Эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической резекции слизистой и/или эндоскопической подслизистой диссекции - RU2676278C1

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии и ее применению в качестве вспомогательного средства во время эндоскопических процедур, в которых она инъецирована в целевую ткань для того, чтобы образовать подушку. Более конкретно изобретение относится к способу выполнения эндоскопической процедуры, которая содержит инъецирование указанной фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в целевую ткань пациента, для того, чтобы образовать подушку, при этом эта подушка затем необязательно подвергается эндоскопической хирургической процедуре, такой как резекция.

Уровень техники

Эндоскопия является диагностической и медицинской процедурой, которая позволяет исследовать внутреннюю часть полого органа или полости тела посредством приспособления, называемого эндоскоп, не задействуя инвазивную процедуру. Эндоскопия находит общее применение в диагностических целях, хотя при этом могут быть осуществлены небольшие, неинвазивные хирургические и нехирургические вмешательства во время эндоскопической процедуры, типичные указанные небольшие вмешательства содержат прижигание кровоточащего сосуда, расширение суженного пищевода, удаление полипов, аденомы и маленьких опухолей, выполнение биопсии или удаление инородного объекта. Эндоскопия применяется специалистами для исследования, например, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, уха, мочевыводящих путей, женской репродуктивной системы и посредством маленьких разрезов обычно закрытых полостей тела, таких как абдоминальная или тазовая полость (лапароскопия), внутренняя часть сустава (артроскопия) и органы груди (торакоскопия и медиастиноскопия). Эндоскоп обычно бывает освещен оптоволоконным гибким или жестким трубчатым приспособлением для визуализации внутренней части полого органа или части (как мочевой пузырь, желудок, кишечник или пищевод) для диагностических или терапевтических целей, что, как правило, имеет один или более рабочих каналов для обеспечения прохождения приспособлений (таких как щипцы, электрохирургический нож, эндоскопические инъекционные иглы или ножницы) или для облегчения удаления биопсийных образцов. Он содержит пригодную лампу и отображающее устройство в его дистальном положении, и он может быть введен через естественные отверстия тела, такие как рот, анус, ухо, нос или через маленькие хирургические разрезы. Учитывая большое разнообразие органов тела или полостей, которые могут быть исследованы посредством эндоскопических процедур, существует несколько типов эндоскопов, такие как, например, ларингоскоп, торакоскоп, капилляроскоп, колоноскоп, энтероскоп, сигмоидоскоп, ректоскоп, проктоскоп, аноскоп, артроскоп, риноскоп, лапароскоп, гистероскоп, энцефалоскоп, нефроскоп, эзофагоскоп, бронхоскоп, гастроскоп, амниоскоп, цистоскоп.

В частности, эндоскопические процедуры широко применяются в желудочно-кишечном тракте, как для диагностических целей, так и для маленьких хирургических вмешательств. Вследствие прогрессирующего развития отображающих технологий, эндоскопические процедуры могут быть применены для точного исследования слизистой, которая покрывает желудочно-кишечные полости, и для детектирования маленьких и больших патологических повреждений, таких как воспаленная ткань, полипы, псевдо-полипы, зубчатые повреждения, аденомы, язвы, дисплазии, преднеопластические и неопластические образования, опухоли и подобное. В добавление, эндоскопические процедуры в желудочно-кишечном тракте позволяют врачу выполнять небольшие, хирургические или нехирургические вмешательства, которые содержат, например, биопсии и удаление патологических повреждений (полипы, аденомы, дисплазии, дисплазия Барретта, преднеопластические и неопластические образования, опухоли). Хирургические вмешательства содержат две процедуры эндоскопической резекции, широко применяемые в желудочно-кишечной эндоскопии для удаления патологических повреждений, ими являются эндоскопическая резекция слизистой (ЭРС) и эндоскопическая подслизистая диссекция (ЭПД). Эти две технологии предоставили новые альтернативы для минимально инвазивной обработки желудочно-кишечных полипов, аденом, дисплазий (такие как дисплазия Барретта) и раков на ранней стадии, которые имеют минимальный риск метастазов в лимфатические узлы. ЭРС является эндоскопической технологией, разработанной для удаления оседлых или плоских неоплазм, ограниченных поверхностным слоям (слизистая и подслизистая) ЖКТ. ЭРС, как правило, применяют для удаления повреждений меньше чем 2 см или постепенного удаления более крупных повреждений. ЭРС также играет важную роль в оценке резецированных образцов для точного определения патологической стадии. В отличие от полипэктомии, ЭРС задействует извлечение повреждения из мышечного слоя инъецированием текучего средства, обычно нормального солевого раствора, в подслизистый слой. ЭРС также пригодна для получения образцов для точного определения гистопатологической стадии для определения риска метастазов в лимфатические узлы. ЭРС облегчает полное удаление пораженной слизистой посредством иссечения через средний или более глубокий участок подслизистой стенки кишечника. Различные технологии ЭРС были описаны и обычно применяются четыре способа, задействующих петельную резекцию: (1) способ инъецирования и вырезания; (2) способ инъецирования, извлекания и вырезания; (3) ЭРС с помощью утолщения (EMRC); и (4) ЭРС со сшиванием (EMRL). Технология инъецирования и вырезания, также известная как подслизистая инъекционная полипэктомия, в последние годы нашла широкое применение из-за ее простоты. Болезненную слизистую поднимают от мышечного слоя посредством создания подслизистой текучей подушки, захватывают, сдавливают с применением электрохирургической петли и затем резецируют. Однако инъекция в тонкий подслизистый слой является деликатным процессом, инъецированный раствор имеет тенденцию быстро диссипировать, плоские и вогнутые повреждения тяжело захватывать петлей по сравнению с выступающими повреждениями, и большие или неудобно расположенные повреждения может быть тяжело удалить (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). ЭРС с помощью инъекции часто применяют для больших плоских полипов толстой кишки.

