Способ обнаружения воротного и/или печеночного давления и система для отслеживания портальной гипертензии - RU2627154C2

Чертежи

Показать все 7 чертежа(ей)

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №61/530,040, поданной 1 сентября 2011, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Предложенные способ и устройство в общем относятся к измерению внешнего давления в системах, содержащих несжимаемые текучие среды. В частности, предложенные способ и устройство относятся к отслеживанию кровяного давления и соответствующего ему градиента кровяного давления между воротной и печеночной венами, которые вместе образуют воротнопеченочную венозную систему, с использованием небольшого пассивного датчика, который установлен (имплантирован) только в воротную вену или в печеночную и воротную вены. Датчик может быть имплантирован в воротнопеченочную венозную систему благодаря своим уменьшенным размерам по сравнению с известными датчиками для измерения давления текучей среды, которые являются слишком большими и инвазивными и не позволяют часто и точно отслеживать воротнопеченочные кровяные давления. Имплантированный датчик измеряет кровяное давление в воротной вене и/или измеряет воротнопеченочный венозный градиент давления путем корреляции между кровяным давлением и частотной характеристикой датчика и может быть использован в системе, которая обеспечивает возможность считывания давления посредством внешней обрабатывающей и отображающей системы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Воротная вена представляет собой кровеносный сосуд в брюшной полости, который отводит обедненную кислородом кровь в печень для очистки. Система кровеносных сосудов, которую называют печеночными венами, переносит очищенную кровь из печени в нижнюю полую вену, по которой кровь возвращается в сердце. Портальная гипертензия происходит, когда в воротной вене наблюдается повышение кровяного давления, которое не является следствием увеличения общего системного кровяного давления в организме пациента. Часто портальную гипертензию определяют по "градиенту портального давления" или по различию в давлениях между воротной веной и печеночными венами, составляющему, например 10 мм рт. ст. или больше. Типичное давление в воротной вене при нормальном физиологическом состоянии человека меньше или равно приблизительно 10 мм рт. ст., а градиент печеночного венозного давления меньше, чем приблизительно 5 мм рт. ст. Повышенное воротное давление приводит к формированию портосистемных коллатералей; самые серьезные из них являются желудочно-пищеводным варикозом. Возникший варикоз представляет собой основной риск для пациента из-за тенденции к разрыву с последующим кровоизлиянием, которое во многих случаях приводит к смерти. В результате портальная гипертензия считается самым тяжелым осложнением цирроза печени и является основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с циррозом.

[0004] Известные способы отслеживания воротного давления обычно включают непрямое измерение воротного венозного давления с доступом в печеночную венозную систему. Один такой способ известен как измерение градиента печеночного венозного давления. Градиент печеночного венозного давления используется для непрямого измерения давления в воротной вене. Указанный способ является минимально инвазивным и включает этапы, согласно которым выполняют катетеризацию печеночной венозной системы посредством доступа в бедренную или яремную вену. Рентгенопрозрачный катетер с баллоном на конце, выполненный с возможностью измерения локального кровяного давления обычно посредством датчика давления, размещают в нижней полой вене или сегменте большой печеночный вены. После размещения указанного катетера в заданном месте измеряют давление для получения свободного печеночного венозного давления (FHVP). Свободное печеночное венозное давление измеряют для количественного определения внешнего давления, приложенного к венозным системам, и для компенсации влияния системного давления. Затем указанный катетер продвигают в небольшую ветвь и полностью блокируют поток (заклинивающее положение, обычно возникающее при надувании баллона) для достижения заклиненного печеночного венозного давления (WHVP). Градиент печеночного венозного давления (HVPG) вычисляется следующим образом: HVPG=WHVP-FHVP. Не смотря на то, что градиент печеночного венозного давления доказал свою высокую эффективность в качестве диагностического и прогностического индикатора, он, тем не менее, ограничен инвазивностью процедуры и необходимостью стандартизации для достижения надежных результатов.

[0005] Другие непрямые способы включают, например, измерение варикозного давления, при котором используют способы пищеводно-желудочного доступа для продвижения надувного катетера с раздуваемым баллончиком на конце в брюшную полость пациента по пищеводу и желудку и размещения баллона рядом с желудочно-пищеводным варикозным узлом. Внутриварикозное кровяное давление вычисляют из измеренного усилие наполнения, необходимого для приложения к стенке варикозного узла. В целом, измерение воротного венозного давления непрямым способом является менее точным, и в то же время по-прежнему остается инвазивным и вызывает у пациента ощущение дискомфорта.

[0006] В прошлом предпринимались попытки непосредственного измерения давления в воротной вене. Один такой способ включает этапы, согласно которым осуществляют пунктирующую катетеризацию, причем радиолог получает доступ к воротным и/или печеночным венозным системам с использованием флюороскопического отслеживания направления путем пунктирования ткани системы иглой или катетером с наружной стороны системы. С использованием пунктирующей катетеризации доступ к воротной вене может быть осуществлен посредством чреспеченочной пункции или способом внутриреберного или подгрудинного доступа, согласно которому иглу или катетер вставляют в тело пациента в области 12-го позвонка между ребрами и пунктируют в воротную вену. Доступ к печеночной венозной системе может быть осуществлен трансюгулярным способом, согласно которому иглу или катетер вставляют в яремную вену и продвигают в печеночную вену вдоль полой вены. К воротной вене также может быть получен доступ из печеночной венозной системы с использованием внутрипеченочной пункции из печеночной венозной в воротную венозную систему. Таким образом, для отслеживания градиента воротного давления необходимо выполнить две отдельные пункции (для воротной вены и для печеночной вены). Врачи отказываются выполнять частые непосредственные измерения давления в воротной вене из-за инвазивности процедуры, и в результате указанный способ клинически не практикуется.

[0007] Таким образом, имеется острая клиническая необходимость в системе для отслеживания давления, которая обеспечивает точность измерений воротного и/или печеночного кровяного давления с одновременным обеспечением возможности отслеживания врачом указанных давлений неинвазивным способом.

[0008] Известные устройства включают активные электронные устройства, датчики и средства управления, для которых требуется электропитание или соединение с внешними устройствами, и которые увеличивают размер известных устройств, таким образом ограничивая их использование в воротнопеченочной венозной системе. Кроме того, известные устройства основаны на компонентах, например, датчиках и/или мембранах, которые являются большими, и/или необходимо использовать множество датчиков/мембран для поддерживания их функциональности, частью из-за их тенденции к повреждению.

[0009] Таким образом, имеется необходимость в системе для измерения давления, которая имеет небольшой размер, является чувствительной в использовании и не требует избыточности, или дублирования. Кроме того, имеется необходимость в системе датчиков, которой можно управлять без использования проводов или кабелей для передачи результатов измерения давления, действующего на датчик, к внешнему устройству. Система для измерения давления должна быть миниатюрной, пассивной, имплантируемой и беспроводной для обеспечения неинвазивного и частого отслеживания воротного венозного давления.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В настоящем изобретении предложены способ и устройство для измерения воротного и/или печеночного давлений. Предложенное устройство представляет собой чувствительное устройство, которое является миниатюрным, пассивным, имплантируемым и беспроводным и обеспечивает неинвазивное и частое отслеживание воротного венозного давления. Чувствительное устройство является миниатюрным для обеспечения безопасной имплантации в целевые сосуды.

Согласно одному варианту реализации конструкция чувствительного устройства содержит одиночный блок датчика, содержащий чувствительную мембрану, толщина которой больше, чем по меньшей мере 1 мкм, а общий размер чувствительного устройства находится в диапазоне 0,1-1 мм по ширине (w), 0,1-1 мм в глубину (d) и 0,1-0,75 мм по высоте (h). Общий объем чувствительного устройства предпочтительно не превышает 0,3 мм³. Другие варианты реализации чувствительного устройства имеют объемы, которые находятся в диапазонах, например, 0,005-0,008 мм³, 0,01-0,09 мм³ или 0,1-0,3 мм³. Устройство является пассивным и позволяет лечащему врачу отслеживать давление у пациента с любой предпочтительной или необходимой частотой. Настоящее изобретение пригодно для опроса внешних условий в системах, которые содержат несжимаемую текучую среду, в частности, при измерении воротного и/или печеночного давлений.

[0011] Одна задача настоящего изобретения состоит в создании чувствительного устройства для измерения внешнего давления текучей среды в системе, содержащей несжимаемую текучую среду, например, жидкость. Чувствительное устройство может быть бескорпусным вибрационным датчиком или может быть вибрационным датчиком, размещенным в полости с нижней пленкой или без нижней пленки, уплотняющей корпус. Согласно одному варианту реализации чувствительное устройство содержит вибрационный датчик, имеющий чувствительную мембрану, причем указанная чувствительная мембрана имеет резонансную частоту, чувствительную к условиям внешнего давления текучей среды. Чувствительная мембрана имеет толщину в диапазоне 1-200 мкм и образует одну сторону камеры. Камера ограничена чувствительной мембраной и стенками, которые по существу перпендикулярны чувствительной мембране. Камера может быть заполнена газом по заданным давлением. Камера уплотнена со связывающим слоем с использованием анодной термокомпрессии. Связывающий слой может представлять собой средство для соединения вибрационного датчика с фиксирующим устройством. Кроме того, чувствительное устройство, содержащее бескорпусной вибрационный датчик, может представлять собой герметично запечатанный полностью или частично нетвердый компонент любой формы, имеющий чувствительную мембрану и камеру. Согласно другому варианту реализации вибрационный датчик может быть акустически активным твердым телом, т.е., чувствительной мембраной без камеры. В любом случае вибрационный датчик является биологически совместимым, т.е., по существу не реагирующим со средой внутри тела пациента.

