результатах измерения глюкозы (от сенсора глюкозы) может содержаться "шум" сенсора, вследствие чего эти результаты отклоняются от фактического уровня глюкозы человека. Шум сенсора может быть обусловлен, например, физическим перемещением сенсора глюкозы относительно кожи или электрическим шумом, который может порождаться в самом сенсоре. Кроме того, сенсор глюкозы время от времени может работать неправильно, в результате чего результаты измерения глюкозы (получаемые от сенсора глюкозы) могут существенно отличаться от фактического уровня глюкозы человека. Причиной такой неправильной работы сенсора глюкозы может явиться, например, отказ электроники или батареи сенсора либо "пропадание" сигнала от сенсора. Пропадание сигнала от сенсора может возникнуть из-за физиологических проблем с креплением сенсора глюкозы на теле человека, таких как смещение сенсора относительно тела человека. Следствием пропадания сигнала от сенсора может стать "провал" результатов измерения глюкозы до околонулевых значений, хотя фактический уровень глюкозы человека может быть гораздо выше.

Способы и системы для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека раскрыты в публикации US 2011/184267 А1, соответствующей упоминаемому ниже патенту US 8843321. После приема от сенсора глюкозы, подключенного к человеку, множества измеренных значений глюкозы эти значения анализируют при помощи средства вероятностного анализа, выполненного для определения вероятности точности сенсора глюкозы на основании множества результатов измерения глюкозы.

В публикации US 2011/257627 А1 раскрыто устройство для управления диабетом, содержащее сенсор для измерения у человека уровня глюкозы и инсулиновую помпу для введения в организм человека дозы инсулина. После получения результатов измерения уровня глюкозы вычисляется подлежащая введению доза инсулина. Кроме того, оценивается валидность состояния устройства, а команда на введение расчетной дозы инсулина посылается в инсулиновую помпу в зависимости от того, подтверждает ли результат такой оценки валидность состояния устройства.

Ввиду рассмотренных выше проблем было создано настоящее изобретение, объектами которого являются контроллер для введения инсулина, реализующий основанный на вероятности коэффициент усиления, учитывающий вычисляемое качество входного сигнала от сенсора глюкозы для лучшего определения режима введения инсулина, требуемого для обеспечения качественного контроля глюкозы у больного диабетом человека.

Объектом изобретения является способ оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления подключенным устройством для введения лекарственного средства. Способ может включать прием устройством управления гликемией, имеющим микроконтроллер, множества результатов измерения глюкозы и соответствующих значений импеданса от подключенного к человеку сенсора глюкозы и использование микроконтроллера для анализа множества результатов измерения глюкозы и соответствующих значений импеданса при помощи средства вероятностного анализа, настроенного на определение общего показателя качества Q_total, который основан на наименьшем значении набора метрик качества, включающего вероятность Р_А точности сенсора глюкозы, основанную на множестве результатов измерения глюкозы, и вероятность Q_ac качества измерения, основанную на значениях импеданса. Способ может включать использование микроконтроллера для оценивания уровня глюкозы человека при помощи рекурсивного фильтра, настроенного на оценивание уровня глюкозы на основании множества результатов измерения глюкозы, взвешенных по общему показателю качества Q_total, и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления подключенным устройством для введения лекарственного средства на основании значения общего показателя качества Q_total. Посредством микроконтроллера может выполняться автоматическое переключение подключенного устройства для введения лекарственного средства между режимами разомкнутого и замкнутого управления на основании значения общего показателя качества Q_total.

Еще одним объектом изобретения является устройство для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления подключенным устройством для введения лекарственного средства, содержащее микроконтроллер и дисплей. Микроконтроллер может быть выполнен с возможностью приема множества результатов измерения глюкозы и соответствующих значений импеданса от подключенного к человеку сенсора глюкозы и анализа множества результатов измерения глюкозы и соответствующих значений импеданса при помощи средства вероятностного анализа, настроенного на определение общего показателя качества Q_total, который основан на наименьшем значении набора метрик качества, включающего вероятность Р_А точности сенсора глюкозы, основанную на множестве результатов измерения глюкозы, и вероятность Q_ac качества измерения, основанную на значениях импеданса. Микроконтроллер устройства также может быть выполнен с возможностью оценивания уровня глюкозы человека при помощи рекурсивного фильтра, настроенного на оценивание уровня глюкозы на основании множества результатов измерения глюкозы, взвешенных по общему показателю качества Q_total, и автоматического переключения устройства для введения лекарственного средства между режимами разомкнутого и замкнутого управления на основании значения общего показателя качества Q_total. Микроконтроллер устройства электрически связан с дисплеем таким образом, что микроконтроллер передает на дисплей информацию, относящуюся к оценочному значению уровня глюкозы человека и к выбранному режиму управления устройством для введения лекарственного средства.

Осуществление изобретения рассматривается ниже на примерах, которые, являясь иллюстративными, не ограничивают возможностей осуществления изобретения и объема его охраны, определяемой его формулой. Приведенное ниже подробное описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения поясняется перечисленными ниже чертежами, на которых однотипные элементы обозначены соответствующими ссылочными обозначениями:

На фиг. 1 в качестве примера схематически изображена система непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 2 схематически изображено устройство управления глюкозой крови (ГК) в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 3А приведен график, отображающий результаты измерения глюкозы и фактические уровни глюкозы у больного диабетом человека, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На каждой из фиг. 3Б и 3В приведен график, отображающий результаты измерения импеданса подкожным сенсором глюкозы, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 4 приведена логическая схема управления усилением, включающая средство вероятностного анализа и рекурсивный фильтр, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 5 изображены переходы состояний для скрытой марковской модели в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 6 графически представлено функционирование скрытой марковской модели при неправильной работе сенсора глюкозы, наличии шума сенсора глюкозы и пониженном качестве измерений в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 7 представлено функционирование прогнозирующего алгоритма в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

На фиг. 8 схематически представлен способ прогнозирования уровня глюкозы человека и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления подключенным устройством для введения лекарственного средства с использованием средства вероятностного анализа и рекурсивного фильтра в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления изобретения, показанными на чертежах и рассматриваемыми в описании.

Чертежи не должны никоим образом рассматриваться как ограничивающие объем охраны изобретения, и изобретение в различных его вариантах предполагается осуществимым множеством иных способов, в том числе не обязательно представленных на чертежах. Прилагаемые к описанию чертежи иллюстрируют несколько аспектов настоящего изобретения и вместе с описанием служат для разъяснения принципов, положенных в основу изобретения, при этом, однако, следует иметь в виду, что возможности осуществления изобретения не ограничиваются конкретными вариантами, показанными на чертежах.

В контексте настоящего изобретения под "результатами измерения глюкозы" понимаются уровни глюкозы человека, измеренные сенсором глюкозы, под "фактическим уровнем глюкозы" понимается действительный уровень глюкозы человека, а под "оценочным уровнем глюкозы" - уровень глюкозы человека, оцененный на основании результатов измерения глюкозы.

На фиг. 1 в качестве примера представлена система 10 непрерывного мониторирования гликемии (НМГ), предназначенная для мониторирования, или отслеживания, уровня глюкозы у больного диабетом человека 11. В частности, система 10 НМГ выполнена с возможностью сбора значений глюкозы, измеряемых с заданным регулируемым интервалом, например каждую минуту, каждые пять минут или с другими подходящими интервалами. Система 10 НМГ в качестве иллюстрации содержит сенсор 56 глюкозы, имеющий иглу или зонд 18, введенный под кожу 12 человека 11. Кончик иглы или зонда 18 при этом находится в интерстициальной жидкости 14, такой как кровь или другая физиологическая жидкость, в результате чего результаты измерений, выполняемых сенсором 16 глюкозы, основаны на уровне глюкозы в интерстициальной жидкости 14. Сенсор 16 глюкозы установлен в области живота человека или в другом подходящем месте. Кроме того сенсор 16 глюкозы может периодически калиброваться для повышения его точности. Эта периодическая калибровка может способствовать коррекции дрейфа показаний сенсора, обусловленного ухудшением характеристик сенсора и изменениями физического состояния места введения сенсора. Сенсор 16 глюкозы также может содержать другие компоненты, в том числе (без ограничения) беспроводной передатчик 20 и антенну 22. В качестве альтернативы, сенсор 16 глюкозы может использовать и другие подходящие приборы для проведения измерений, такие, например, как неинвазивный прибор (например, датчик инфракрасного света). При выполнении измерения сенсор 16 глюкозы передает измеренное значение глюкозы, т.е. результат соответствующего измерения, по линии 24 связи в вычислительное устройство 26, например устройство 26 управления гликемией. Устройство 26 управления гликемией также может быть выполнено с возможностью сохранения в запоминающем устройстве 39 множества результатов измерения глюкозы, поступивших от сенсора 16 глюкозы за определенный период времени, а также соответствующих результатов измерения импеданса, поступивших от сенсора 25, измеряющего импеданс.

