Неинвазивный анализ крови - RU2655518C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к персональному ручному монитору (PHHM), выполненному с возможностью измерять концентрацию аналита в крови.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует много обстоятельств, при которых желательно измерять концентрацию аналита в крови. Одним из наиболее важных является измерение концентрации глюкозы в крови, имеющее решающее значение для лечебной тактики диабета. Danaei et al. (Данаи и др.) («National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants», Lancet, 2011, 378(9785):31–40 («Национальные, региональные и глобальные тенденции в концентрации глюкозы в плазме и распространенности диабета с 1980 года: систематический анализ обзоров медицинских осмотров и эпидемиологических исследований 370 стран-лет и 2,7 миллионов участников»)) оценено, что 370 миллионов человек в мире страдают от диабета и ВОЗ прогнозирует, что диабет станет 7-ой основной причиной смерти в 2030 году («Global status report on non-communicable diseases 2010» («Доклад о глобальном состоянии с неинфекционными заболеваниями 2010», ВОЗ 2011)). В настоящее время единственным точным и недорогим способом для диабетиков измерить концентрацию глюкозы в их крови является взятие образца крови, как правило, прокалыванием пальца, и размещение капли крови на тест-полоску. Измерение изменения цвета полоски или измерение окислительно-восстановительной реакции на полоске после нанесения образца крови обеспечивает показание концентрации глюкозы в крови.

Чтобы оценить изменение цвета или электрохимическую реакцию, существует недорогое автоматизированное оборудование, но нет оборудования для потребителя, способного сделать измерение без отбора образца крови, а многие диабетики должны делать это несколько раз в день.

Другие аналиты, такие как алкоголь, гемоглобин, креатинин, холестерин, стимуляторы или другие лекарственные средства (наркотики), в том числе незаконные или иные запрещенные вещества, также важны и опять же нет точного, надежного и недорогого неинвазивного пути оценки их концентрации.

В принципе, абсорбционная спектроскопия могла бы быть хорошим способом оценки концентрации аналита, но это является трудным в живом организме, если вклад в поглощение от аналита небольшой по сравнению с поглощением другими материалами в крови и ткани, особенно если упомянутый аналит имеет мало или совсем не имеет узких полос поглощения в используемой ближней инфракрасной (БИК) области спектра, и/или если эти полосы перекрываются с полосами поглощения воды, которая является преобладающим компонентом крови и тканей. Например, Klonoff (Клоноф) («Non-invasive blood glucose monitoring», Diabetes Care, 20, 3, 435-437, 1997 («Неинвазивный мониторинг глюкозы в крови»)) утверждает: «Глюкоза отвечает за <0,1% БИК, поглощаемого телом. Вода, жир, кожа, мышцы и кости составляют подавляющую часть поглощения БИК. Пертурбации в объемах этих веществ могут изменить поглощение БИК и, таким образом, сделать недействительной формулу калибровки для соотношения поглощения света с концентрациями глюкозы в крови…».

Даже если это можно было преодолеть, измерение избирательного поглощения потребовало бы точного спектрометра, что не легко сделать недорого и надежно.

Патент США 4882492 1989 года раскрыл изобретение, применяющее «недисперсионную корреляционную инфракрасную спектроскопию». Согласно этому раскрытию, широкий спектр света БИК пропускается через часть тела или рассеивается частью тела. Выходящий свет расщепляется на два луча. Один луч проходит через фильтр, состоящий из раствора аналита, а другой - через фильтр нейтральной плотности. Фильтр с аналитом поглощает из первого пучка, по существу, весь свет в спектральных полосах поглощения аналита. Фильтр нейтральной плотности уменьшает мощность второго луча, чтобы быть схожим по мощности с первым лучом. Любое различие между мощностями света в двух лучах возникает исключительно от количества света, поглощенного аналитом в упомянутой части тела.

Патент США утверждает, что спектральная характеристика достигается без потребности в дисперсионном элементе (спектрометре), но это во многом зависит от баланса между двумя лучами и точных характеристик фильтра нейтральной плотности. Он также не различает аналит в крови от аналита в поверхностных слоях ткани. На практике это, вероятно, препятствует устройству, даже являющемуся надежным или точным.