[0012] Согласно другому варианту реализации вибрационный датчик может быть расположен в полости, ограниченной корпусом. Согласно данному варианту реализации закрывающая пластина закрывает полость корпуса таким образом, что связывающий слой обращен к закрывающей пластине. Опорная пластина образует основание для корпуса. Опорная пластина может содержать отверстие, открывающее чувствительную мембрану вибрационного датчика действию физиологической среды, которую необходимо измерять. Согласно одному аспекту реализации корпус дополнительно содержит нижнюю пленку. Нижняя пленка может быть полупроницаемой или непроницаемой для окружающих текучих сред и/или тканей и может охватывать несжимаемую текучую среду.

[0013] Настоящее изобретение также относится к способу измерения воротного и/или печеночного давления, согласно которому чувствительное устройство имплантировано в одну или обе из воротной и печеночной вен, причем каждое устройство имеет резонансную частотную характеристику, которая зависит от внешнего давления, при этом каждое устройство имеет заданную неперекрывающуюся резонансную частотную характеристику, которая зависит от давления, причем указанный способ включает этапы, согласно которым:

воздействуют на имплантированное устройство ультразвуковыми колебаниями,

принимают колебания, сгенерированные каждым чувствительным устройством в ответ на указанные ультразвуковые колебания, причем каждое принятое колебание имеет частоту колебаний,

определяют резонансную частотную характеристику каждого устройства из каждой принятой частоты колебаний,

определяют внешнее давление, окружающее каждое чувствительное устройство, из частотной характеристики каждого чувствительного устройства

и при некоторых обстоятельствах определяют градиент давления между каждым чувствительным устройством.

Если два датчика находятся в непосредственной близости друг к другу, предложенный способ дополнительно включает этап, согласно которому различают частотные характеристики каждого датчика.

[0014] Согласно одному варианту реализации чувствительное устройство может быть имплантировано в воротную вену и таким образом обеспечивать комбинацию измерений гемостатического и интраабдоминального давлений. Согласно другому варианту реализации чувствительное устройство может быть имплантировано в каждую из печеночной и воротной венозных систем. Имплантация в воротную вену может быть выполнена путем чреспеченочной пункции или с использованием внутриреберного или подгрудинного доступа, в то время как имплантация в печеночную вену может быть выполнена путем трансюгулярного доступа. Таким образом, система может предоставлять информацию о градиенте давления между печеночной и венозной системами. Согласно данному варианту реализации система в одной и той же процедуре обеспечивает возможность измерения как воротнопеченочного градиента давления, так и воротного венозного давления. Имплантация датчика также может включать этапы, согласно которым фиксируют датчик в физиологической ткани или органе или соединяют датчик с каркасом и имплантируют указанный каркас.

[0015] Согласно другому варианту реализации чувствительное устройство может быть имплантировано в каждую из печеночной и воротной венозных систем. Например, имплантация в воротную вену может быть выполнена путем трансюгулярного доступа с последующим пересечением трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS) для доступа к воротной системе. Согласно данному варианту реализации измеренный градиент воротнопеченочного давления может предоставить врачу возможность использования неинвазивного способа отслеживания раскрытого состояния трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.

[0016] Дополнительная задача настоящего изобретения состоит в создании способа измерения давления в воротной вене с использованием имплантированного и зафиксированного в воротной вене чувствительного устройства, причем указанный способ включает этапы, согласно которым:

прикладывают к датчику низкочастотные и высокочастотные акустические волны,

принимают ответные частотные сигналы, возбужденные в датчике указанными низкочастотными и высокочастотными акустическими волнами и

обрабатывают принятые частотные сигналы как акустические данные для определения частотной характеристики, например, резонансной частоты, вибрационного датчика, и таким образом определения внешнего давления текучей среды, в которой расположен указанный датчик.

[0017] Дополнительная задача настоящего изобретения состоит в создании способа обнаружения и/или отслеживания портальной гипертензии, согласно которому имплантированное чувствительное устройство имеет частотную характеристику, которая зависит от условий внешнего давления, и по меньшей мере одну частотную характеристику, реагирующую на данное давление, причем указанный способ включает этапы, согласно которым:

передают низкочастотные акустические волны посредством низкочастотного акустического передатчика,

передают высокочастотные акустические волны посредством высокочастотного акустического передатчика,

принимают отраженные высокочастотные акустические волны посредством высокочастотного акустического приемника и

определяют градиент давления, причем повышенный градиент давления указывает на состояние активной портальной гипертензии и необходимость лечения. При нормальном физиологическом состоянии организма пациента градиент между воротным и печеночным венозными давлениями меньше, чем примерно 10 мм рт. ст.. Портальную гипертензию обычно диагностируют при градиенте давления, составляющем 10 мм рт. ст. или больше. Указанный способ дополнительно включает тапы, согласно которым принимают, обрабатывают и отображают принятые высокочастотные акустические волны в форме акустических данных.

[0018] Другая задача настоящего изобретения состоит в создании способа измерения внешнего давления текучей среды в обследуемой системе на основании чувствительного устройства, расположенного в обследуемой системе, причем указанное чувствительное устройство содержит вибрационный датчик с чувствительной мембраной, которая имеет резонансную частотную характеристику, зависящую от условий внешнего давления, и по меньшей мере одну частотную характеристику, зависящую от данного давления, при этом указанный способ включает этапы, согласно которым:

воздействуют на датчик низкочастотными и высокочастотными акустическими волнами для возбуждения акустических резонансов или колебаний в датчике,

обнаруживают указанные акустические резонансы как отраженные сигналы, принятые отдатчика, и

обрабатывают указанные обнаруженные акустические резонансы для определения внешнего давления текучей среды.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0019] На фиг. 1 показано устройство согласно настоящему изобретению для измерения воротного венозного давления.

[0020] На фиг. 2, 2A и 2B показан датчик согласно настоящему изобретению для измерения воротного венозного давления.

[0021] На фиг. 3 показана система согласно настоящему изобретению для измерения, интерпретирования и отображения воротного венозного давления.

[0022] На фиг. 4 показано изготовление пассивного датчика согласно настоящему изобретению.

[0023] На фиг. 5A-5C показаны различные варианты реализации фиксирующего устройства для пассивного датчика согласно настоящему изобретению.

[0024] На фиг. 6A-6B показаны аспекты различных вариантов реализации устройства для имплантации пассивного датчика согласно настоящему изобретению.

[0025] На фиг. 7 показаны примеры графиков резонансных частот сигналов, принятых от датчика, в форме функций внешнего давления в ответ на возбуждение на трех различных частотах, в зависимости от колебаний давления вокруг среднего значения измеряемого давления.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026] Способ и устройство согласно настоящему изобретению в целом относятся к измерению внешнего давления в системе, содержащей несжимаемую текучую среду. Термин "несжимаемая текучая среда", используемый в настоящей заявке, обычно относится к существующим в непаровой форме несжимаемым текучим средам, таким как жидкости, суспензии и гели. В частности, предложенные способ и устройство относятся к устройствам, которые имплантированы в тело пациента, для отслеживания печеночного и/или воротного венозного давления. Миниатюрный размер устройства по сравнению с известными традиционными устройствами для измерения внешнего давления текучей среды и относительно низкая инвазивность предложенных устройства и способа, в частности, хорошо подходящих для случаев медицинского и физиологического применения, включая, помимо прочего измерение: i) давлений в кровеносных сосудах, артериях, венах, таких, например, портальная гипертензия; ii) давления цереброспинальной жидкости в желудочках мозга; iii) интраабдоминальных давлений, таких как давления в мочевыводящих путях, мочевом пузыре, почке и желчных протоках; и т.п.. Способ может быть применен для лечения любого заболевания или болезненного состояния, охватывающего физиологические системы, в которых протекают текучие среды, т.е., несжимаемые текучие среды, например, жидкости.

[0027] Настоящее изобретение описано ниже и показано на сопроводительных чертежах. Чертежи приведены для улучшенного понимания настоящего изобретения и схематично показывают конкретные варианты реализации и подробности настоящего изобретения. Специалисту понятно, что другие подобные примеры одинаково попадают в объем защиты настоящего изобретения. Чертежи не предназначены для ограничения объема защиты настоящего изобретения, который определен в пунктах приложенной формулы.