Система 10 НМГ также содержит устройство 31 для введения лекарственного средства, например инфузионная помпа 31 для введения в организм человека путем инфузии лекарственного средства (например инсулина). Инфузионная помпа 31 связана с устройством 26 управления гликемией по линии 35 связи, что позволяет устройство 26 управления гликемией сообщать инфузионной помпе 31 информацию о болюсной и базальной скорости введения. Инфузионная помпа 31 содержит катетер 33, имеющий иглу, вставленную через кожу 12 больного диабетом человека 11 для введения инсулина. Инфузионная помпа 31 устанавливается, например, в зоне живота человека или в другом подходящем месте. Аналогично сенсору 16 глюкозы, инфузионная помпа 31 также содержит беспроводной передатчик и антенну для связи с устройством 26 управления гликемией. Инфузионная помпа 31 выполнена с возможностью введения базального инсулина (например, малых доз инсулина, вводимых в организм непрерывно или периодически с базальной скоростью) и болюсного инсулина (например, разовой дозы инсулина, вводимой в организм, например, в районе приема пищи). Болюсный инсулин может вводиться согласно введенной пользователем информации или по команде от устройства 26 управления гликемией. Аналогичным образом, базальная скорость, т.е. скорость введения базального инсулина, задается на основе введенной пользователем информации или по команде от устройства 26 управления гликемией. Инфузионная помпа 31 может содержать дисплей 37 для отображения рабочих данных помпы и пользовательского интерфейса, позволяющего пользователю управлять процессом введения лекарственного средства. В альтернативном варианте осуществления изобретения инфузионная помпа 31 и сенсор 16 глюкозы могут быть включены в состав одного носимого пациентом устройства, и по меньшей мере часть логики, обеспечиваемой процессором или микроконтроллером, может находиться на этом одном устройстве. Болюсный инсулин также может вводиться другими средствами, например, может вводиться пользователем вручную посредством иглы.

Линии 24, 35 связи являются, в качестве иллюстрации, беспроводными, например работающими на радиочастотах или использующими другие частоты, подходящие для беспроводной передачи, на которых данные и команды управления передаются посредством электромагнитных волн между сенсором 16, устройством 31 для введения лекарственного средства и устройством 26 управления гликемией. Примером системы беспроводной радиосвязи является система типа Bluetooth®, использующая частоту, приблизительно составляющую 2,4 гигагерца (ГГц). В качестве еще одного примера схемы беспроводной связи можно назвать системы беспроводной связи с использованием инфракрасного света, например системы, поддерживаемые Ассоциацией инфракрасной передачи данных (InfraRed Data Association®, сокр. IrDA®). Могут быть предусмотрены и другие подходящие типы беспроводной связи. Кроме того, каждая линия 24, 35 связи может обеспечивать связь между несколькими устройствами, например между сенсором 16 глюкозы, вычислительным устройством 26, инфузионной помпой 31 и другие подходящими устройствами или системами. В качестве альтернативы между устройствами системы 10 может быть предусмотрена проводная линия связи, например, канал проводной связи по технологии Ethernet. Могут использоваться и другие подходящие общественные или частные проводные или беспроводные линии связи.

На фиг. 2 показано рассматриваемое в качестве примера устройство 26 управления гликемией, входящее в состав показанной на фиг. 1 системы 10 НМГ. Устройство 26 управления гликемией содержит по меньшей мере один микропроцессор или микроконтроллер 32, выполняющий программный код изменяемого и/или встроенного программного обеспечения, хранящегося в запоминающем устройстве 39 устройства 26 управления гликемией. Программный код изменяемого/встроенного программного обеспечения содержит команды, при выполнении которых микроконтроллером 32 устройства 26 управления гликемией обеспечивается выполнение устройством 26 управления гликемией функций, рассматриваемых в настоящем описании. В качестве альтернативы, устройство 26 управления гликемией может содержать один/одну или несколько специализированных (заказных) интегральных схем (ASIC), программируемых пользователем вентильных матриц (ППВМ), цифровых сигнальных процессоров (ЦСП), жесткую логику или комбинации вышеперечисленного. Хотя устройство 26 управления гликемией в качестве примера представляет собой монитор 26 гликемии, могут быть предусмотрены и другие подходящие устройства 26 управления гликемией, такие, например, как настольные компьютеры, переносные компьютеры (ноутбуки), компьютерные серверы, персональные цифровые ассистенты (PDA), смартфоны, сотовые устройства, планшетные компьютеры, инфузионные помпы (насосы), интегрированное устройство, включающее в себя процессор для измерений гликемии и персональный цифровой ассистент (карманный компьютер) или сотовый телефон и т.д. Хотя устройство 26 управления гликемией представлено для наглядности как единое устройство 26 управления гликемией, для выполнения рассматриваемых в настоящем описании функций устройства 26 управления гликемией может использоваться совместно несколько вычислительных устройств.

Запоминающее устройство 39 представляет собой любой подходящий машиночитаемый носитель данных, доступный для микроконтроллера 32. Запоминающее устройство 39 может представлять собой один накопитель или несколько накопителей, может быть расположено внутри или вне устройства 26 управления гликемией и может включать в себя как энергозависимые, так и энергонезависимые носители данных. Кроме того, запоминающее устройство 39 может включать в себя съемные и/или несъемные носители данных. В качестве примера, запоминающее устройство 39 включает в себя запоминающее устройство с произвольной выборкой (ЗУПВ), постоянное запоминающее устройство (ПЗУ), электрически стираемое программируемое ПЗУ (ЭСППЗУ), флэш-память, компакт-диск, доступный только для чтения (CD-ROM), универсальный цифровой диск (DVD) или другой накопитель на оптических дисках, магнитный накопитель или любой другой подходящий носитель, который выполнен с возможностью хранения данных и доступен для устройства 26 управления гликемией.

Устройство 26 управления гликемией также содержит коммуникационное устройство 50, функционально связанное с микроконтроллером 32. Коммуникационное устройство 50 включает в себя любой подходящий коммуникационный модуль для беспроводной и/или проводной связи, выполненный с возможностью передачи и приема данных и управляющих команд по линиям 24, 35 связи между устройством 26, сенсором 16 глюкозы и инфузионной помпой 31. В одном варианте осуществления изобретения коммуникационное устройство 50 содержит антенну 30 (фиг. 1) для беспроводного приема и/или передачи данных по линиям 24, 35 связи. Устройство 26 управления гликемией сохраняет в запоминающем устройстве 39 результаты измерения глюкозы и другие данные, получаемые через коммуникационное устройство 50 от сенсора 16 глюкозы и/или инфузионной помпы 31.

Устройство 26 управления гликемией содержит одно или несколько пользовательских устройств 34 ввода для ввода информации пользователем. Устройство(-а) 34 ввода может/могут включать в себя кнопки, выключатели, манипулятор типа "мышь", клавиатуру, сенсорный экран или любое другое подходящее устройство ввода. С микроконтроллером 32 функционально связан дисплей 28, который может содержать любую подходящую технологию, используемую в дисплеях или мониторах (например, технологию жидких кристаллов и т.д.) и обеспечивает отображение пользователю информации, выдаваемой микроконтроллером 32. Микроконтроллер 32 выполнен таким образом, чтобы передавать на дисплей 28 информацию, относящуюся к обнаруженному гликемическому состоянию человека и риску, связанному с этим гликемическим состоянием, а также информацию о базальной скорости и болюсах. Гликемическое состояние может включать оценочный уровень глюкозы и оценочную скорость изменения уровня глюкозы, а также оценку качества или неопределенности оценочного уровня глюкозы. Кроме того, отображаемая информация может включать предупреждения, тревожные сообщения и т.д. в отношении того, является ли оценочный или прогнозный уровень глюкозы человека гипогликемическим или гипергликемическим. Например, предупреждение может выдаваться, если уровень глюкозы человека упал (или по прогнозу должен упасть) ниже заданного гипогликемического порога, такого как от 50 до 70 миллиграммов глюкозы на децилитр крови (мг/дл). Устройство 26 управления гликемией также может быть выполнено с возможностью передачи человеку информации или предупреждений тактильным путем, например с помощью вибрации.

В одном варианте осуществления изобретения устройство 26 управления гликемией связано с удаленным вычислительным устройством (не показано), например с удаленным вычислительным устройством, находящимся в распоряжении лица, осуществляющего уход, или в месте, доступном для лица, осуществляющего уход, и между этими устройствами передаются данные (например, данные гликемии или другая физиологическая информация). В этом варианте осуществления изобретения устройство 26 управления гликемией и удаленное устройство выполнены с возможностью передачи физиологической информации посредством информационного соединения, например через Интернет или средства сотовой связи, либо путем физического перемещения запоминающего устройства, такого как дискета, USB-носитель (носитель данных с интерфейсом универсальной последовательной шины), компакт-диск или другое портативное запоминающее устройство.