Fine (Файн) (Chapter 9 of Handbook of optical sensing of glucose in biological fluids and tissues, 2009 (Глава 9 Справочника оптического измерения глюкозы в биологических жидкостях и тканях, 2009)) описывает метод оценки концентрации глюкозы по изменению в оптическом рассеянии агрегированных эритроцитов (красных кровяных телец). Он использует аналогию с пульсоксиметром и коррелирует рассеянный сигнал с изменением площади артерии по мере биений сердца, делая, таким образом, сигнал преимущественно чувствительным к глюкозе в артериальной крови. Тем не менее, Fine заключает, что этот метод неэффективен, отчасти потому, что изменение артериальной площади относительно невелико.

WO 2013/001265 раскрывает существенные усовершенствования к патенту США 4882492. Пункт 25 WO 2013/001265 относится к персональному ручному монитору (PHHM), содержащему устройство получения сигналов для получения сигналов, которые могут быть использованы для выведения измерения параметра, связанного со здоровьем пользователя, причем устройство получения сигналов встроено в персональное ручное вычислительное устройство (PHHCD), при этом устройство получения сигналов содержит фотодатчик крови, имеющий фотоизлучатель для передачи света к части тела пользователя, фотодетектор для обнаружения света, пропущенного через или рассеянного упомянутой частью тела, и оптическую ячейку, содержащую обнаруживаемый аналит, через который свет, пропущенный через или рассеянный упомянутой частью тела проходит, прежде чем он достигнет фотодетектора, при этом процессор PHHM выполнен с возможностью обрабатывать сигналы, полученные от фотодетектора в присутствии упомянутой части тела, и в отсутствии части тела для обеспечения измерения концентрации упомянутого аналита в крови пользователя. WO 2013/001265 раскрывает также использование принципа двух лучей, один из которых проходит через ячейку, содержащую аналит и сравнивает мощность в каждом луче.

Фиг. 1 и 2 на прилагаемых чертежах, которые идентичны Фиг. 9 и 11 WO 2013/001265, показывают две компоновки фотодатчиков крови, используемых в PHHM, заявленные в пункте 25 WO 2013/001265, которые могут быть встроены в PHHCD или могут быть подключены к PHHCD или могут быть выполнены в виде автономного устройства с собственным пользовательским интерфейсом, блоком питания и другими электронными и механическими компонентами.

Как показано на Фиг.1, фотоизлучатель (81) передает луч света, который проходит через фильтр (82) для выбора спектральной полосы света, который будет использоваться. Спектральная полоса выбирается, чтобы обеспечить использование недорогих компонентов и материалов, в то же время максимизируя чувствительность и разрешающую способность в отношении аналита. Луч коллимируется линзами (83) для просвечивания через часть тела, такую как палец (84). Светоделитель (85) разделяет луч между ячейкой (86) без аналита и ячейкой (87) с аналитом. Фотодетекторы (88) измеряют интенсивность луча после его прохождения через каждую ячейку. Для усиления разности сигналов от двух фотодетекторов может быть использован дифференциальный усилитель.

Фиг. 2 показывает другую компоновку, в которой фотоизлучатель и фотодетектор находятся на одной и той же стороне от части тела, причем фотодетектор чувствителен к свету, рассеянному обратно от упомянутой части тела. Подвижное зеркало (101) отражает свет последовательно на каждое из двух неподвижных зеркал (102) и, следовательно, на ячейку (86) без аналита или ячейку с аналитом. Фотодетектор (108) измеряет интенсивность луча, который проходит через ячейки.

В каждой из этих компоновок, разность между интенсивностью, когда луч света проходит через ячейку без аналита и через ячейку с аналитом является мерой количества поглощения аналитом в упомянутой части тела.

Изобретение, раскрытое в WO 2013/001265, способствует в той или иной мере достижению цели - датчику, который является неинвазивным, недорогим, точным и надежным. Тем не менее, он не является специфичным для аналита, содержащегося в крови, потому что сигнал также зависит от аналита в окружающей ткани. Для снижения затрат на внедрение и повышение точности также желательны дополнительные усовершенствования.

НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение значительно улучшает характеристики PHHM пункта 25 WO 2013/001265. Оно более эффективно развивает вторую степень корреляции для улучшения специфичности.

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение обеспечивает персональный ручной монитор (PHHM), содержащий устройство получения сигналов для получения сигналов, которые могут быть использованы для выведения измерения параметра, связанного со здоровьем пользователя, причем устройство получения сигналов содержит фотодатчик крови, имеющий один или более фотоизлучателей для передачи света к части тела пользователя, один или более фотодетекторов для обнаружения света, пропущенного через или рассеянного упомянутой частью тела, и две или более оптические ячейки, по меньшей мере одна из которых содержит обнаруживаемый аналит или которая имитирует спектр поглощения обнаруживаемого аналита, через которые упомянутый свет, который пропущен или будет пропускаться или рассеиваться упомянутой частью тела, проходит, прежде, чем он достигнет упомянутого или каждого фотодетектора, при этом процессор PHHM выполнен с возможностью обрабатывать сигналы, принятые от упомянутого или каждого фотодетектора для вычисления разности интенсивности света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку с аналитом, и света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку без аналита, и для обработки сигналов, полученных от фотодатчика в присутствии упомянутой части тела и в отсутствии упомянутой части тела для обеспечения измерения концентрации упомянутого аналита в крови пользователя.

Предпочтительно, процессор PHHM, в соответствии с первым аспектом изобретения, выполнен с возможностью определять пульс пользователя и коррелировать сигналы, полученные от фотодатчика с пульсом пользователя при обеспечении измерения аналита в крови пользователя. Процессор PHHM может быть выполнен с возможностью анализировать сигналы, принимаемые от фотодатчика крови для определения пульса пользователя. Как вариант, PHHM может включать в себя электрический датчик, содержащий по меньшей мере первый и второй электроды, которые электрически изолированы друг от друга и которые выполнены с возможностью быть в контакте посредством двух отдельных частей тела пользователя, таких как палец на одной руке и палец на другой руке, и при этом процессор HM выполнен с возможностью анализировать сигналы от электрического датчика для определения пульса пользователя. Такой электрический датчик раскрыт в WO 2013/001265.

Согласно второму аспекту, настоящее изобретение обеспечивает персональный ручной монитор (PHHM), содержащий устройство получения сигналов для получения сигналов, которые могут быть использованы для выведения измерения параметра, связанного со здоровьем пользователя, при этом устройство получения сигналов содержит фотодатчик крови, имеющий один или более фотоизлучателей для передачи света к части тела пользователя, один или более фотодетекторов для обнаружения света, пропущенного через или рассеянного упомянутой частью тела, и две или более оптические ячейки, по меньшей мере одна из которых содержит обнаруживаемый аналит или которая имитирует спектр поглощения обнаруживаемого аналита, через которые упомянутый свет, который пропущен или будет пропускаться через или рассеиваться упомянутой частью тела, проходит прежде, чем он достигнет упомянутого или каждого фотодетектора, при этом процессор PHHM выполнен с возможностью обрабатывать сигналы, принятые от упомянутого или каждого фотодетектора для вычисления разности интенсивности света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку с аналитом, и света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку без аналита, для определения пульса пользователя и коррелирования сигналов, полученных от фотодатчика в присутствии упомянутой части тела и в отсутствии части тела, с пульсом пользователя, для обеспечения измерения концентрации упомянутого аналита в крови пользователя.

В этом аспекте изобретения процессор PHHM может быть выполнен с возможностью анализировать сигналы от фотодатчика крови для определения пульса, или PHHM может включать в себя электрический датчик, как указано выше.

Предпочтительно, PHHM по второму аспекту изобретения является автономным и включает в себя процессор, дисплей и средства управления, связи и хранения для обеспечения измерения концентрации упомянутого аналита в крови пользователя. Как вариант, устройство получения сигналов встроено в персональное ручное вычислительное устройство (PHHCD).