[0028] На фиг. 1 показана система устройства датчика настоящего изобретения. Чувствительное устройство 100 измеряет внешнее давление имплантированного чувствительного устройства. Чувствительное устройство 100 облучают высокочастотными акустическими волнами 101 и низкочастотным акустическим волнами 102, сгенерированными высокочастотным передатчиком 103 и низкочастотным передатчиком 104 соответственно. Высокочастотный передатчик 103 и низкочастотный передатчик 104 могут содержать любой преобразователь, подходящий для управляемой генерации акустических энергетических лучей (таких, как помимо прочего звуковые или сверхзвуковые лучи), как известно в уровне техники. Обычно такие преобразователи называют тактильными преобразователями, которые выполнены с возможностью преобразования электрического сигнала, например, в колебания, которые можно ощущать или использовать для работы. Указанные преобразователи обеспечивают область охвата, имеющую глубину проникновения, составляющую 4-16 см, и диаметр пятна луча, составляющий 3 см, которая представляет собой, например, эллипсоид измерения. Указанные преобразователи могут быть выполнены с использованием подходящих пьезоэлектрических преобразователей, но также могут быть использованы другие известные преобразователи, такие как помимо прочего емкостные преобразователи, широкополосные емкостные преобразователи, составные пьезоэлектрические преобразователи, электромагнитные преобразователи, массивы преобразователей различных типов и различные подходящие комбинации таких преобразователей, с конфигурированных для генерирования лучей, имеющих различные частоты и/или формы. Например, могут быть использованы акустические передатчики, изготовленные компанией Vemco, РСВ Piezoelectronics и Hardy Instruments. Акустические волны 101, 102 могут быть направлены на чувствительное устройство 100, генерирующее модулированные акустические волны 105, которые обнаруживаются высокочастотной приемной частью 106. Последующая обработка волн 105 обеспечивает возможность вычисления внешнего давления в устройстве 100.

[0029] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к имплантируемому чувствительному устройству, содержащему миниатюрное чувствительное устройство для измерения внешнего давления текучей среды. Чувствительное устройство содержит вибрационный датчик, имеющий чувствительную мембрану, выполненную с возможностью частотного реагирования на условия внешнего давления. Чувствительная мембрана вибрационного датчика образует одну сторону камеры, в которой размещен сжимаемый газ с заданным давлением. Камера дополнительно ограничена по меньшей мере одной стенкой, которая предпочтительно по существу перпендикулярна чувствительной мембране. Согласно одному варианту реализации вибрационный датчик выполнен из кремния, но также могут быть использованы другие подходящие материалы, например, металл, стекло Руrех® или другое стекло, нитрид бора или тому подобные материалы. Неограничивающие примеры металлов включают, например, титан, золото, нержавеющую сталь, платину, тантал или любой подходящий металл, сплав, сплав с памятью формы, такой как нитинол®. Камера может быть уплотнена связывающим слоем, формирующим сторону камеры, противоположную чувствительной мембране. Если вибрационный датчик содержит связывающий слой для уплотнения камеры, указанный связывающий слой также может быть использован для соединения с фиксирующим средством. Согласно одному варианту реализации связывающий слой обеспечивает герметичное уплотнение камеры, расположенной в вибрационном датчике. Связывающий слой может содержать стекло Руrех®, обычное стекло, кремний или другие подходящие материалы.

[0030] Обычно вибрационный датчик изготовляют путем травления соответствующей формы и материалов из пластины материала большего размера. Например, большая пластина материала может быть покрыта маской, которая задает форму множества необходимых вибрационных датчиков; затем указанную большую пластину подвергают травлению, которое может быть, например, химическим травлением или физическим травлением. Маска защищает области пластины, которые не должны быть удалены во время процесса травления, для изготовления заданной формы. Например, множество вибрационных датчиков могут быть сформированы, если маска, имеющая множество точно измеренных вырезов, покрывает большую пластину материала во время процесса травления, длящегося до тех пор, пока камеры заданной формы не будут изготовлены на большой пластине до глубины, которая по существу равна вырезу в маске. Глубиной камеры можно управлять путем использования различных факторов, например, в случае использования химического травления: интенсивности, длительности и количества химической обработки. Затем каждый вибрационный датчик может быть отрезан от большой пластины путем выполнения разреза между последовательными камерами таким образом, что количество материала, остающегося с каждой стороны камеры, является достаточным для образования имеющих заданную толщину стенок, ограничивающих камеру в вибрационном датчике. Количество материала, оставшегося между нижней поверхностью камеры и нижней частью большой пластины, является достаточным для формирования имеющей заданную толщину чувствительной мембраны. Любой материал, который требует соединения, может быть соединен, например, пайкой или сваркой.

[0031] Как указано выше, вибрационный датчик дополнительно может содержать связывающий слой, например, из стекла Рyrех® или другого подходящего материала, для герметичного уплотнения вибрационного датчика предпочтительно путем соединения связывающего слоя со стенками камеры таким образом, что связывающий слой и чувствительная мембрана по существу являются параллельными. Согласно одному варианту реализации связывающий слой и чувствительная мембрана образуют противоположные стенки камеры вибрационного датчика. Связывающий слой может сформировать поверхность для соединения с анкерами или другими компонентами.

[0032] На фиг. 2 показан разрез чувствительного устройства 200 согласно одному варианту реализации. Согласно данному варианту реализации чувствительное устройство 200 по существу представляет собой кубический вибрационный датчик 201. Кроме того, чувствительное устройство 200, показанное на фиг. 2, содержит чувствительную мембрану 209 и камеру 210, которая уплотнена связывающим слоем 211, как описано выше. Чувствительная мембрана 209 имеет увеличенную толщину по сравнению с другими вибрационными датчиками давления текучей среды с дистанционным управлением. Чувствительная мембрана 209 имеет толщину в диапазоне 1-200 мкм. Согласно некоторым неограничивающим вариантам реализации указанная толщина составляет 1,5 мкм, 2 мкм, 2,5 мкм и 5 мкм. Чувствительное устройство 200 согласно настоящему изобретению сохраняет свою точность измерения несмотря на сравнительно утолщенную чувствительную мембрану 209. Использование одиночного датчика (по сравнению с множеством используемых в уровне техники подобных управляемых дистанционным способом вибрационных датчиков) позволяет уменьшить габаритный размер чувствительного устройства 200 по сравнению с известными подобными устройствами и создать чувствительное устройство 200, пригодное для использования в воротно-печеночной венозной системе.

[0033] Вибрационный датчик 201 имеет высоту h, ширину w и глубину d. Согласно одному варианту реализации вибрационный датчик 201 имеет следующие размеры: 0,3 мм (h) × 0,5 мм (w) × 0,5 мм (d). Ширина и глубина вибрационного датчика могут быть равными, в результате чего обеспечивается его по существу кубическая конструкция. Однако, размеры вибрационного датчика 201 может иметь любые размеры, которые не превышают максимальный объем, составляющий примерно 0,3 мм³, предпочтительно равный или меньше чем 0,125 мм³. Минимальный объем вибрационного датчика 201 составляет примерно 0,008 мм³. Согласно различным дополнительным вариантам реализации объем вибрационного датчика 201 находится диапазонах (в мм³), например, 0,005-0,008, 0,01-0,09 или 0,1-0,3, в зависимости от конкретного случая применения. Вибрационный датчик 201 может быть твердым или может быть герметично запечатанным по существу нетвердым компонентом любой формы, который содержит чувствительную мембрану 209 и камеру 210, как показано на фиг. 2. Чувствительная мембрана 209 в показанном на чертеже примере является стороной камеры 210 вибрационного датчика 201. Глубина камеры 210 ограничена высотой (h) стенок 203 вибрационного датчика 201. Чувствительная мембрана 209 может иметь толщину (f), составляющую примерно 2 мкм, но в целом толщина (t) чувствительной мембраны 209 больше 1 мкм и меньше или равна 200 мкм. Толщина (t) измеряется вдоль высоты (h), как показано на фиг. 2.

[0034] Вибрационный датчик 201 может иметь вырезанную прямоугольную общую форму, показанную на фиг. 2, или одну или большее количество других подходящих форм, включая помимо прочего сферическую, пирамидальную, трапецоидную или другую симметричную или асимметричную форму. Согласно одному варианту реализации вибрационный датчик 201 содержит кремний. Согласно другому варианту реализации вибрационный датчик 201 содержит титан или другой акустически активный материал. Согласно другим вариантам реализации вибрационный датчик 201 содержит каучук, полимер и/или керамический материал. Согласно другому варианту реализации вибрационный датчик 201 может содержать любой подходящий материал, выполненный с возможностью возбуждения акустической стимуляцией. Используемый в настоящей заявке термин "кремний" относится к кварцу и силикатам, стеклу, цементу и керамике; он также относится к классу кремнийорганических пластиков, для которых он является составным элементом, включая различные синтетические пластиковые и резиновые вещества, выполненные, например, из кремния, кислорода, углерода и водорода.

[0035] Согласно другим вариантам реализации чувствительного устройства 200, показанным на фиг. 2A и 2B, вибрационный датчик расположен в полости 208, ограниченной корпусом 202. Корпус 202 охватывает стороны вибрационного датчика 201, кроме чувствительной мембраны (209 на фиг. 2 и 2B, не обозначена на фиг. 2A) или ее части, причем связывающий слой 211 обращен к закрывающей пластине 204, которая механически соединена с одной стороной корпуса и служит в качестве поверхности для соединения с фиксирующим средством согласно некоторым вариантам реализации. Согласно одному аспекту одного варианта реализации, как показано на фиг. 2A, закрывающая пластина 204 может иметь заливочное отверстие 205. Заливочное отверстие 205 может быть использовано для заполнения полости 208 несжимаемой текучей средой. Как показано на фиг. 2A и 2B, корпус 202 расположен на опорной пластине 206, которая является основанием для корпуса 202 и удерживает вибрационный датчик 201 внутри полости 208. Опорная пластина 206 может иметь отверстие 212, как показано на фиг. 2В, которое открывает чувствительную мембрану 209 для акустического воздействия и таким образом обеспечивает возможность прохождения колебаний к вибрационному датчику 201 и возвращения колебаний от вибрационного датчика 201.