Микроконтроллер 32 содержит модуль 43 управления усилением, представляющий собой программную логику, поддерживающую гликемическое состояние человека на целевом уровне за счет введения инсулина, управление которым осуществляется либо в режиме 45 разомкнутого управления гликемией (т.е. управления без обратной связи), либо в режиме 47 замкнутого управления гликемией (т.е. управления с обратной связью). При этом устройство 31 для введения лекарственного средства приводится в действие по линии 35 связи либо в режиме 45 разомкнутого управления гликемией, либо в режиме 47 замкнутого управления гликемией, выбираемыми и периодически актуализируемыми модулем 43 управления усилением с использованием общего показателя качества, Q_total, вычисляемого при поступлении на вход сигналов от сенсора 16 глюкозы и/или сенсора 25 импеданса, т.е. соответствующих входных сигналов. Целевое гликемическое состояние, в качестве примера, представляет собой оптимальное или идеальное гликемическое состояние, с которым не связано никакой опасности или риска и которое характеризуется, например, уровнем глюкозы 112,5 мг/дл и нулевой скоростью изменения глюкозы, хотя в качестве целевого может быть установлено любое подходящее гликемическое состояние. В приведенном примере, далее рассматриваемом ниже, общий показатель качества получают на основе анализа, выполняемого микроконтроллером 32 под управлением модуля 43 управления усилением в отношении характеристик входных сигналов и данных, принимаемых от сенсора 16 глюкозы, т.е. в отношении множества результатов измерения глюкозы и связанных с ними значений импеданса от сенсора 25 импеданса, причем модуль управления усилением использует информацию, получаемую в результате указанного анализа, для выбора либо режима 45 разомкнутого управления гликемией, либо режима 47 замкнутого управления гликемией, а также вывода на дисплей 28 информации, указывающей больному диабетом человеку 11, в каком режиме (разомкнутого или замкнутого управления) в данный момент работает устройство 31 для введения лекарственного средства. Ниже обсуждается информация, предоставляемая входными сигналами от сенсора 16 глюкозы и/или сенсора 25 импеданса.

На фиг. 3А в качестве примера приведен график, отображающий результаты 40 измерения глюкозы, полученные от сенсора 16 глюкозы, подключенного к больному диабетом. На графике большими кружками 42 представлены (дискретные) значения глюкозы, измеренные при помощи стандартной системы измерения глюкозы крови, например такой, которая может использоваться для калибровки сенсора глюкозы для непрерывных измерений. Соединенные линией малые кружки 44 показывают значения глюкозы, измеренные подкожным сенсором глюкозы, таким как сенсор 16 (фиг. 1). До момента времени, следующего вскоре за отметкой 1,25 (суток, прошедших после установки сенсора), сенсор 16 выдает показания, хорошо согласующиеся с контрольными значениями, демонстрируя высокое качество функционирования. В это время результаты измерения импеданса сенсором 16 ведут себя, как показано фиг. 2Б. Сплошными линиями 46 и 48 представлены, соответственно, зависимости от частоты (Гц) модуля "Zmod" (выражаемого в Омах) и фазового угла "Zphz" (выражаемого в градусах) измеряемого сенсором импеданса. Наложенные на них пунктирные линии 47 и 49 представляют, соответственно для модуля и фазового угла импеданса, результат сопоставления данных импеданса и модели с эквивалентной схемой, описывающей сенсор 16. Эта модель хорошо соответствует измеренным данным в диапазоне частот от 1 Гц до 10 кГц. Этот результат сопоставления свидетельствует о том, что сенсор 16 работает правильно, соответствуя картине сравнения его показаний с контрольными значениями на фиг. 3А. Степень согласия между измеренными данными и моделью количественно выражается параметром несогласованности ("рассогласование") в статистике модели, при этом хорошее согласие связано с малым значением несогласованности, или рассогласования, как показано ниже на примере Таблицы 1.

В примере осуществления изобретения, показанном на фиг. 3А, вскоре после 1,25 суток сенсор 16 начинает работать неправильно и выдает недостоверные значения. На фиг. 3В показаны результаты выполненного сенсором в это время измерения импеданса, снова представленные линиями 46, 48, соответственно для измеренного модуля и измеренного фазового угла импеданса. Представленные линиями 46, 48 измеренные значения и результаты их сопоставления с моделью с эквивалентной схемой, представленные линиями 47, 49, соответственно для модуля и фазового угла модели импеданса, значительно расходятся. Это расхождение является индикатором ненадежной работы сенсора и количественно выражается параметром несогласованности ("рассогласование") в статистике модели, как показано ниже на примере Таблицы 2.

Ввиду вышеизложенного сенсор, для которого результаты измерения импеданса и/или фазового угла уже не согласуются с формой кривой модели сенсора с эквивалентной схемой, может быть признан работающим неправильно и указан как не выдающий достоверных данных. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие графические представления информации, как показаны на фиг. 3А-3В, при необходимости могут выводиться микроконтроллером 32 на дисплей, например на один или оба из дисплеев 28 и 37 для их просмотра пользователем.

Следует понимать, что самым большим препятствием для принятия стратегии автоматического управления для систем введения инсулина являлась неопределенность во входных данных, т.е. значениях глюкозы, получаемых от сенсора(-ов) глюкозы при непрерывных измерениях. Значительные усилия прилагались для повышения точности и надежности. Например, даже если использовать данные импеданса для коррекции данных от сенсора глюкозы с целью повышения точности сообщаемого значения, достижение 100%-ной надежности вряд ли будет возможным. По этой причине модуль 43 управления усилением оценивает качество данных от сенсора и учитывает это качество в алгоритме управления. В частности, авторами изобретения было установлено, что качество сообщаемого значения может повысить показатель вероятности, выводимый из характеристики поведения данных от сенсора во времени и используемый для коррекции коэффициента усиления статистического фильтра.

По указанной выше причине изобретение в различных вариантах его осуществления в целом относится к способам и системам для введения инсулина, в частности к контроллеру для введения инсулина, реализующему основанный на вероятности коэффициент усиления, учитывающий вычисляемое качество входного сигнала от сенсора глюкозы для лучшего определения режима введения инсулина, требуемого для обеспечения хорошего контроля глюкозы у больного диабетом человека. В частности, описываются системы и способы, которые оценивают качество оцениваемых данных, выражаемое общим показателем качества Q_total, получаемым из набора метрик качества, например, характеристик(-и) входного сигнала и данных, принимаемых от сенсора 16 глюкозы и/или сенсора 25 импеданса. Общий показатель качества Q_total имеет значение от ноля (0) до единицы (1) и используется для изменения усиления микроконтроллера 32, чтобы обеспечивать повышенный уровень безопасности, когда показатель качества низок, и улучшать эффективность работы микроконтроллера и гликемического контроля, когда показатель качества высок.

Например, в одной иллюстрируемой реализации, когда имеется сенсор 16 с общим показателем качества Q_total=0 (или 0≤Q_total≥Т), микроконтроллер 32, если он работает в режиме 47 замкнутого управления гликемией, в котором введение инсулина корректируется микроконтроллером 32 автоматически на основании сигналов, поступающих на его входы от сенсоров 16 и 25, переключится в более безопасный режим работы с разомкнутым управлением, т.е. в режим 45 управления гликемией без обратной связи (фиг. 2), в котором коррекции выполняются пользователем в соответствии с рекомендациями, выдаваемыми пользователю по заранее запрограммированным временным зависимостям. Если же общий показатель качества Q_total больше порогового значения Т и/или равен единице (1), т.е. Тtotal≤1, микроконтроллер 32 действует более агрессивно, чтобы управлять гликемией с уверенностью в том, что данные от сенсора будут позволять системе вводить в организм надлежащее количество инсулина, тем самым, например, позволяя системе 10 функционировать в оптимальном режиме 47 замкнутого управления с оптимальной безопасностью. В одном варианте осуществления изобретения пороговое значение Т предварительно задано в памяти как значение, указывающее на высокую вероятность (например, Т=0,9) того, что данные от сенсора достаточно точны для того, чтобы позволять системе вводить в организм надлежащее количество инсулина, а в других вариантах осуществления изобретения пороговое значение может задаваться и/или корректироваться больным диабетом человеком 11 или сотрудником медицинского учреждения на определенное значение, в достаточной мере обеспечивающее для больного диабетом человека 11 порог между режимами разомкнутого и замкнутого управления. В конкретном варианте осуществления изобретения пользователь получает уведомление, выводимое, например, микроконтроллером 32 на дисплей 37, когда микроконтроллер автоматически переключает устройство 31 для введения лекарственного средства с разомкнутого управления обратно на замкнутое управление, когда Q_total близок к единице или равен ей.