Предпочтительно, для дополнительного улучшения селективности в отношении концентрации аналита в крови, процессор PHHM выполнен с возможностью измерять интенсивность луча света для использования в фотоплетизмографии (PPG) для выявления промежутка времени, за который артерия в упомянутой части тела расширяется за счет сокращения сердца (систолы). Изменение поглощения в этот момент является следствием исключительно дополнительного количества крови в упомянутой части тела. Фиг. 5, которая иллюстрирует эту зависимость, показывает график, полученный из математической модели выполнения этого предпочтительного признака. Горизонтальная ось представляет собой концентрацию аналита, в этом случае показанную как глюкоза в крови, а вертикальная ось представляет собой изменение разности сигнала между двумя ячейками, когда артерия окклюзирована, и когда артерия открыта, с использованием реального значения для интенсивности света от фотоизлучателя и рассеянного внутри упомянутой части тела.

Это изменение в разности сигнала пропорционально общему количеству аналита, такому как глюкоза, в крови в пределах поля зрения PHHM. На Фиг. 5, предполагаются типичные значения для артериального размера. Для того чтобы преобразовать это в концентрацию, PHHM также выполнен с возможностью оценивать объем этой дополнительной крови, исходя из изменения интенсивности упомянутого луча света.

Предпочтительно, каждый фотоизлучатель PHHM является тепловым излучателем, состоящим из электрически нагреваемого элемента, температура которого стабилизируется посредством контура обратной связи, в котором температуру элемента находят путем измерения электрического сопротивления элемента, а ток через элемент регулируют так, чтобы поддерживать постоянное сопротивление. Предпочтительно, средство обработки PHHM, которое может быть частью PHHCD, выполнено с возможностью осуществлять анализ и управление для реализации петли обратной связи.

Свет от фотоизлучателя может быть сфокусирован двумя изогнутыми зеркалами на упомянутые ячейки, после каждой из которых расположена заслонка. Средство обработки выполнено с возможностью приводить в движение заслонки, чтобы выбрать, через какую заслонку проходит свет, который освещает упомянутую часть тела, после чего свет детектируется упомянутым или каждым фотодетектором. Упомянутая или каждая заслонка могут быть механическими или электрооптическими устройствами, такими как жидкие кристаллы.

Свет от упомянутого или каждого фотоизлучателя может быть передан к части тела посредством волоконной оптики таким образом, чтобы обеспечить возможность легкого снятия оптических и электрических компонентов с части тела. Свет проникает через часть тела, рассеивается или пропускается тканью и кровеносными сосудами внутри части тела, и может затем собираться с помощью одного или более дополнительных волоконно-оптических устройств.

Очевидно, что ячейки и элементы, используемые, чтобы направлять свет через них, могут быть пространственным образом расположены перед или после того, как свет проходит через или рассеивается частью тела.

Ячейки могут содержать участки на вращающемся диске, расположенном между упомянутым или каждым фотоизлучателем и упомянутым или каждым фотодетектором. Некоторые участки вращающегося диска могут быть покрыты аналитом или выполнены с возможностью имитировать спектр поглощения аналита, а другие участки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты материалом со спектром поглощения, отличным от спектра поглощения аналита. В этом случае процессор PHHM выполнен с возможностью согласовывать сигналы, принятые от упомянутого или каждого фотодетектора с угловым положением диска. Это обеспечивает возможность PHHM применять единственный фотодетектор и уменьшить сложность оптических деталей, но за счет затрат от введения движущейся части.

Ячейки без аналита и с аналитом, как показано на Фиг. 1 и 2, могут быть заменены множественными такими ячейками так, чтобы минимизировать ошибки, вызванные, если свет не является идеально коллимированным и имеет различные пути через или к и от части тела. Могут быть применены множественные фотодетекторы, или свет через более чем одну ячейку без аналита может быть собран одним фотодетектором, а свет через более чем одну ячейку с аналитом может быть собран аналогичным образом.