[0036] Согласно конкретному варианту реализации, показанному в разрезе на фиг. 2B, вибрационный датчик 201 расположен в полости 208 корпуса 202, причем отверстие 212 в опорной пластине 206 открывает всю чувствительную мембрану 209 вибрационного датчика 201 или ее часть для акустически прозрачной нижней пленки 207. Нижняя пленка 207 предназначена для передачи акустических волн, гидростатического и гидродинамического давлений от окружающей среды. В зависимости от выбора материала, используемого для нижней пленки 207, она также может действовать в качестве защиты датчика. Если нижняя пленка 207 содержит полупроницаемый материал, она защищает вибрационный датчик от прямого контакта с тканями тела пациента или другим твердым физиологическим веществом. Если нижняя пленка 207 содержит непроницаемый материал, она может полностью защищать вибрационный датчик от всех физиологических текучих сред и/или материалов. Согласно варианту реализации, в котором нижняя пленка 207 является непроницаемой для всех текучих сред и твердых частиц, заливочное отверстие (не показано на фиг. 2B) может быть использовано для заполнения полости 208 несжимаемой текучей средой. Нижняя пленка 207 содержит любые подходящие биоинертные материалы или их комбинации, включая помимо прочего титан, золото, нержавеющую сталь, платину, тантал или любой подходящий металл, сплав, сплав с памятью формы, такой как нитинол®, кремний, стекло, кварц, керамический материал, составной материал, металлический или неметаллический нитрид, нитрид бора, карбид, окись металла, окись неметаллических материалов, материал на основе полимера, гель и их комбинации. Альтернативно, нижняя пленка 207 может содержать титан согласно одному варианту реализации, например, диффузионно-соединенный титанов сорта I. Согласно различным вариантам реализации нижняя пленка 207 по существу может уплотнять вибрационный датчик 201 в полости 208, например, если указанная нижняя пленка 207 содержит по существу непористый материал, или указанная нижняя пленка 207 может быть пористой в различной степени и может открывать вибрационный датчик 201 для контакта с физиологическими текучими средами и/или тканями. Согласно варианту реализации, показанному на фиг. 2А, описанному выше, нижняя пленка 207 отсутствует в опорной пластине 206. Согласно данному варианту реализации вибрационный датчик 201 может быть полностью открыт для контакта с внешней окружающей средой посредством отверстия 212.

[0037] Каждый элемент из таких, как закрывающая пластина 204, корпус 202 и опорная пластина 206, может содержать любые подходящие биоинертные материалы или их комбинации, включая помимо прочего титан, золото, нержавеющую сталь, платину, тантал или любой подходящий металл, сплав, сплав с памятью формы, такой как нитинол®, кремний, стекло, кварц, керамический материал, композиционный материал, нитрид металлического или неметаллического материалов, нитрид бора, карбид, оксид металла, оксид неметаллического материала, материал на основе полимера, гель и их комбинации. Согласно другому варианту реализации опорная пластина 206 может содержать материал пирекс®. Согласно одному варианту реализации опорная пластина 206, корпус 202 и закрывающая пластина 204 содержат титан, например, титан сорта I. Указанные компоненты могут быть сформированы и собраны из отдельных частей или могут быть выполнены в форме единого элемента или комбинированных элементов для функционирования в описанном выше качестве.

[0038] Согласно варианту реализации, показанному на фиг. 2B, вибрационный датчик 201, размещенный в полости 208, может быть окружен физиологической текучей средой, например, кровотоком, который входит в полость 208 сквозь пористую или отсутствующую нижнюю пленку 207. Согласно другому варианту реализации вибрационный датчик 201 может быть окружен несжимаемой текучей средой, которая изолирована в полости 208 по существу твердой или непроницаемой нижней пленкой 207 после введения указанной несжимаемой текучей среды в полость 208 посредством заливочного отверстия 205. По существу твердая нижняя пленка 207 также предотвращает проникновение физиологических текучих сред и/или тканей в полость 208.

[0039] Опорная пластина 206 обычно является относительно тонкой (в направлении Н) по сравнению с общей высотой устройства, как показано на фиг. 2A, 2B. Согласно одному варианту реализации толщина опорной пластины 206 составляет, например, 100 мкм из общей высоты устройства, составляющей приблизительно 500 мкм. Согласно другим вариантам реализации опорная пластина 206 может составлять 5-20% от общей высоты устройства, но обычно составляет меньше или ровно 40% от общей высоты устройства. Высота опорной пластины 206 обычно должна быть минимизированной для достижения максимального объема полости 208, что способствует повышению точности устройства и, таким образом, общему уменьшению размеров по сравнению с известными корпусными вибрационными датчиками. Опорная пластина 206 также является основанием для сборки устройства и поглощает механическую нагрузку, если для ее изготовления использован поглощающий нагрузку или энергию материал, который рассеивает указанную нагрузку.

[0040] Нижняя пленка 207 может быть связана полностью или частично с опорной пластиной 206 и может обеспечивать дополнительный допуск по нагрузке. Относительно тонкая нижняя пленка обычно имеет толщину 1-10 мкм. Согласно одному варианту реализации нижняя пленка 207 предпочтительно имеет толщину 4 мкм. Тонкая нижняя пленка 207 обычно является более гибкой, чем более толстые компоненты устройства, и может поглощать нагрузку, возникающую, например, при расширении и сокращении, вызванных изменением температуры. Нижняя пленка 207 предназначена для передачи акустических волн, а также гидростатических и гидродинамических давлений от окружающей среды.

[0041] Как показано на фиг. 2B, закрывающая пластина 204 по существу является параллельной опорной пластине 206, а опорная пластина 206 расположена на нижней пленке 207 и по существу параллельна указанной пленке. На фиг. 2B показан разрез датчика, имеющего послойно пакетированную структуру, содержащую нижнюю пленку 207, опорную пластину 206, вибрационный датчик 201, корпус 202 и закрывающую пластину 204, причем слои могут быть герметично уплотнены, а вибрационный датчик 201 расположен в полости 208 корпуса 202 согласно показанному на чертеже варианту реализации. Способы герметичного уплотнения слоев датчика включают помимо прочего диффузионное соединение. Согласно некоторым вариантам реализации нижняя пленка 207 уплотнена способами регулируемой среды, которые способствуют минимизированию оксигенации и влияния других примесей на указанную нижнюю пленку в случаях, в которых известные способы уплотнения без использования регулируемой среды запечатывания могут привести к повреждению нижнего слоя 207. Остальной объем внутри полости 208 может быть заполнен несжимаемой текучей средой сквозь заливочное отверстие 205 (как показано на фиг. 2A) в закрывающей пластине 204. После завершения заполнения заливочное отверстие 205 временно или постоянно запечатывают различными способами сварки, такими как, например, дуговая сварка, лазерная сварка, контактная электросварка, ультразвуковая сварка или сварка скручиванием, а также с использованием диффузионного соединения, обжимки, адгезивных прокладок, капиллярных уплотнений или других подходящих средств для уплотнения. Ниже подробно описан и показан на фиг. 4 способ изготовления и сборки согласно настоящему изобретению.

[0042] Габаритный размер чувствительного устройства 200, показанного на фиг. 2, который предпочтительно является чрезвычайно малым по сравнению с известными беспроводными устройствами для измерения давления текучей среды, может составлять от 0,1 мм до 1 мм в ширину (w), от 0,1 мм до 1 мм в глубину (d), и от 0,1 мм до 0,75 мм в высоту (h). Согласно одному варианту реализации чувствительное устройство 200 имеет равные ширину и глубину, образуя таким образом по существу кубическую конструкцию. Обычно, общий объем чувствительного устройства не превышает 0,3 мм³. Согласно варианту реализации, показанному на фиг. 2A, 2B, стенки корпуса 202 имеют минимальную толщину 300 мкм. Опорная пластина 206 имеет высоту H приблизительно 100 мкм. Кроме того, опорная пластина 206 является относительно тонкой по сравнению с общей высотой чувствительного устройства 200, как показано на фиг. 2A, 2B, и может составлять, например, 100 мкм (толщина опорной пластины 206) по сравнению с общей высотой 500 мкм чувствительного устройства. Такая конфигурация обеспечивает повышенную надежность чувствительного устройства 200. Кроме того, полость 208 предпочтительно имеет высоту приблизительно 400 мкм, измеренную от поверхности опорной пластины 206, обращенной к полости 208, до поверхности закрывающей пластины 204, обращенной к полости 208, но имеет уменьшенную на 100 мкм высоту и является относительно большой по сравнению с общей высотой устройства, т.е., 400 мкм (высота указанной полости) по сравнению с 500 мкм (общая высота чувствительного устройства), согласно варианту реализации, показанному на фиг. 2A, 2B.

[0043] Вышеуказанные принципы обеспечивают общее уменьшение размеров по сравнению с известными беспроводными устройствами для измерения давления текучей среды, поскольку вышеуказанные принципы обеспечивают возможность использования относительно утолщенной (больше 1 мкм, например, 2 мкм) чувствительной мембраны 209, которая является достаточно точной и прочной и устраняет необходимость использования дополнительных активных компонентов и/или массивов датчиков.