На фиг. 4 показаны различные составные части модуля 43 управления усилением и поступающие в него сигналы, которые используются для определения наилучшего режима управления введением инсулина, т.е. режима разомкнутого или замкнутого управления, который будет поддерживать хороший контроль глюкозы у больного диабетом человека 11. В модуль 43 управления усилением поступают результаты 40 измерения глюкозы от сенсора 16 глюкозы, подключенного к больному диабетом человеку 11, а также данные от сенсора 25 импеданса. Сенсор 16 глюкозы и сенсор 25 импеданса могут быть выполнены таким образом, чтобы периодически измерять уровень глюкозы и импеданс человека и передавать результаты 40 измерения глюкозы и соответствующие им результаты измерения 41 импеданса в модуль 43 управления усилением (например, по линии 24 связи). Период выполнения измерений сенсором 16 глюкозы и сенсором 25 импеданса и передачи их результатов может быть выбран составляющим от 1 до 10 минут (например, равным одной, пяти или десяти минутам) и может быть предварительно установлен на заводе и/или установлен с возможностью его коррекции больным диабетом человеком 11 или сотрудником медицинского учреждения, например, посредством ввода пользователем данных 34 в устройство 26 управления гликемией.

Как показано на фиг. 4, модуль 43 управления усилением может включать в себя средство 54 вероятностного анализа и рекурсивный фильтр 52. Средство 54 вероятностного анализа может быть выполнено для приема результатов 40 измерения глюкозы, а также соответствующих им данных 41 импеданса, например, импеданса (полного сопротивления) по переменному току, получаемых сенсором 25 импеданса и связанных с каждым результатом 40 измерения глюкозы. Затем средство 54 вероятностного анализа определяет общий показатель качества Q_total 61 по набору вычисляемых метрик качества, основанных на таких принимаемых результатах 40 измерения глюкозы и соответствующих данных 41 импеданса. Например, одна такая метрика качества может быть вероятностью Р_А 58 точности сенсора глюкозы, вычисляемой на основании полученных результатов 40 измерения глюкозы. Вероятность Р_А 58 точности сенсора глюкозы представляет собой расчетное значение вероятности того, что сенсор 16 глюкозы функционирует нормально (т.е. работает исправно). В патенте US 8843321, который принадлежит заявителю по настоящей заявке и содержание которого в полном объеме включено в данное описание путем ссылки, обсуждается то, каким образом можно вычислять вероятность Р_А 58 точности сенсора глюкозы на основании получаемых результатов измерения глюкозы. Еще одной из метрик качества, используемой при определении общего показателя качества Q_total, является показатель качества сенсора Q_AC 59, получаемый из результатов измерения импеданса по переменному току, т.е. вероятность того, что сенсор 16 глюкозы надлежащим образом контактирует с тканью организма больного диабетом человека 11 и выдает безошибочные показания. В общий показатель качества Q_total 61 могут входить и другие метрики, относящиеся к качеству выполняемых сенсором измерений. Соответственно, информация на выходе средства 54 вероятностного анализа, т.е. общий показатель качества Q_total 61, может использоваться для проведения различия между шумом сенсора и плохими характеристиками измерения, которые могут иметь нормальное распределение, с одной стороны, и неправильной работой сенсора, которое может не быть распределено по нормальному закону, с другой стороны, а также для выбора режима управления работой устройства 31 для введения лекарственного средства, а именно либо режима 45 разомкнутого управления, либо режима 47 замкнутого управления гликемией, как это обсуждалось выше. Обсуждение того, каким образом средство 54 вероятностного анализа выдает общий показатель качества Q_total 61, следует ниже.

Средство 54 вероятностного анализа может содержать любое число математических алгоритмов, способных анализировать результаты 40 измерения глюкозы, результаты 41 измерения импеданса по переменному току и/или их изменения и вычислять минимальный общий показатель качества Q_total 61 из вышеупомянутого набора метрик качества. Например, для оценивания минимального общего показателя качества Q_total 61 на основании результатов 40 измерения глюкозы и результатов 41 измерения импеданса по переменному току используется скрытая марковская модель. Как обсуждалось выше, на выходе средства 54 вероятностного анализа получают значение Q_total, составляющее от 0 до 1, которое относится к вероятности того, что сенсор работает нормально и выдает данные, достаточно безопасные для того, чтобы микроконтроллер 32 мог работать в режиме 47 замкнутого управления гликемией и вводить в организм больного диабетом человека 11 надлежащее количество инсулина для поддержания гликемического состояния человека на целевом уровне. Средство 54 вероятностного анализа также может быть настроено на прием других типов данных, на которых может основываться общий показатель качества Q_total 61, например данных о том, когда человек принимает пищу, когда человек занимается физическими упражнениями и когда в организм человека вводится инсулин. Обсуждение того, каким образом получают показатель качества сенсора Q_AC 59, следует ниже.

Показатель качества сенсора Q_AC 59 можно получать из результатов измерения импеданса по переменному току, предоставленных устройством 25 измерения импеданса, путем оценивания несогласованности измеренных значений с известной моделью с эквивалентной схемой. Например, в следующее уравнение:

входит "рассогласование" (Е), которое может использоваться для вычисления значения показателя между единицей (для очень низкого рассогласования Е) и нолем (для очень высокого рассогласования Е). Параметры а и b могут выбираться для выбора места значения 0,5 (1/b) и скорости изменения при значении 0,5 (а). В качестве альтернативы, значение Q_AC можно получать из параметров, следующих из сопоставления данных с моделью с эквивалентной схемой. Эти параметры обеспечивают количественное сравнение электрохимических свойств сенсора с их предыдущими значениями или значениями, заданными на заводе для соответствующей партии сенсоров. Отклонение от заданных значений может складываться в рассогласование, из которого вычисляют Q_AC, как в предыдущем случае. Показатель качества сенсора Q_AC 59, полученный из результатов измерения импеданса по переменному току, затем комбинируют со значением Р_А 58 и вычисляют общий показатель качества Q_total 61, находя минимальный показатель качества из набора метрик качества согласно следующему уравнению:

Следует понимать, что информация на выходе средства 54 вероятностного анализа, т.е. общий показатель качества Q_total 61, может иметь ряд различных форм, таких как конечный автомат, байесовские модели или другие алгоритмы. В одном варианте осуществления изобретения средство 54 вероятностного анализа может иметь форму простого конечного автомата, в котором общий показатель качества Q_total 61, а также вероятность Р_А точности сенсора глюкозы всегда могут находиться в наборе значений {0,1} (т.е. Q_total 61 и Р_А 58 равны либо 0%, либо 100% в зависимости от состояния конечного автомата). В данном примере, как это описано в вышеупомянутом патенте для вероятности Р_А точности сенсора глюкозы, система 10 перейдет в состояние неточности сенсора, Т_А→I если ΔCG (т.е. изменение текущего измеренного значения глюкозы относительно предыдущего измеренного значения глюкозы) окажется меньше некоторого отрицательного порога, τ₁, и перейдет обратно в состояние точности сенсора, T_I→A, если ΔCG окажется больше некоторого положительного порога, τ₂, или если полученное от сенсора значение CG (т.е. текущее измеренное значение глюкозы) находится в пределах физиологически возможных значений глюкозы (g₀ и g_max), и с момента перехода в состояние неточности сенсора прошло определенное время, ΔТ_А→I>τ₃. Математически это можно представить следующим образом:

Если не выполнено ни одно из этих условий перехода, то конечный автомат может остаться в своем текущем состоянии. Это лишь один пример того, как средство 54 вероятностного анализа может быть реализовано в форме конечного автомата. Средство 54 вероятностного анализа также может быть реализовано в иных формах.

В еще одном варианте осуществления изобретения средство 54 вероятностного анализа может включать в себя скрытую марковскую модель, имеющую для сенсора глюкозы два состояния: 1) состояние, в котором сенсор глюкозы является точным, т.е. выдает точные показания, и это состояние обозначено как "S_A", и 2) состояние, в котором сенсор глюкозы является неточным, т.е. выдает неточные показания, и это состояние обозначено как "S_I". Скрытая марковская модель может обеспечивать функции переходов между состояниями, определяющих вероятность перехода из состояния S_A в состояние S_I, например, следующую функцию:

где "CG" - текущее измеренное значение глюкозы, "ΔCG" - изменение измеренного значения глюкозы от предыдущего до текущего, и α₁-α₄ - константы, зависящие от характеристик сенсора глюкозы. Диапазон выходных значений этой функции составляет от ноля до единицы, где ноль означает, что вероятность точности сенсора равна 0%, а единица - что вероятность точности сенсора равна 100%. Функция "min" выбирает наименьшее из значения математического выражения и единицы (т.е. вероятности 100%). Эта функция перехода может быть основана на текущем значении CG и значении ΔCG. Кроме того, функция перехода может быть сигмоидой, в которой параметры он и аз определяют положение сигмоидального перехода, а параметры α₂ и α₄ определяют наклон сигмоиды. Эти параметры могут быть настроены под конкретного пациента и/или партию сенсоров.