WO 2013/001265 раскрывает PHHM, который выполнен с возможностью отличать сигналы, когда часть тела присутствует, от сигналов, когда она не присутствует. Также раскрыт путь, в котором могут быть использованы свойства артерии в течение цикла пульса. Хорошо известно, что площадь просвета артерии изменяется как функция разности давлений между артериальным кровяным давлением и давлением, наложенным на стенку артерии окружающей тканью. Это принцип сфигмоманометра Riva-Rocci. Это является основой раскрытия в WO 2013/001265. Кроме того, величина изменения площади просвета является наибольшей, когда приложенное давление близко к или немного больше, чем диастолическое кровяное давления в артерии.

Предпочтительно, PHHM по настоящему изобретению включает в себя средство для приложения давления к части тела в области артерии, средство для измерения изменения площади просвета с каждым пульсом и средство для регулировки приложенного давления так, чтобы приближаться к диастолическому кровяному давлению и, таким образом, максимизировать изменение площади просвета. Процессор PHHM выполнен с возможностью обнаруживать разность между сигналами от фотодатчика, когда артерия открыта (т.е. при систоле, когда артерия расширяется, потому что артериальное давление превышает наложенное давление), и сигналами, когда она окклюзирована (т.е. в диастоле, когда артерии схлопывается, потому что артериальное давление меньше, чем приложенное давление).

Анализ сигнала PHHM по этому предпочтительному аспекту изобретения, таким образом, согласован с пульсом пользователя.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, обеспечен персональный ручной монитор (PHHM), содержащий устройство получения сигналов для получения сигналов, которые могут быть использованы для выведения измерения параметра, связанного со здоровьем пользователя, при этом устройство получения сигналов содержит фотодатчик крови, имеющий один или более фотоизлучателей для передачи света к части тела пользователя, один или более фотодетекторов для обнаружения света, пропущенного через или рассеянного упомянутой частью тела, и две или более оптические ячейки, по меньшей мере одна из которых содержит обнаруживаемый аналит или которая имитирует спектр поглощения обнаруживаемого аналита, через которые свет, который пропущен или будет пропускаться через или рассеивается частью тела, проходит прежде, чем он достигнет упомянутого или каждого фотодетектора, при этом процессор PHHM выполнен с возможностью обработки сигналов, принятых от упомянутого или каждого фотодетектора, для вычисления разности интенсивности света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку с аналитом, и света, который прошел через упомянутую или каждую ячейку без аналита, для определения пульса пользователя и коррелирования сигналов, полученных от фотодатчика, с пульсом пользователя, при этом PHHM выполнен с возможностью прикладывать давление к упомянутой части тела или подвергаться давлению, приложенному к нему упомянутой частью тела, так что, при использовании, артерия в упомянутой части тела изменяется от окклюзированной до открытой в течение каждого пульса, и при этом процессор PHHM выполнен с возможностью выводить измерения изменения площади просвета артерии в течение каждого пульса и коррелировать сигналы, принимаемые от фотодатчика крови, с пульсом и изменением площади просвета артерии для обеспечения измерения концентрации аналита в артериальной крови.

Средство для приложения внешнего давления к части тела и средство для обнаружения изменения площади просвета на каждом пульсе может содержать оптические датчики, которые описаны в WO 2013/001265.

Предпочтительно, средство обработки PHHM выполнено с дополнительной возможностью обеспечивать звуковую или визуальную обратную связь для пользователя, так что внешнее давление может быть приложено и поддержано действиями пользователя, либо прижатием PHHM к части тела или части тела к PHHM.

Этот предпочтительный признак изобретения имеет преимущество упрощения пути выполнения измерений, но также гарантирует, что разность между сигналами, которые измеряют, зависит эффективно только от количества аналита в артериальной крови, а не от того, который в окружающей ткани.

Предпочтительно, упомянутый или каждый фотодетектор является фотодетектором на основе InGaAs (арсенида галлия-индия). Таковые предлагают улучшенное соотношение сигнала к шуму в сравнении с фотодетекторами, предлагаемыми ранее.