[0044] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ определения давление в воротно-печеночной венозной системе. Предложенный способ включает этапы, согласно которым после размещения в заданном месте чувствительного устройства 100 (как показано на фиг. 1) собирают данные с использованием массива 103, 104, 106 передатчиков/приемников, как показано на фиг. 1. Высокочастотный акустический луч 101 и низкочастотный акустический луч 102, сгенерированные высокочастотным передатчиком 103 и низкочастотным передатчиком 104, направляют на чувствительное устройство 100. Акустические лучи 101, 102 обычно инициируют путем расположения передатчиков 103, 104 с наружной стороны тела пациента в непосредственной близости к чувствительному устройству 100, причем термин "непосредственная близость" обозначает любое расстояние, достаточное для достижения акустическими лучами 101, 102 чувствительного устройства 100 в соответствии с устройствами и способами, предложенными в настоящей заявке. Колебания датчика, возбужденного высокочастотным акустическим лучом 101 и низкочастотным акустическим лучом 102, формируют акустические волны 105, модулированные колебаниями вибрационного датчика 201 (как показано на фиг. 2). Модулированные акустические волны 105 обнаруживаются высокочастотным приемником 106, который также размещен в непосредственной близости к чувствительному устройству 100.

[0045] На фиг. 3 показан один вариант реализации обрабатывающей и отображающей системы 300, являющейся составной частью системы согласно настоящему изобретению, и показана работа чувствительного устройства в данной системе. На фиг. 3 со ссылкой на фиг. 1 показано универсальное чувствительное устройство 100 системы согласно настоящему изобретению, однако, обрабатывающая и отображающая система 300, показанная на фиг. 3, в равной степени применена к чувствительному устройству 200, показанному на фиг. 2, 2A и 2B. Таким образом, в целях описания работы чувствительного устройства и системы, показанных на фиг. 3, позиционные номера чувствительного устройства 100 и 200 используются в одном смысле.

[0046] На фиг. 3 показан высокочастотный приемник 106, который передает данные 305 в процессор 301. Данные 305 могут включать радиоволны, электрические сигналы, цифровые сигналы, аналоговые сигналы или любое другое средство, подходящее для передачи акустических свойств модулированных акустических волн 105, принятых высокочастотным приемником 106. Процессор 301 интерпретирует данные 305 с использованием свойств модулированных акустических волн 105 для определения частотной характеристики чувствительного устройства 100. Частотная характеристика датчика рассматривается в настоящей заявке как частота колебаний, включая по меньшей мере одну резонансную частоту, излученную датчиком в ответ на передачу ультразвуковых колебаний передатчиками 103, 104, при данном внешнем давлении. Например, частотная характеристика чувствительного устройства 100 является известной, если указанное чувствительное устройство 100 подвергается действию "нормальных", т.е., несимптоматических, физиологических условий. В воротной венозной системе "нормальные" состояния следующие: давление составляет приблизительно 5 мм рт. ст. (666,5 Па) или меньше, и градиент давления между воротной и печеночной венами составляет приблизительно 10 мм рт. ст. (1333 Па) или меньше. Внутреннее давление чувствительного устройства 100, т.е., давление в полости 208 является известным и по существу постоянным. В воротной венозной системе частотная характеристика чувствительного устройства 100 изменяется в соответствии с изменениями венозного давления. Низкочастотные акустические волны 102, например, с частотой 50 кГц возбуждают в чувствительном устройстве 100 при данном давлении колебания по меньшей мере с одной частотой путем возбуждения колебаний в вибрационном датчике 201 (как показано на фиг. 2). Высокочастотные акустические волны с частотой, например, 750 кГц, могут быть использованы опроса возбужденного вибрационного датчика 201 (показанного на фиг. 2). Это приводит к формированию модулированных акустических волн 105, которые могут быть обнаружены приемником 106. Высокочастотные акустические волны предназначены для опроса, но не возбуждения мембраны 209 вибрационного датчика 201, и предпочтительно в минимальной степени взаимодействуют с мембраной 209 для достижения максимальной линейности характеристики системы.

[0047] Одним из параметров частотной характеристики, который может быть измерен согласно настоящему изобретению, является резонансная частота. Например, резонансная частота (или частоты) чувствительного устройства 100 может быть идентифицирована как частота (или частоты) колебаний, имеющих некоторую максимальную амплитуду, возвращенных от чувствительного устройства 100. Согласно другому варианту реализации колебания с резонансными частотами поглощаются нижней пленкой 207 и, таким образом, не обнаруживаются как колебания, сгенерированные чувствительным устройством 100, но идентифицируются как колебания, которые не возвращаются из чувствительного устройства 100, или как колебания, возвращенные из чувствительного устройства 100, но имеющие минимальную амплитуду. Различие между фактической резонансной частотой, возбужденной в чувствительном устройстве 100, и резонансной частотой чувствительного устройства при нормальных условиях, коррелируется с разницей в давления между нормальными условиями и фактическим кровяным давлением. Таким образом, фактическое воротное венозное давление может быть вычислено на основании измеренных резонансных частот чувствительного устройства 100.

[0048] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения низкочастотным передатчиком является кольцевой низкочастотный пьезоэлектрический преобразователь, имеющий рабочий диапазон 0-100 кГц, 30-100 кГц или 50-100 кГц, например, в зависимости от требуемой точности. Однако, следует отметить, что любой другой известный подходящий низкочастотный преобразователь может быть использован для осуществления настоящего изобретения.

[0049] Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения высокочастотным передатчиком 103 является кольцевой высокочастотный передающий преобразователь, реализованный в форме малошумящего (т.е., низкодиапазонного или узкополосного) частотного генератора, предназначенного для генерирования высокочастотной акустической волны 101, например, на частоте 750 кГц. Однако, следует иметь в виду, что при осуществлении настоящего изобретения также могут быть использованы другие различные значения генерируемой высокочастотной акустической.

[0050] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения высокочастотным приемником 106 является дисковидный высокочастотный принимающий пьезоэлектрический преобразователь. Кольцевым высокочастотным передатчиком 103 и высокочастотным приемником 106 является, например, ультразвуковой зонд общего назначения модели CLI 7900, имеющийся в продаже, например, в компании Capistrano Labs Inc., г. Сан-Клемент, штат Калифорния, США. Если акустические волны, включая высокочастотные акустические волны 101 и низкочастотные акустические волны 102, направлены на чувствительное устройство 100, высокочастотный приемник 106 принимает модулированные акустические волны 105, возбужденные в чувствительном устройстве 100, а также другой шум, например, сигналы, отраженные от других материалов в среде измерения, или помехи. Высокочастотный приемник 106 генерирует электрический сигнал, представляющий обратные акустические сигналы, которые он принял. Электрический сигнал, сформированный приемником 106, обрабатывается описанной в настоящей заявке системой, например, как показано на фиг. 3.

[0051] Согласно другому варианту реализации низкочастотный передатчик 104 имеет рабочий диапазон 30-90 кГц и передает акустические сигналы с частотой, например, 50 кГц; высокочастотный передатчик 103 передает сигналы с частотой, например, приблизительно 750 кГц, имеющие узкую ширину полосы (в узком диапазоне); высокочастотный приемник 106, например, принимает в диапазоне 750 Кгц (высокая частота)±50 кГц (низкая частота). Согласно другому варианту реализации низкочастотный передатчик 104, высокочастотный передатчик 103 и высокочастотный приемник 106 могут работать в любом диапазоне, пригодном для использования с устройствами и способами, описанными в настоящей заявке, и, в частности, подходящем для измерения давления в конкретных текучих средах.

[0052] Высокочастотный приемник 106 также является преобразователем и используется для приема сигналов, возвращенных от датчика при его опрашивании высокочастотным акустическими волнами 101. Например, преобразователь может быть реализован с использованием подходящих пьезоэлектрических преобразователей, но также в качестве преобразователей могут быть использованы известные преобразователи любого другого типа, такие как помимо прочего емкостные преобразователи, широкополосные емкостные преобразователи, композиционные пьезоэлектрические преобразователи, электромагнитные преобразователи, массив преобразователей различных типов, ультразвуковые преобразователи, полученные путем микрообработки (MUT), тарелочные преобразователи и различные подходящие комбинации вышеуказанных преобразователей, сконфигурированных с возможностью получения различных частот и/или форм луча. Например, могут быть использованы акустические приемники, изготовленные компаниями Vemco, РСВ Piezoelectronics и Hardy Instruments.

[0053] Модулированные акустические волны 105 являются результатом объединения высокочастотных акустических волн 101 и низкочастотных акустических волн 102 реверсивным способом для формирования сигнала, имеющего необходимую частоту, длину волны и/или амплитуду. Немодулированный шум, например, вызванный отражениями акустических волн от материалов, находящихся в среде, окружающей чувствительное устройство 100, таким образом отличается от модулированных акустических волн 105, которые возбуждены чувствительным устройством 100. При анализировании принятого сигнала в зависимости от частоты (в мегагерцах) его амплитуда (измеренная в децибелах) имеет пики на резонансной частоте чувствительного устройства 100. Высокочастотный приемник 106 передает модулированные акустические волны 105 к обрабатывающей и отображающей системе, подробно показанной на фиг. 3, для интерпретации и использования.