Продолжая рассматривать пример скрытой марковской модели, вероятность сохранения состояния S_I (когда текущим состоянием является состояние S_I) может определяться выражением:

в котором эта вероятность является функцией лишь значения ΔCG и предыдущей вероятности

нахождения в состоянии S_I или перехода в это состояние. Диапазон выходных значений этой функции составляет от ноля до единицы, где ноль означает, что вероятность точности равна 0%, а единица - что вероятность точности сенсора равна 100%. Функция "max" выбирает наибольшее из значения математического выражения и ноля (т.е. вероятности 0%). Параметр γ - это ограничивающий параметр, меньший единицы и предназначенный для обеспечения постепенного перехода состояния скрытой марковской модели обратно к состоянию S_A, если значения CG и ΔCG не позволяют полагать, что модель остается в состоянии S_I. Параметр γ может быть константой и может соотноситься с вероятностью сохранения состояния S_I, когда значение ΔCG является относительно нормальным. Например, параметр γ может выбираться с таким расчетом, чтобы, когда значение ΔCG является относительно нормальным, скрытая марковская модель оставалась в состоянии S_I в течение приблизительно 10 минут. Эта функция вероятности также включает в себя сигмоидальную функцию, обнаруживающую быстрые подъемы сигнала CG, связанные с возвратом в состояние S_A. Параметр as определяет положение сигмоидального перехода, а параметр α₆ определяет наклон сигмоиды. Оба этих параметра могут быть настроены под конкретного пациента и/или партию сенсоров. Текущую вероятность P_I перехода в состояние S_I можно обозначить как P_A→I или P_I→I в зависимости от того, является ли текущим состоянием S_A или S_I. Текущую вероятность P_I того, что сенсор глюкозы неточен (т.е. находится в состоянии S_I), можно выразить как (S_A×P_A→I)+(S_I×P_I→I). Отметим, что одно или другое состояние (S_A или S_I) равно "1" при нахождении в этом состоянии и равно "0" в других случаях. Это включает в себя вероятность перехода в S_I (P_A→I) с учетом вероятности нахождения в S_A а вероятность продолжения нахождения в S_I, умноженную на вероятность текущего нахождения в S_I. Значение P_I→I равно 1-P_I→A, а вероятность того, что сенсор точен, просто равна Р_А=1-P_I. Таким образом, для данного примера вероятность точности сенсора глюкозы может быть выражена как Р_А=1-[(S_A×P_A→I)+(S_I×P_I→I)].

На фиг. 5 приведено графическое представление двух функций перехода, P_A→I и P_I→A (т.е. 1-P_I→A, вероятность перехода из S_I в S_A, когда текущим состоянием является S_I), наложенное на гистограмму ΔCG. Эта гистограмма имеет компоненту 68 гауссовской формы (формы нормального распределения) с центром в ноле и двумя хвостами, связанными с входом в состояние неправильной работы сенсора и выходом из этого состояния. Две функции перехода нанесены поверх гистограммы, показывая, что их можно настроить таким образом, чтобы они определяли начало хвостов гистограммы. Компонента 68 гауссовской формы может представлять диапазон значений ΔCG, получаемых при нормальной работе сенсора глюкозы. Значения ΔCG, находящиеся в пределах компоненты 68 гауссовской формы, могут быть обусловлены, например, шумом сенсора. Значения ΔCG, находящиеся за пределами компоненты 68 гауссовской формы и слева от нее, могут быть обусловлены переходом сенсора из состояния S_A в состояние S_I. Форма этого распределения может использоваться для характеристики партии сенсоров глюкозы после производства и может использоваться для кодирования сенсоров. То есть, функции перехода (P_A→I и P_I→A) можно корректировать (путем регулировки параметров α₁-α₆) таким образом, чтобы они соответствовали компоненте 68 гауссовской формы для конкретной партии сенсоров глюкозы. Таким образом, скрытая марковская модель может использоваться для определения вероятности того, что сенсор выдает точные показания, Р_А, только на основании измеренных значений глюкозы и их изменений.

На фиг. 6 показано несколько графиков, иллюстрирующих пример функционирования скрытой марковской модели во время неправильной работы сенсора глюкозы в период времени 70, при наличии шума сенсора глюкозы в период времени 71 и при сниженном качестве измерения в период времени 72, обусловленном, например, плохим контактом сенсора 16 глюкозы с тканью организма больного диабетом человека 11. При необходимости такие графические представления информации, показанные на фиг. 6, в некоторых вариантах осуществления изобретения могут выводиться по отдельности или вместе (как показано на чертеже) микроконтроллером 32 на дисплей, например, на один или оба из дисплеев 28 и 37, для просмотра пользователем.

Крайний верхний на фиг. 6 график, представляющий временную зависимость глюкозы, содержит результаты 40 измерения глюкозы (сплошная линия), на которые наложен оценочный уровень 60 глюкозы (прерывистая линия) человека, полученный из кривой результатов 40 измерения глюкозы сенсором 16. Кроме того, под кривой результатов 40 измерения глюкозы в общем временном масштабе с ней на фиг. 6 показан результирующий общий показатель качества Q_total 61. В показанный на графике период времени 70 сенсор 16 глюкозы может работать неправильно, т.е. определяемая скрытой марковской моделью вероятность P_A 58 может снизиться с приблизительно 100% (соответствует значению "1" на оси ординат "Качество") непосредственно до и после периода времени 70) до около 0% (соответствует нулевому значению на оси "Качество") в период времени 70, в результате чего результаты 40 измерения глюкозы в это время станут неточными. Это указание обусловлено обнаружением тем, что скрытая марковская модель обнаружила резкое снижение значений результатов 40 измерения глюкозы в начале периода времени 70 (т.е. при первоначальном проявлении неправильной работы сенсора) в результате выполненной микроконтроллером 32 посредством модуля 43 управления усилением оценки того, что импеданс сенсора и качества измерения глюкозы и качества измерения глюкозы являются низкими или нулевыми. Результаты оценки представлены приведенными на фиг .6 графиками "Q_ac" 63 и "Q_g" 65, на которых кривая 63 представляет значения Р_А 58, основанные на результатах 40 измерения глюкозы, а график 65 - значения Q_AC 59, основанные на соответствующих результатах 41 измерения импеданса по переменному току и/или фазового угла.

Далее, как видно на фиг. 6, в конце периода времени 70 сенсор 16 глюкозы может начать работать нормально (т.е. результаты 40 измерения глюкозы снова становятся точными), а общий показатель качества Q_total 61 может снова увеличиться до приблизительно 100%. Как и до того, это увеличение может быть обусловлено тем, что скрытая марковская модель обнаружила резкое повышение значений результатов 40 измерения глюкозы в конце периода времени 70 (т.е. при возвращении сенсора 16 глюкозы к нормальной работе) в результате выполненной микроконтроллером 32 посредством модуля 43 управления усилением оценки того, что импеданс сенсора и качества измерения глюкозы находятся вблизи 100% (или единицы) или равны этому значению. Это резкое увеличение отображается на приведенном на фиг. 6 графике 63 качества точности сенсора "Qac" и графике 65 качества измерения сенсором "Qg" после периода времени 70. Скорость изменения общего показателя качества Q_total 61 может зависеть от того, как быстро сенсор глюкозы переходит от неправильной (неточной) работы к нормальной (точной) работе, т.е. скорость изменения Р_А 58 изменяется от около 0% (или 0) до приблизительно 100% (или 1), a Q_AC также остается приблизительно равным 100% (или 1). Например, если этот переход относительно быстр, вероятность Р_А 58 может быстро перейти от около 100% до приблизительно 0%. Если же сенсор глюкозы переходит от неправильной к нормальной работе медленно, переход вероятности Р_А 58 от около 0% до приблизительно 100% также может быть медленным. Ограничивающий параметр γ (входящий в уравнение P_I→I) может обеспечивать постепенный переход вероятности Р_А 758 обратно к состоянию S_A, если значения CG и ΔCG дают слабые основания или вообще не позволяют полагать, что модель остается в состоянии S_I.