Сигнал, полученный из разности между сигналами, полученными из ячеек без аналита и с аналитом, или из различных окон вращающегося диска, должен быть нормализован для оценки концентрации аналита в артериальной крови. Такая нормализация может быть нелинейной. Предпочтительно, нормализация учитывает амплитуду сигнала из каждой ячейки, как с открытой артерией, так и с окклюзированной, и амплитуду сигнала, когда часть тела отсутствует. Предпочтительно, она дополнительно учитывает амплитуду сигнала, указывающего площадь просвета, чтобы найти концентрацию аналита, а не общее количество в пределах поля зрения датчика. Предпочтительно, процессор PHHM выполнен с возможностью обрабатывать сигналы, принятые от фотодатчика, когда упомянутый или каждый фотоизлучатель выключен или свет, излучаемый из него, полностью блокирован, чтобы компенсировать сигналы, полученные, когда свет от фотоизлучателя освещает часть тела для рассеянного освещения.

Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи только посредством примера. Изобретение не ограничено вариантами осуществления, показанными на прилагаемых чертежах. Объем изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения.

На прилагаемых чертежах:

Фиг. 1 и 2 показывают компоновки для оптического датчика, используемого в PHHM, который раскрыт в WO 2103/001265;

Фиг. 3 показывает компоновку оптического датчика с использованием вращающегося диска;

Фиг. 4 показывает компоновку оптического датчика с использованием теплового излучателя; и

Фиг. 5 показывает график, полученный из математической модели выполнения варианта осуществления изобретения.

В одном варианте осуществления PHHM по настоящему изобретению, как показано на Фиг. 3, вращающийся диск (31), расположен между тепловым излучателем (30) и фотодетектором (33). Свет переносится волоконной оптикой (32). Чередующиеся участки вращающегося диска покрыты аналитом, а другие остаются чистыми или покрытыми материалом с отличным от аналита спектром поглощения. Мгновенная ориентация вращающегося диска (31) сообщается процессору PHHM вместе с сигналом от фотодетектора. Процессор выполнен с возможностью обнаруживать амплитуду сигнала от фотодетектора согласованно с вращением диска.

В другом варианте осуществления ячейки без аналита и с аналитом, как показано на Фиг. 1 и 2 заменены множественными такими ячейками так, чтобы минимизировать ошибки, вызванные, если свет не идеально коллимирован и имеет различные пути через упомянутую часть тела. Могут быть применены множественные фотодатчики, или свет через более чем одну ячейку без аналита может быть собран одним фотодатчиком, а свет через более чем одну ячейку с аналитом может быть собран аналогичным образом.

В другом варианте осуществления, показанном на Фиг. 4, свет от теплового излучателя (41) фокусируется двумя изогнутыми зеркалами (42) на ячейки (43 и 44), после каждой из которых расположена заслонка (45). Средство обработки выполнено с возможностью приводить в движение заслонки, чтобы выбрать, через какую заслонку проходит свет, который освещает упомянутую часть тела (46), после чего свет детектируется фотодетектором (47). Заслонка(и) могут быть механическими или электрооптическими устройствами, такими как жидкие кристаллы.

Реферат

Изобретение относится к медицинской технике. Персональный ручной монитор (PHHM) для измерения концентрации аналита в крови содержит устройство получения сигналов, используемых для выведения концентрации аналита в крови. Фотодатчик крови устройства получения сигналов содержит фотоизлучатели для передачи света к части тела пользователя, фотодетекторы для обнаружения света, пропущенного через или рассеянного частью тела, и две или более оптические ячейки, через которые свет пропускается прежде, чем он достигнет фотодетекторов. Одна из ячеек содержит обнаруживаемый аналит или имитирует спектр поглощения обнаруживаемого аналита. Процессор PHHM выполнен с возможностью вычисления разности интенсивности света, который прошел через ячейку с аналитом, и света, который прошел через ячейку без аналита, для определения пульса пользователя и коррелирования сигналов от фотодатчика с пульсом пользователя. PHHM выполнен с возможностью прикладывать давление к части тела или подвергаться приложенному к нему частью тела давлению так, что артерия в части тела изменяется от окклюзированной до открытой в течение каждого пульса. Процессор PHHM выполнен с возможностью выводить измерение из изменения площади просвета артерии в течение каждого пульса и коррелировать сигналы от фотодатчика крови с пульсом и изменением площади просвета артерии для измерения концентрации аналита в артериальной крови. Достигается повышение точности измерений. 16 з.п. ф-лы, 5 ил.

Формула