[0054] Согласно одному варианту реализации колебания, возбужденные в чувствительном устройстве 100, отфильтровывают от шума путем коррелирования результатов измерений давления с результатами измерений частоты сердечных сокращений или пульса. Согласно данному варианту реализации множество измерений давления берут во время опросного периода, например, по меньшей мере одного цикла расширения и сокращения сердца (цикла пульса). Во время цикла пульса давление всей сосудистой системы изменяется непрерывно, поскольку сердце втягивает кровь в себя и выталкивает кровь из себя. Соответственно, акустический сигнал, который изменяется постоянным способом, коррелированный с циклом пульса, отображает возбуждение датчика. Шум, отраженный, например, от окружающих тканей в опросной среде, не может сформировать такой непрерывно изменяющийся сигнал, который может быть скоррелирован с циклом пульса. Вышеуказанные признаки не ограничиваются одним вариантом реализации; напротив, указанные особенности и функции могут быть применены вместо других вариантов реализации и концепций, описанных в настоящей заявке, или в соединении с ними. Цикл пульса и волновая форма сигнала могут быть измерены внешним устройством, например, пульсовым оксиметром, пульсиметром, ЭКГ и т.п. Кроме того, указанные инструменты могут быть соединены с системой для отслеживания давления согласно настоящему изобретению для введения пульса или его волновой формы в систему для корреляции с полученной волновой формой давления, принятой от датчика, для определения достоверности полученного сигнала.

[0055] При использовании чувствительное устройство 100 размещают в среде измерения, например, имплантируют в область, сосуд, артерию или тому подобное место, в котором необходимо выполнить измерения давления. Чувствительная система может быть имплантирована различными способами, включая, например, процедуры воротно-венозной катетеризации, для размещения чувствительного устройства 500 в воротной вене, например, посредством каркасов 504, показанных на фиг. 5-6. В указанной процедуре чрескожный чреспеченочный доступ к воротной вене может быть обеспечен, например, путем введения канюли 601 в тело пользователя между ребрами и пунктирования в воротную вену. В случае печеночной вены чувствительное устройство 500 может быть введено, например, путем трансюгулярного доступа в печеночную вену, подобного процедуре, используемой при измерениях градиента давления в печеночной вене. Согласно этой процедуре катетер вставляют в яремную вену в области шеи пациента и продвигают в печеночную вену сквозь полую вену. Воротная вена также доступна путем пункции из печеночной вены после вставления катетера путем трансюгулярных печеночных процедур, подобных имплантации трансюгулярных внутрипеченочных портосистемных шунтов. Имплантация в воротную вену также может включать пересечение чреспеченочного интраюгулярного портосистемного шунта (TIPS) в случае, если раскрытое состояние указанного чреспеченочного интраюгулярного портосистемного шунта может быть отслежено неинвазивным способом. Имплантация обычно выполняется с участием интервенционного радиолога, обеспечивающего флюороскопическое отслеживание направления. Чувствительное устройство 500 направляют к намеченному месту с использованием системы 600 для доставки катетера, например, как показано на фиг. 6A-6B. После развертывания в заданном месте чувствительное устройство 500 остается в указанных сосуде или области. Согласно другому варианту реализации могут быть использованы другие известные способы размещения датчика. Неограничивающие примеры таких способов развертывания датчиков включают помимо прочего описанные в патенте США №6,331,163, принадлежащем Каплану (Kaplan), и в патентной публикации США №2005-0124896, принадлежащей Рихтеру (Richter), которые включены в настоящую заявку по ссылке.

[0056] Согласно одному аспекту настоящего изобретения имплантированное чувствительное устройство 100 подвергается действию высокочастотных и низкочастотных акустических волн 101, 102, причем последние возбуждают колебания в чувствительном устройстве 100, и затем отраженные высокочастотные акустические волны распространяются как модулированные акустические волны 105. Высокочастотный приемник 106 принимает модулированные акустические волны 105 и передает свойства модулированных акустических волн 105 к обрабатывающей и отображающей системе, как показано на фиг. 3, для интерпретации и использования.

[0057] На фиг. 3 показана обрабатывающая и отображающая система 300 согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, причем данные 305 от высокочастотного приемника 106 передаются в процессор 301, который определяет давление среды, окружающей чувствительное устройство 100. Данные 305 передаются между высокочастотным приемником 106 и процессором 301 посредством проводного соединения 308 или беспроводного соединения 309. Проводное соединение 308, например, может быть электрическим кабельным или внутренним соединением, или им подобным средством. Беспроводное соединение 309, например, действует путем передачи радиоволн, акустических волн или других известных сред для дистанционного обмена данными.

[0058] Процессор 301 может содержать компьютер, автоматизированное рабочее место или другое электрическое или механическое устройство, запрограммированное с возможностью выполнения преобразования и/или отображения данных, описанных в настоящей заявке, и в зависимости от способа использования. В качестве неограничивающего примера, настоящее изобретение может быть осуществлено с использованием автоматизированного рабочего места на основе стандартного персонального компьютера, например, изготовленного компаниями Dell, IBM, Hewlett Packard или им подобными, который обычно содержит по меньшей мере один процессор, например, изготовленный компаниями Intel, AMD, Texas Instruments, или им подобными. Процессор 301 также содержит специализированные аппаратные средства и/или программное обеспечение, например, систему для сбора данных, такую как панель для сбора данных марки National Instruments PCI-6115, или может состоять из сконструированного по заказу устройства, предназначенного для этой цели.

[0059] Выходом процессора 301 является измеренное давление, преобразованное в пригодную для использования визуализированную форму процессором 301, отображающим устройством 302 или их комбинацией. Например, измеренные давления могут быть отображены в мм рт. ст. или торрах, или могут быть отображены в относительных единицах любой произвольной шкалы. Отображающее устройство 302 может содержать монитор, числовой дисплей, ЖК дисплей или другое звуковое или визуальное устройство, выполненное с возможностью отображения численного измерения. Согласно варианту реализации, показанному на фиг. 3, отображающее устройство 302 соединено с процессором 301 соединением 306 или встроено в него, например, в случае использования компьютера, снабженного обрабатывающим и отображающим блоками, которые дополнительно содержат в качестве дистанционного элемента отдельный проводной элемент или встроенный элемент для процессора 301 и/или отображающего устройства 302, интерфейс 303 и элементы 304 ввода-вывода, такие как клавиатура, мышь, дисковод, световое перо или подобное устройство, для предоставления пользователю возможности сбора данных, управления данными, отслеживания и регистрации данных. Соединение 306 дополнительно может быть дистанционным соединением 307, управляющим передачей радиоволн, акустических волн или другим известным дистанционным способом управления передачей.

[0060] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ отслеживания портальной гипертензии. Чувствительное устройство 100 может быть имплантировано в одну или обе из воротной и/или печеночной вен в соответствии с процедурами, описанными в настоящей заявке, или известными процедурами. После имплантирования в воротно-печеночную венозную систему может быть применен предложенный способ, включающий этапы, согласно которым: подвергают чувствительное устройство 100 действию ультразвуковых колебаний, сгенерированных высокочастотным передатчиком 103 и низкочастотным передатчиком 104, принимают частотную характеристику одного (или каждого) из чувствительных устройств 100, определяют резонансную частоту одного (или каждого) из чувствительных устройств 100 из принятой частотной характеристики, определяют внешнее давление текучей среды, окружающей одно (или каждое) из чувствительных устройств 100 из указанной резонансной частоты одного (или каждого) из чувствительных устройств 100, определяют градиент давления между каждым чувствительным устройством 100 (в каждой из воротной и печеночной вен), причем повышенный градиент (обычно больше чем 10 мм рт. ст. (1333 Па)) указывает на обострение портальной гипертензии и необходимость лечения, и отображают и/или регистрируют измеренные давления в соответствии с системой, описанной выше и показанной на фиг. 3. Таким образом, давление в воротной и/или печеночной венах может быть независимо опрошено, определено и отображено. В случае необходимости получения градиента давления между воротной и печеночной венами один датчик может быть имплантирован в каждую из указанных систем, и данные могут быть приняты от каждого из датчиков, таких как описанные выше. Затем, численное измеренное давление в печеночной вене, например, может быть вычтено путем дополнительной обработки из численного измеренного давления в воротной вене и вычислен градиент или различие в давлениях между указанными двумя венозными системами.

[0061] Способ отслеживания градиента давления между воротной и печеночной венами включает дополнительный этап, согласно которому дифференцируют давления между каждым датчиком во время выполнения опроса. Механизм дифференцирования может быть одним или обоими из следующих: (i) различия в частотных характеристиках между датчиками могут быть обнаружены путем изменения размеров мембраны с одновременным поддерживанием диапазонов давления и точности датчика (т.е., один датчик при заданном давлении передает частотный сигнал в диапазоне между 30-50 кГц, в то время как другой датчик может передавать частотный сигнал в диапазоне 60-80 кГц при заданном давлении). Такая конструкция позволяет использовать низкочастотный передатчик с достаточно большой шириной полосы для обеспечения возможности одновременного функционирования обоих датчиков (т.е., передающих частотные сигналы в диапазонах между 30-50 кГц и 60-80 кГц), или двух или большего количества низкочастотных передатчиков, по одному для каждого типа датчика; (ii) узкое высокочастотное или низкочастотное (или то и другое вместе) акустическое поле прикладывают в области вблизи датчиков для точного определения местоположения каждого датчик во время опроса с одновременной акустической изоляцией любых других расположенных вблизи датчиков.