Далее, на фиг. 6 видно, что к уменьшению общего показателя качества Q_total 61 также может приводить наличие шума в показаниях сенсора глюкозы, имеющее место на графике в период времени 71, причем уменьшение общего показателя качества может зависеть от интенсивности и уровня шума. Как показано на фиг. 6, в период времени 71 шум сенсора глюкозы может порождать спорадическое уменьшение общего показателя качества Q_total 61 между хорошим (100% или 1) и плохим (0% или 0) качеством измерения. Аналогично, к уменьшению общего показателя качества Q_total 61 также может приводить имеющее место в период времени 72 плохое качество измерения, обусловленное неправильной установкой сенсора или неправильным контактом сенсора с тканью организма (как видно по тому, что в этот период времени кривая Q_ac 63 находится примерно у 0% или 0), причем уменьшение общего показателя качества может зависеть от интенсивности и уровня шума. Как видно на фиг. 6, в период времени 71 шум сенсора глюкозы может порождать спорадическое уменьшение общего показателя качества Q_total 61 между хорошим (100% или 1) и плохим (0% или 0) качеством измерения. Разумеется, как неправильная работа сенсора глюкозы и присутствие шума в его сигнале, так и плохое качество измерения могут характеризоваться переменными уровнями амплитуды сигнала и/или продолжительностью, как это очевидно для соответствующих периодов времени 70, 71 и 72 получения результатов 40 измерения глюкозы. Кроме того, неправильная работа сенсора глюкозы, присутствие шума в его сигнале и плохое качество измерения могут перекрываться во времени, частично или полностью. Скрытая марковская модель может быть настроена таким образом, чтобы микроконтроллер 32 определял общий показатель качества Q_total 61 в любых из этих условий, например путем нахождения наименьшего значения (минимума) среди Р_А 58 и Q_ac 59. Как это обсуждается ниже, минимальный общий показатель качества Q_total 61 может использоваться микроконтроллером 32 в рекурсивном фильтре для минимизации влияния, оказываемого неправильной работой сенсора глюкозы, шумом сенсора глюкозы или плохим качеством измерения, что позволяет точно оценивать фактический уровень глюкозы человека даже в случае неправильной работы сенсора глюкозы, присутствия шума в его сигнале и/или плохого качества измерения.

Возвращаясь к фиг. 4, модуль 43 управления усилением может включать в себя рекурсивный фильтр 52, который может использоваться для оценивания уровня глюкозы человека. Как показано, на вход рекурсивного фильтра 52 поступают данные с выхода средства 54 вероятностного анализа, т.е. минимальный общий показатель качества Q_total 61, полученный из набора метрик качества т.е. из вероятности Р_А 58, основанной на результатах 40 измерения глюкозы, и вероятности Q_AC 59, основанной на соответствующих результатах 41 измерения импеданса по переменному току. К примерам используемых рекурсивных фильтров относятся фильтр Калмана и расширенный фильтр Калмана (РФК). Разумеется, могут использоваться и многие другие типы рекурсивных фильтров.

В одном варианте рекурсивным фильтром 52 может быть фильтр Калмана (в дальнейшем понятие "фильтр Калмана" также употребляется применительно к "расширенному фильтру Калмана"), настроенный на обработку результатов 40 измерения глюкозы (т.е. необработанных данных от сенсора глюкозы) в линейной системе второго порядка, описываемой приведенными ниже уравнениями. Фильтр Калмана может включать в себя, среди прочего, вектор состояния, представляющий оценочное состояние оцениваемой переменной, которой в данном примере является уровень глюкозы человека. Фильтр Калмана может включать шаг прогнозирования, на котором прогнозируются априорное состояние и ковариация, а также шаг измерения, на котором обновляются апостериорный коэффициент (K_k) усиления фильтра Калмана, вектор состояния и ковариация. Вектор состояния может обновляться при каждом новом поступлении информации (т.е. рекурсивно). В настоящем изобретении переменные в векторе состояния х могут представлять оценку фактического уровня глюкозы человека, основанную на результатах 40 измерения глюкозы. Оценочный вектор х уровня глюкозы может представлять оценочный уровень g глюкозы человека, его первую производную

и его вторую производную Вектор z результатов измерения глюкозы может включать в себя значения текущей глюкозы CG и значения их изменений ΔCG. Могут использоваться и другие динамические модели. Векторы х и z можно представить как и z_k=[CG ΔCG]^T, где k означает k-ую выборку. Для оценивания вектора х уровня глюкозы может использоваться следующее уравнение: где k означает k-ую выборку, - коэффициент усиления фильтра Калмана и Q_total 61 - общий показатель качества. Таким образом, общий показатель качества Q_total 61, получаемый из вероятности Р_А 58, основанной на результатах 40 измерения глюкозы, и показателя Q_AC 59, основанного на соответствующих результатах 41 измерения импеданса по переменному току, может использоваться для взвешивания результатов измерения глюкозы, реализованного в матрице z_k. Матрицы и сопутствующие уравнения для фильтра Калмана могут быть следующими:

Следует понимать, что параметр

- это стандартное отклонение разности между собранными системой 10 НМГ необработанными результатами измерения (z) от сенсора 16 глюкозы и отфильтрованными результатами измерения (х) от сенсора 16 глюкозы за последний период выборки, например, за последние 10 минут. Кроме того, параметр - это минимальный разброс данных, собранных при НМГ. Поскольку сенсор глюкозы 16 никогда не имеет нулевой неопределенности, параметр гарантирует, что всегда существует некая минимальная величина неопределенности.

Параметры β₁ и β₂ в матрице А могут быть заданы незначительно меньшими единицы (1), чтобы в случае неправильной работы сенсора оценочный уровень глюкозы затухал. Матрица Q может представлять ковариацию шума процесса, а K_k может представлять коэффициент усиления фильтра Калмана, использующий оценочное R_k, основанное на Q_total 61, для обеспечения основанного на вероятности коэффициента усиления контроллера. Дополнительно, данные на выходе фильтра, т.е. оценочная неопределенность R_k, основанная на Q_total 61, также могут использовать как входные данные для алгоритмов, описанных в патентных заявках US 14/677148 и 14/229016, которые принадлежат заявителю по настоящей заявке и содержание которых в полном объеме включено в данное описание путем ссылки. Каждый из этих алгоритмов использует оценку неопределенности, выдаваемую фильтром Калмана, а значит, на него можно оказывать влияние улучшенной оценкой неопределенности сенсора. Первоначальные оценки для этих параметров можно определять известным из уровня техники образом.

В расширенном фильтре Калмана (РФК) система может быть представлена нелинейной моделью,

а результаты измерений также представляются нелинейной моделью, z_k=h(x_k). Эта нелинейная модель может включать информацию, поступающую из других источников, u_k, к которой могут относиться сведения о приеме пищи, введении инсулина, физических упражнениях или другие входные сведения, которые могут оказывать влияние на модель поведения глюкозы. Нелинейная модель может быть построена на основе частных физиологических моделей поведения глюкозы. Шаг прогнозирования выполняется путем оценки нелинейной модели, а прогнозная неопределенность вычисляется с использованием якобиана модели, F_k, при помощи вектора состояния. Это создает линейную модель, локализованную вокруг текущего состояния системы. Следует понимать, что H_k - это отображение между состоянием (х) фильтра Калмана и результатами измерения (z), при котором состояние (х) фильтра включает по меньшей мере значение глюкозы, скорость его изменения и его ускорение, а вектор измерений (z) включает только значение глюкозы и скорость его изменения. Расширенным фильтром Калмана могут использоваться следующие уравнения:

После шага прогнозирования текущий результат CG_k измерения глюкозы может использоваться на шаге коррекции. Например, фильтр Калмана может быть настроен таким образом, чтобы взвешивать текущий результат измерения глюкозы по вероятности усиления контроллера. Например, когда общий показатель качества Q_total 61 низок, влияние текущего результата измерения глюкозы на фильтр Калмана может стремиться к нулю; и наоборот, когда общий показатель качества Q_total 61 высок, влияние текущего результата измерения глюкозы может быть выше. Использование общего показателя качества Q_total 61 таким образом может быть логической модификацией функционирования фильтра Калмана, поскольку при неправильной работе сенсора, при наличии значительного шума или при ненадлежащем контакте сенсора с тканью организма больного диабетом человека 11 текущие результаты измерения глюкозы, скорее всего, дадут мало полезной информации, если дадут вообще, в отношении фактического уровня глюкозы человека.