[0062] Согласно одному варианту реализации определение давления в воротной и/или печеночной венах включает этап, согласно которому получают среднее давление методом вычисления инверсии фазы, который основан на небольших колебаниях давления, созданных сердцебиением. Небольшие колебания давления наблюдаются вокруг среднего значения давления, которое необходимо измерить. Для определения среднего значения измеряемого давления приемник, описанный выше и показанный, например, на фиг. 3, измеряет мощность ответного сигнала чувствительного устройства, которая отражает амплитуду колебания вибрационного датчика и может быть измерена в децибелах (dB). Как показано на фиг. 7, небольшие колебания давления происходят вокруг конкретного среднего значения, например, 90 торров (11,997 кПа), указанных на чертеже сплошной вертикальной линией. Если чувствительное устройство возбуждено некоторыми частотами, например f1 и f2, мощность ответного сигнала представляет собой увеличивающуюся функцию давления, в то время как при возбуждении другой частотой f3 мощность ответного сигнала представляет собой уменьшающуюся функцию давления. В результате, мощности ответных сигналов для частот f1 и f2 колеблются в фазе друг с другом (и с давлением), в то время как мощность ответного сигнала для частоты f3 колеблется с противоположной фазой. Если небольшие колебания давления происходят вокруг другого среднего значения, например, 100 торров (13,33 кПа), указанных на фиг. 7 штриховой вертикальной линией, мощность ответного сигнала для частоты f1 представляет собой увеличивающуюся функцию давления, в то время как мощности ответных сигналов для частот f2 и f3 представляют собой уменьшающуюся функцию давления. В результате мощность ответного сигнала для частоты f1 колеблется в фазе с давлением, а мощности ответных сигналов для частот f2 и f3 колеблются с противоположной фазой. Алгоритм инверсии фазы составлен на основании вышеописанных наблюдений. Резонансная частота чувствительного устройства при среднем внешнем давлении является частотой, вокруг которой происходит инверсия фазы. Согласно данному варианту реализации цикл пульса и волновая форма могут быть измерены посредством внешнего устройства для корреляции с волновой формой давления, полученной от датчика.

[0063] Описанный выше способ в частности является применимым к определению портальной гипертензии, поскольку необходимо считывать только среднее давление.

[0064] На фиг. 4 показан один вариант реализации способа изготовления чувствительного устройства с использованием устройств и способов, описанных в настоящей заявке. На этапе 401 вытравливают и отрезают вибрационные датчики от пластины материала для изготовления множества отдельных вибрационных датчиков 402, каждый из которых может быть герметично уплотнен посредством слоя, такого как связывающий слой 211 (показанный на фиг. 2, 2В), выполненный, например, из стекла Рyrех®, который может быть анодным способом соединен с одной стороной вибрационного датчика 402 или соединен пайкой, сваркой (такой как, например, дуговая сварка, лазерная сварка, контактная электросварка, ультразвуковая сварка или сварка скручиванием), диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством. Затем каждый вибрационный датчик может быть установлен непосредственно в чувствительное устройство или может быть дополнительно обработан для вставления в полость корпуса, как описано ниже. Корпус, ограничивающий полость, может быть создан на параллельно выполняемых этапах, на которых отдельный корпус вытравливают и на этапе 403 отрезают от больших пластин материала, а на этапе 404 устанавливают в корпус, имеющий полость. Отрезание выполняют любым подходящим способом, например, химическим травлением, лазерным разрезанием, механическим разрезанием, плазменным разрезанием, вырубанием или подобным способом. Таким образом, в случае необходимости закрывающая пластина и заливочное отверстие на этапе 405 могут быть изготовлены машинным способом из большой пластины материала. Подобным образом, опорная пластина на этапе 406 может быть изготовлена машинным способом из большой пластины материала. Согласно одному варианту реализации нижнюю пленку герметично соединяют с поверхностью опорной пластины, противоположной поверхности, которая обращена к пакетированному узлу, на этапе 407 пайкой, сваркой (такой как, например, дуговая сварка, лазерная сварка, контактная электросварка, ультразвуковая сварка или сварка скручиванием), диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством. Согласно другому варианту реализации нижняя пленка не используется. Затем, вибрационный датчик вставляют в полость в корпусе, и на этапе 408 узел датчика-корпуса размещают на опорной пластине послойно в стопу (также показано на фиг. 2B). В качестве части этапа 408, закрывающую пластину размещена на корпусе и охватывает вибрационный датчик в полости, после чего опорную пластину и корпус, а также корпус и закрывающую пластину герметично уплотняют пайкой, сваркой (такой как, например, дуговая сварка, лазерная сварка, контактная электросварка, ультразвуковая сварка или сварка скручиванием), диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством. На дополнительном, непоказанном на чертеже этапе пустое пространство полости, окружающее вибрационный датчик, заполняют несжимаемой текучей средой сквозь заливочное отверстие в закрывающей пластине, и затем заливочное отверстие герметично уплотняют пайкой, сваркой (такой как, например, дуговая сварка, лазерная сварка, контактная электросварка, ультразвуковая сварка или сварка скручиванием), диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством.

[0065] Согласно варианту реализации, в котором используется датчик без корпуса, указанный датчик дополнительно изготавливают путем соединения вибрационного датчика с фиксирующим средством. Согласно одному варианту реализации связывающий слой (обозначенный позиционным номером 211 на фиг. 2, 2B) соединяют с вибрационным датчиком пайкой, сваркой, диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством. Связывающий слой формирует поверхность для соединения датчика с опорной конструкцией, например фиксирующим средством. Связывающий слой и опорная конструкция могут быть соединены пайкой, сваркой, диффузионным соединением, осаждением из паровой фазы, адгезивами, эпоксидными смолами или подобным средством. Согласно одному варианту реализации связывающий слой содержит стекло Рyrех®.

[0066] Чувствительное устройство с корпусом или без него может быть соединено с необходимой опорной конструкцией различными известными способами. Опорная конструкция, такая, например, как кольцевая конструкция, может быть впрессована в стенку сосуда, в котором должно быть установлено чувствительное устройство. Согласно другому варианту реализации для фиксации датчика в необходимом положении могут быть использованы крючки, шовные нити или другие фиксирующие устройства. На фиг. 5 показано соединение чувствительного устройства 500 с фиксирующим средством согласно одному варианту реализации; согласно данному варианту реализации чувствительное устройство 500 может быть соединено диффузным соединением, сваркой, пайкой жестким припоем, пайкой твердым припоем или иным соответствующим соединением с внутренней стороной 505 каркаса 504. Каркас 504 может иметь подобную стенту конструкцию и представлять собой трубчатое устройство, которое обычно имплантируют в поврежденный сосуд или артерию для поддерживания просвета в сосуде или артерии, как, например, описано в патенте США №7,763,064, выданном Пинчасику (Pinchasik). Каркас 504 имеет внутреннюю сторону 505, наружную сторону 506 и продольную ось 507. Согласно некоторым вариантам реализации каркас 504 может выдерживать большое радиальное усилие в направлении r для поддерживания сосуда или артерии в открытом состоянии. Если стент используют в качестве каркаса 504, он предпочтительно обеспечивает достаточную радиальную прочность в направлении r (как показано на фиг. 5B) для удерживания стента в заданном месте в сосуде; т.е., для фиксации датчика в необходимом положении. В патенте США №7,763,064, выданном Пинчасику (Pinchasik), описаны такие каркасы, которые полностью включены по ссылке в настоящую заявку.

[0067] Каркас 504 может быть саморасширяющимся или расширяемым посредством надувного баллона. Согласно одному варианту реализации указанный каркас является расширяемым посредством баллона каркасом, и система доставки содержит надувной просвет. Надувной баллон может быть коаксиально расположен за пределами канюли или катетера. Каркас 504, содержащий пассивный датчик 500, фиксируют обжимкой на надувном баллоне для вставления и размещения. После установки каркаса 504 в заданном месте в теле пациента надувной баллон накачивают под управлением оператора. Каркас 504 расширяется внутри сосуда или области до тех пор, пока достигнет необходимого диаметра. Затем из указанного надувного баллона выпускают воздух, и баллон удаляют, причем каркас 504, содержащий чувствительное устройство 500, остается внутри сосуда или области. Материал каркаса 504 содержит, например, нитинол, нержавеющую сталь, хромокобальтовый сплав или другие биологически совместимые вещества, отличающиеся достаточной эластичностью и пластичностью, благодаря которым указанный каркас расширяется под действием усилия, созданного надувным баллоном, и остается на месте после расширения, надежно сохраняя свою форму и новое положение.

[0068] Согласно другому варианту реализации каркас 504 выполнен из нитинола или другого саморасширяющегося материала, который расширяется, например, при повышении температуры и давления в теле пациента. Для некоторых чувствительных устройств может быть предпочтительным развертывание датчика без использования надувного баллона для предотвращения повреждения установленного чувствительного устройства. Например, такие материалы и их использование в каркасах описаны в патентной заявке США №2006/0122691 (Richter), которая полностью включена по ссылке в настоящую заявку.