Проведение различия между неправильной работой сенсора, шумом сенсора и качеством измерения может способствовать оцениванию уровня глюкозы человека, и в этом качестве фильтр Калмана может обращаться с этими ситуациями по-разному. Для шума сенсора с нормальным распределением или для пониженного качества измерения вследствие плохой установки сенсора или плохого контакта сенсора с тканью организма больного диабетом человека 11, фильтр Калмана может быть настроен на исключение такого шума или пониженного качества измерения путем усреднения. Это может быть связано с тем, что шум сенсора и качество измерения может быть охарактеризован(-о) для каждого типа и/или для каждой партии сенсоров глюкозы, включая, кроме прочего, частотный диапазон шума и соответствующий диапазон изменений импеданса/амплитуды в результатах измерения глюкозы. Эти характеристики шума и качества могут быть реализованы в некоторых или во всех параметрах фильтра Калмана (например, в параметрах

или ) таким образом, чтобы настроить фильтр Калмана на отфильтровывание шума и плохо измеренных значений и выдачу относительно точного оценочного уровня глюкозы человека даже при наличии шума сенсора и/или при плохом качестве измерения. С другой стороны, ошибке, порождаемой неправильной работой сенсора, нормальное распределение обычно не свойственно, вследствие чего такая ошибка обрабатывается в рамках фильтра Калмана иначе. В одном варианте реализации фильтра Калмана им может использоваться для взвешивания результатов измерения глюкозы общий показатель качества Q_total 61 (определенный средством вероятностного анализа), что позволяет в основном не учитывать результаты 40 измерения глюкозы при неправильной работе сенсора или при плохом качестве сенсора, обусловленном проблемами ненадлежащего(-ей) контакта/установки, на что указывают соответствующие данные 41 импеданса.

Пример работы фильтра Калмана представлен на фиг. 6, где представлены результаты 40 измерения глюкозы и информация на выходе рекурсивного фильтра 52, т.е. оценочный уровень глюкозы 60 человека. В нормальных условиях оценочный уровень глюкозы 60 человека может в целом повторять результаты 40 измерения глюкозы. Однако в период времени 70 сенсор может функционировать неправильно; одновременно общий показатель качества Q_total 61 (определенный путем использования средства 54 вероятностного анализа) может уменьшиться до около 0%, таким образом учитывая низкую вероятность точности сенсора глюкозы в коэффициенте усиления системы управления. Соответственно, фильтр Калмана может учитывать общий показатель качества Q_total 61, обусловленный низкой вероятностью Р_А 58, уменьшая значимость результатов измерения глюкозы при оценивании уровня глюкозы человека в период 70 неправильной работы сенсора.

Далее, как показано на фиг. 6, в период времени 72 результаты 40 измерения глюкозы могут содержать шум и/или отрезок времени с плохим качеством измерения. Фильтр Калмана может отфильтровывать этот шум и/или плохое качество измерения с получением оценочного уровня глюкозы 60, который в этот период времени 72 является относительно гладким. Хотя период времени 72 результаты измерения глюкозы могут содержать шум и/или плохое качество измерения, общий показатель качества Q_total 61, основанный на высоких Р_А 58 или Q_ac 59, в это время может оставаться относительно высоким (например, может оставаться вблизи 100%), так как средство вероятностного анализа может быть способно проводить различие между шумом сенсора/качеством измерения им и его неправильной работой. По этой причине фильтр Калмана может продолжать придавать результатам измерения глюкозы в период времени 72 относительно высокую важность (как видно из того, что в период времени 72 общий показатель качества Q_total 61 относительно высок).

Неопределенность R_k в результатах измерения глюкозы сенсором, как правило, не является постоянной. Ее текущее значение можно оценивать как функцию последних показаний z сенсора, общего показателя качества Q_total 61, максимальной неопределенности

результата измерения и нормальной неопределенности связанной с непрерывными измерениями глюкозы. Параметр σ_max можно вычислять как максимальный физиологический разброс глюкозы у человека с плохо контролируемым диабетом. Его можно оценивать по выборкам данных НМГ. Аналогично, параметр σ_cgm - это минимальная неопределенность для сенсора глюкозы при его нормальной работе. Она может соответствовать работе сенсора в наилучшем случае и может оцениваться по вариации результатов измерения глюкозы по сравнению с данными, полученными путем взятия пробы крови из пальца, когда сенсор работает идеально. Могут быть и другие методы оценивания неопределенности измерений, включающие использование повышенной частоты сбора данных от сенсора глюкозы. Это можно интерпретировать как вариацию разности между недавними результатами измерения CG (текущего уровня глюкозы) в прошлом и оцененным состоянием фильтра Калмана.

Оценочный уровень глюкозы человека, определяемый рекурсивным фильтром, может использоваться для прогноза уровня глюкозы человека в определенный момент времени в будущем. Эти оценки также могут использоваться для анализа поведения человека и закономерностей в поведении глюкозы. Возвращаясь к фиг. 4, для прогнозирования возможности и/или времени наступления у человека гипогликемии может использоваться прогнозирующий алгоритм 62, который может инициировать выдачу тревожных сообщений или предупреждений. На вход прогнозирующего алгоритма 62 может подаваться оценочный уровень глюкозы 60 человека из рекурсивного фильтра 52, а также может подаваться неопределенность этого оценочного уровня глюкозы. Вместе с тем, прогнозирующий алгоритм 62 дополнительно может учитывать другие входные данные, в том числе приемы пищи, количества углеводов, прием лекарственных средств, физические упражнения, дозы инсулина и так далее. На вход прогнозирующего алгоритма 62 также может поступать информация от других источников данных, например, результаты измерения глюкозы (т.е. необработанные данные от сенсора глюкозы) или обработанные данные от сенсора глюкозы. Прогнозирующий алгоритм 62 может использовать регрессию на основе гауссовского процесса для заучивания специфической для конкретного пациента модели прогноза, представленной на фиг. 4 обучающей моделью 64. Прогнозирующий алгоритм 62 также может оценивать неопределенность прогноза, что может допускать возможность коррекции порогов выдачи тревожных сообщений по чувствительности. Пороги выдачи тревожных сообщений также могут корректироваться на основании текущей деятельности пациента; например, чувствительность может быть повышена, когда пациент спит.

В качестве примера, прогноз гипогликемии может выполняться с использованием системной модели фильтра Калмана или расширенного фильтра Калмана. В данном примере шаг прогнозирования,

или неоднократно повторяют в течение заданного времени прогноза, и прогнозное значение сравнивают с конкретным порогом. Например, если фильтр Калмана обновляется каждую минуту, на шаге прогнозирования фильтр Калмана может задействоваться сорок пять раз для прогнозирования того, как уровень глюкозы человека изменится от настоящего времени до момента времени через сорок пять минут в будущем. Модель прогноза может включать дополнительные прогнозные входные данные, такие как предполагаемые приемы пищи, введение инсулина, физические упражнения или входную информацию о прочих ожидаемых в будущем факторах.

В еще одном примере оценочное значение глюкозы g и скорость

его изменения, оцененные рекурсивным фильтром, используются для задания линейного прогноза, который сравнивается с порогом гипогликемии. Прогноз выполняется при помощи следующего уравнения, предусматривающего умножение производной на требуемое время прогноза t_pt для вычисления прогнозного значения глюкозы

В качестве примера, конкретные используемые входные векторы могут включать три выборки оценочного уровня глюкозы (CG), взятых в моменты времени t=0, -15, и -30 минут, текущую производную оценочного уровня глюкозы и производную в момент времени t = -15 минут, а также время, прошедшей после последнего приема пищи. Эта информация о приеме пищи, t_meal, а также информация о введении болюса В является факультативной, при этом могут быть включены и другие данные. Математически это можно выразить следующим образом:

Регрессия на основе гауссовского процесса может использовать следующее уравнение для прогноза будущих уровней глюкозы человека на основании данных для обучения, представленных (Х, у), и точку измерения (х*, у*):

где k(х, х) - функция ковариации. Для генерирования результатов может использоваться гауссовская функция ковариации, но также здесь могут использоваться и другие функции. Используемая гауссовская функция ковариации имеет вид:

На фиг. 7 представлено функционирование прогнозирующего алгоритма. Слева (от момента времени t = -40 до 0) показаны результаты 40 измерения глюкозы от сенсора глюкозы и оценочный уровень глюкозы 60 человека (т.е. данные на выходе фильтра Калмана). Текущим временем является t=0. Прогнозирующий алгоритм может определять прогнозный уровень глюкозы 80 человека в определенный момент времени в будущем (т.е. в любой момент времени, больший t=0). Кроме того, прогнозирующий алгоритм может использоваться для прогнозирования возможности и/или времени наступления у человека гипогликемии. Для человека может быть установлен порог гипогликемии 82, причем снижение фактического уровня глюкозы с переходом через этот порог означает наступление у человека гипогликемического состояния. Порог гипогликемии 82 может определяться как уникальный для каждого человека. Для среднего человека этот порог может составлять около 50 мг/мл. Также для каждого человека порог гипогликемии 82 может колебаться, например, в зависимости от времени, того или иного события или сочетания таких факторов. В качестве примеров, порог гипогликемии 82 для человека может зависеть от времени суток, от приема человеком лекарственных средств, от того, находится ли сенсор в состоянии временного неиспользования и/или как долго он находится в этом состоянии, и т.д. На фиг. 7 прогнозирующий алгоритм предсказывает, что человек окажется в состоянии гипогликемии в момент времени t=45 (т.е. через 45 минут от текущего момента). Разумеется, с течением времени прогнозирующий алгоритм может продолжать использование самой последней оценки уровня глюкозы (получаемой от фильтра Калмана) и соответственно корректировать прогнозируемые уровни глюкозы.

Помимо того, что прогнозирующий алгоритм может предсказывать значения уровня глюкозы человека в будущем, он также может быть настроен на определение вероятности того, что такой прогноз является точным. Например, прогнозы лишь на одну минуту или на две минуты вперед могут иметь высокую точность, а прогнозы на 60 или 70 минут вперед могут быть относительно неточными. Разумеется, вероятность того, что прогноз точен, может представлять собой непрерывное множество значений, начинающихся вблизи 100% для ближайшего будущего и постепенно уменьшающихся до около 0% по мере увеличения срока прогноза. Эта информация (о точности прогноза) может использоваться - в сочетании с собственно прогнозом - для создания системы предупреждения человека о риске наступления гипогликемии. Как показано на фиг. 7, такая система предупреждения может не выдавать тревожных сообщений 84, если прогнозный уровень глюкозы 80 достаточно высок относительно порога гипогликемии 82; она может выдать предостережение 86 при приближении прогнозного уровня глюкозы 80 к порогу гипогликемии 82 на заданную величину; и она может сообщать об опасности 88 при падении прогнозного уровня глюкозы 80 ниже порога гипогликемии 82.

Прогнозирующий алгоритм, как уже обсуждалось, может включать функцию обучения, способную обучаться особенностям конкретного человека. Функция обучения может создавать обучающие данные, которые могут использоваться в прогнозирующем алгоритме и могут взвешиваться по влиянию, оказываемому ими на формирование прогноза. Уровень влияния обучающих данных может определяться функцией ковариации k(х, х), используемой внутри независимой переменной (регрессора) в регрессии на основе гауссовского процесса.

Прогнозирующий алгоритм может инициализироваться с помощью генерического множества обучающих примеров или без обучающих примеров. По мере получения результатов измерений в прогнозирующий алгоритм и/или функцию обучения могут включаться новые данные. Есть много возможных алгоритмов для включения новых данных. Такие алгоритмы предусматривают добавление данных в обучающее множество, когда: 1) истек заданный период времени, 2) прогноз на основе конкретных данных оказался неудачным, 3) входные данные в обучающем множестве не представлены или 4) пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, вручную включает данные, в том числе все новые данные, если это уместно.

При добавлении новых данных в обучающее множество новые данные могут включаться в виде нового вектора или путем перевзвешивания существующего обучающего вектора. Второй метод выгоден тем, что позволяет сохранить неизменными требования к объему памяти. После добавления дополнительных данных прогнозирующий алгоритм может быть обновлен на устройстве сразу, на персональном компьютере - ретроспективно или также ретроспективно в клинике.

На фиг. 4 и 8 представлен способ 100 оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека, а также выбора режима либо разомкнутого, либо замкнутого управления подключенным устройством 31 для введения лекарственного средства. Под "подключенным" устройством понимается либо проводное, либо беспроводное подключение, как это известно из уровня техники. Способ 100 может включать ряд действий, которые могут выполняться в любом подходящем порядке. На фиг. 8, при совершении действия 102 способ 100 может предусматривать прием устройством 26 управления гликемией множества результатов 40 измерения глюкозы и соответствующих значений 41 импеданса от подключенного к человеку сенсора 16 глюкозы. При совершении действия 104 способ 100 может предусматривать использование устройства 26 управления гликемией для анализа множества результатов 40 измерения глюкозы и соответствующих значений 41 импеданса при помощи средства 54 вероятностного анализа, настроенного на определение вероятности качества сенсора, т.е. общего показателя качества Q_total 61, по набору вычисляемых метрик качества, основанных на таких полученных результатах 40 измерения глюкозы и соответствующих данных 41 импеданса. При совершении действия 106 способ 100 может предусматривать использование устройства 26 управления гликемией для оценивания уровня глюкозы человека при помощи рекурсивного фильтра, настроенного на взвешивание множества результатов измерения глюкозы по общему показателю качества Q_total 61. Кроме того, при совершении действия 108 способ 100 может предусматривать использование устройства 26 управления гликемией для осуществляемого на основании результирующего общего показателя качества Q_total 61 выбора управления устройством 31 для введения лекарственного средства либо в режиме 45 разомкнутого управления гликемией, либо в режиме 47 замкнутого управления гликемией. Средство вероятностного анализа и рекурсивный фильтр могут иметь описанное выше исполнение.

Выше показано, что предлагаемые в изобретении способы и системы могут использоваться для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека даже при наличии шума и/или неточности сенсора (например, при пропадании сигнала от сенсора), а также для автоматического выбора режима (разомкнутого или замкнутого управления), в котором микроконтроллер 32 будет управлять устройством 31 для введения лекарственного средства в течение данного периода на основании планомерно принимаемых результатов 40 измерения глюкозы и соответствующих данных 41 импеданса. Кроме того, предлагаемые в изобретении способы и системы также могут использоваться для прогнозирования уровня глюкозы человека в будущем. При этом они также могут предсказывать, окажется ли человек и/или когда человек окажется в состоянии гипогликемии. При обнаружении или прогнозе того, что человек оказался или может оказаться в состоянии гипогликемии, предлагаемые в изобретении способы и системы могут обеспечивать выдачу человеку соответствующей информации, например предупреждения. Описанные выше способы могут быть запрограммированы и храниться на машиночитаемом носителе информации, на котором записаны машиноисполняемые (исполняемые на компьютере) команды для осуществления этих способов. К таким машиночитаемым носителям информации могут относиться компакт-диски, жесткие диски, флэш-накопители, запоминающие устройства с произвольной выборкой, динамические запоминающие устройства с произвольной выборкой, электрически перепрограммируемые постоянные запоминающие устройства и т.д.

Следует отметить, что указания на выполнение или настройку того или иного компонента, используемого при осуществлении настоящего изобретения, с возможностью воплощения определенного свойства или качества либо с возможностью выполнения определенной функции относятся к конструкции или построению, а не назначению этого компонента. В частности, описание того, каким образом тот или иной компонент выполнен или настроен, означает существующее физическое состояние этого компонента и в этой связи должно трактоваться как описание конструктивных или структурных характеристик компонента.

Хотя изобретение описано выше в отношении его конкретных аспектов и на конкретных примерах его осуществления, осуществление изобретения в том виде, как оно заявлено, также возможно при внесении в него различных изменений. Кроме того, хотя выше были описаны различные аспекты изобретения, такие аспекты не обязательно должны использоваться совместно. Таким образом, любые вышеупомянутые изменения могут подпадать под патентные притязания, изложенные в прилагаемой формуле изобретения.

Реферат

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способам и устройствам для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом человека и автоматического выбора режима разомкнутого или замкнутого управления подключенным устройством для введения лекарственного средства. При этом принимают устройством управления гликемией результаты измерения глюкозы и соответствующих значений импеданса от подключенного к человеку сенсора глюкозы. Анализируют с помощью микроконтроллера упомянутые результаты измерения при помощи средства вероятностного анализа, настроенного на определение общего показателя качества Qtotal. Показатель качества основан на наименьшем значении набора метрик качества, включающего вероятность PAточности сенсора глюкозы, основанную на множестве результатов измерения глюкозы, и вероятность Qacкачества измерения, основанную на значениях импеданса. Оценивают с помощью микроконтроллера уровень глюкозы человека при помощи рекурсивного фильтра, настроенного на оценивание уровня глюкозы на основании результатов измерения глюкозы, взвешенных по общему показателю качества Qtotal. Автоматически переключают посредством микроконтроллера подключенное устройство для введения лекарственного средства между режимами разомкнутого и замкнутого управления на основании значения общего показателя качества Qtotal. Передают на дисплей информацию, относящуюся к оценочному значению уровня глюкозы и к выбранному режиму управления устройством для введения лекарственного средства. В альтернативном варианте на дисплее отображают предупреждение о том, что уровень глюкозы является гипогликемическим или гипергликемическим. Достигается улучшенное определение режима введения инсулина, требуемого для обеспечения качественного контроля глюкозы у больного диабетом человека, за счет основанного на вероятности коэффициента усиления, учитывающего качество входного сигнала от сенсора глюкозы. 4 н. и 40 з.п. ф-лы, 8 ил.

Формула