[0069] Материал каркаса 504 содержит, например, нитинол, нержавеющую сталь, хромокобальтовый сплав или другие биологически совместимые вещества, отличающиеся достаточной эластичностью и пластичностью, благодаря которым указанный каркас расширяется под действием усилия, созданного надувным баллоном, и остается на месте после расширения, надежно сохраняя свою форму и новое положение. Обычно, тело животного реагирует на присутствие инородного объекта, такого как каркас 504, формированием новообразования, которое способствует фиксации каркаса 504. Подобное наращивание новообразования и крепление каркасов на месте путем их внедрения в толщу новообразованной ткани, например, описано в патентной публикации США №2006/0122691 (Richter), которая полностью включена по ссылке в настоящую заявку.

[0070] На фиг. 5B показан вариант реализации, в котором чувствительное устройство 500 соединено с каркасом 504 посредством ведущей линии 509, которая может быть распоркой стента, проводом, проволокой или другим подходящим материалом, выполненным с возможностью сопротивления кровотоку и потенциальному влиянию на положение устройства, а также является биоинертным, как описано выше. Ведущая линия соединена с чувствительным устройством 500 и каркасом 504 сваркой, пайкой, нитью, адгезивами или подобными средствами, или может быть выполнена за одно целое с каркасом 504.

[0071] Дополнительный способ имплантации чувствительного устройства согласно настоящему изобретению в среде измерения включает этапы, согласно которым используют фиксирующий механизм, отличающийся от каркассирования. На фиг. 5C показан вариант реализации известного фиксирующего механизма, содержащего первую несущую ножку 590 и вторую несущую ножку 591, которые своим первым концом 595 соединены с корпусом 592 датчика чувствительного устройства согласно настоящему изобретению. В второй конец 593 каждой несущей ножки 590, 591 имеет выступ 594, имеющий форму крючка или подобную форму. Выступы 594 фиксирующих механизмов соединены с тканями или стенками сосудов, в которые имплантирован корпус 592 датчика, и таким образом обеспечена фиксация узла.

[0072] Датчик согласно настоящему изобретению может быть доставлен в целевое место различными известными способами. Имплантация в воротную вену может быть осуществлена посредством чреспеченочной пункции с использованием внутриреберного или подгрудинного доступа. Имплантация также может быть осуществлена с использованием трансюгулярного доступа, для чего может потребоваться внутрипеченочная пункция от печеночной до воротной венозных систем. На фиг. 6 показана система 600 для доставки согласно одному варианту реализации для использования при доставке чувствительного устройства 500 и соединительное средство для среды измерения. Как показано на фиг. 6, система 600 для доставки включает внутривенную канюлю или катетер, который содержит внутреннюю трубку 604, имеющую просвет вокруг продольной оси 605, а также наружную или внешнюю трубку 611. В частичном разрезе 611 на фиг. 6A и 6B показано, что каркас 504 с датчиком 500 может быть коаксиально расположен вокруг внутренней трубчатой конструкции 604 системы для доставки, например, канюли или катетера. Согласно данному варианту реализации каркас 504 является саморасширяющимся. Как показано на фиг. 6A и 6B, каркас 504 зафиксирован обжимкой вокруг внутренней трубки 604 и удерживается в сжатой доставочной конфигурации посредством наружной трубки 611. При установке каркаса 504 наружную трубку 611 удаляют для обеспечения возможности расширения каркаса 504 и его взаимодействия с просветом сосуда. Затем расширенную внутреннюю трубку 604 удаляют, а каркас 504 остается в сосуде, причем датчик 500 оказывается открытым действию внешней текучей среды в сосуде. Согласно варианту реализации, показанному на фиг. 6, канюля или катетер 604 содержит расположенный в дистальном конце 601 троакар 602, имеющий острый кончик 609 для пунктирования тканей и органы тела пациента, коаксиально расположенный в просвете канюли 604. Согласно другому варианту реализации канюля или катетер 604, на котором размещен каркас 504, может быть прошит посредством игольчатой системы, которую используют для проникновения сквозь ткань тела в соответствующий сосуд, и продвинут к области, в которой должно быть развернуто чувствительное устройство 500. Предпочтительно катетер имеет мягкий скругленный кончик.

[0073] На фиг. 6A показан вариант реализации, в котором каркас 504 и чувствительное устройство 500, показанные на фиг. 5A, установлены в системе 600 для доставки катетера в коаксиальном расположении. На фиг. 6B показана подобная система для доставки датчика 500, соединенного с каркасом 504 посредством ведущей линии 509. После имплантации и расширения каркаса 504 датчик 500, например, охвачен кровотоком.

[0074] Датчик может быть размещен в заданном месте различными известными способами. Например, для идентифицирования или определения местоположения датчика в теле пациента и облегчения центрирования опросного ультразвукового луча на указанном датчике или датчиках могут быть использованы как сам факт наличия в частотной характеристике датчика импульсов, смещенных в результате доплеровского эффекта в боковые полосы, так и интенсивность указанных импульсов. Датчик отражает ультразвуковой сигнал, пришедший на несущей частоте, с доплеровским частотным смещением и с намного более высокой амплитудой, чем сигнал, отраженный любой тканью в теле пациента, в результате чего идентификация и локализация датчика и центрирование опросного луча могут быть выполнены путем поиска значительных проявлений Доплеровского смещения в принятом сигнале. Если опросным лучом сканируют область, в которой имплантирован или размещен датчик, луч центрируют на датчике по максимальному значению амплитуды отраженного сигнала, смещенного по частоте в боковую полосу. При коррелировании принятого сигнала с измерением цикла пульса пульсирующее давление изменяет амплитуду сигнала, смещенного по частоте в боковую частотную полосу (или частотные полосы) из-за Доплеровского эффекта во время цикла пульса. Указанное пульсирующее давление индуцирует изменения амплитуды сигнала в боковой полосе, присутствующие только в сигнале, отраженном вибрационными мембранами датчика. Максимизация амплитуды указанных пульсирующих (периодических) изменений амплитуды также может быть использована в системе для идентификации датчика и для центрирования луча. Таким образом, оператор или пользователь устройства сканирует опросный луч в области, в которой, как предполагается, размещен имплантированный датчик, и ищет на ожидаемой частоте (или частотах) присутствующий имеющий боковое доплеровское смещение компонент (или компоненты), амплитуда которого периодически изменяется во времени с частотой, равной частоте пульса. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения пульсирующий компонент с доплеровским смещением может быть визуально обнаружен на дисплее, соединенном с системой. Затем опросный луч может быть центрирован путем точного изменения его направления и/или ориентации для достижения максимальной амплитуды отраженного имеющего доплеровское смещение сигнала, которая периодически изменяется с частотой пульса.

[0075] Затем системный оператор может произвести тщательное сканирование положения опросного луча для точной настройки наилучшего положения луча. Положение луча может быть точно настроено или оптимизировано путем медленного изменения направления и/или ориентации луча, пока амплитуда импульса (или импульсов), имеющих боковое доплеровское смещение, не будет максимизировано. При максимальном значении амплитуды имеющего боковое доплеровское смещение сигнала оператор может обеспечить хорошее отношение "сигнал-шум" путем максимизации мощности отраженного сигнала, принятого на смещенной в боковую полосу частоте или частотах. Максимизирование амплитуды сигнала, принятого на смещенной в боковую полосу частоте (или частотах), также может способствовать улучшению отношения "сигнал-шум" и, таким образом, повышению точности измерений и/или межиспытательной и/или внутрииспытательной точности, воспроизводимости и чувствительности. После завершения центрирования луча оператор может использовать систему для определения кровяного давления путем определения резонансной частоты датчика (или датчиков), как описано подробно в настоящей заявке, а также путем вычисления кровяного давления на основании измеренной резонансной частоты (или частот).

[0076] Специалисту понятно, что в конкретных показанных на чертежах и описанных в настоящей заявке вариантах реализации могут быть сделаны изменения, добавления, модификации и предложены другие случаи применения без отступления от принципа или объема защиты настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что объем защиты настоящего изобретения, определенный пунктами приложенной формулы, включает все предвидимые изменения, добавления, модификации или случаи применения.

Реферат

Предложены устройства и способы, в общем относящиеся к вибрационным датчикам для измерения внешнего давления текучей среды, в частности к датчикам, выполненным с возможностью имплантации. Предложенные устройства и способы, в частности, подходят для имплантации в тело пациента животного или человека для отслеживания физиологических состояний, таких как воротное и/или печеночное венозное давление, и обеспечения возможности частого дистанционного опроса венозного давления с использованием резонансной частоты имплантированного датчика. Чувствительные устройства являются относительно небольшими по сравнению с известными устройствами для измерения давления текучей среды и могут быть имплантированы в воротно-печеночную венозную систему, в то время как известные устройства являются слишком большими. Небольшой размер устройства достигается путем использования утолщенной чувствительной мембраны по сравнению с известными устройствами и путем ограничения размеров дополнительных элементов устройства относительно размеров чувствительной мембраны. Более утолщенный элемент датчика также устраняет необходимость использования массивов множества датчиков и поддерживает высокую точность и прочность чувствительного устройства. Система сбора данных, обработки и отображения обеспечивает считывание измеренного давления и, в частности, подходит для обнаружения портальной гипертензии у пациентов, страдающих заболеваниями печени. 10 н. и 53 з.п. ф-лы, 12 ил.

Формула