Эндоскопическая подслизистая диссекция (ЭПД), относительно новая эндоскопическая резекционная процедура, была разработана специально для удаления более крупных повреждений. Повреждения диссектируют непосредственно вдоль подслизистого слоя с применением электрохирургического ножа, приводя в результате к резекции единым блоком даже более крупного повреждения. По прогнозам ЭПД заменит стандартную хирургию в лечении некоторых стадий рака, но так как она имеет более высокую степень перфорации и геморрагических осложнений, чем стандартная ЭРС, требуется более высокая степень эндоскопического мастерства и опыта, чем для ЭРС. Ранее были разработаны различные растворы для инъекции в подслизистую, и они, как было продемонстрировано, являлись удовлетворяющими для применения во время ЭРС, но введение продолжительной ЭПД процедуры требует, более долговечный раствор для содействия идентификации линии разреза во время диссекции подслизистого слоя (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).

Применение подслизистой инъекции является существенной для успешной ЭРС, так как инъекция текучей среды в подслизистые подушки облегчает выделение ткани, которая должна быть удалена непосредственно перед захватом целевого повреждения с петлей, посредством этого снижая тепловое повреждение и риск перфорации и кровотечения, при этом также облегчая резекцию единым блоком. Считается, что подслизистая инъекция играет важную роль в ЭРС процедуре, и ʺидеальныйʺ раствор для инъекции в подслизистую должен быть как долговременным, так и предоставлять возможность получения полусферической формы для облегчения захвата петлей. В добавление, обеспечение достаточно высокого подслизистого повышения является важным для безопасного разрезания подслизистой во время процедуры ЭПД (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).

Идеальный раствор для ЭРС с помощью инъекции должен быть безопасным, недорогим, нетоксичным, легко доступным, легко инъецируемым и должен предоставлять возможность высокой долговременной подслизистой подушки. Характеристики заживления также могут быть предложены для облегчения закрытия раны, созданной удалением резецированной слизистой, а также наличие окрашивающего агента (такого как краситель) позволит более легко различить глубину подслизистого слоя, избегая чрезмерную перфорацию во время ЭПД.

Нормальный солевой раствор (NS) широко применялся для этой цели, но тяжело получить подходящую подслизистую текучую подушку и сохранить требуемую высоту, особенно для плоских повышенных повреждений, из-за быстрой дисперсии раствора через слизистые слои и абсорбции NS в близлежащую ткань (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). По этой причине, в долговременных процедурах и в удалении больших повреждений, таких как большие плоские полипы, требуется многократная инъекция раствора в подслизистый слой, с являющимся следствием осложнением для выполняющего эндоскопическую процедуру персонала.

Для того чтобы преодолеть исчезновение подушки, что предоставляет типичную проблему, возникающую с NS, в последнее десятилетие были описаны и тестированы несколько типов растворов для применения в ЭРС с помощью раствора. Каждый тип раствора имеет свои преимущества и недостатки. Например, было сообщено, что растворы гиалуроновой кислоты (ГК) являются наилучшими агентами для подслизистых инъекций. Растворы ГК предоставляют долговременные текучие подушки и позволяют крайне успешные резекции единым блоком и низкие уровни перфорационных осложнений. Кроме того, ГК является безопасной и нетоксичной, так как она является физиологическим компонентом внеклеточного матрикса. Главным недостатком ГК является ее высокая стоимость, что делает ее почти недоступной для большинства эндоскопических модулей. Были тестированы и описаны другие растворы, такие гипертоническая декстроза и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), однако имеются сообщения, что они вызывают повреждение и воспаление ткани. Другим недавно исследованным инъекционным раствором является раствор фибриногеновой смеси (FM), который имеет высокую вязкость и вырабатывает долговременное подслизистое повышение, таким образом, снижая количество инъекций в расчете на повреждение и сокращая продолжительности процедур; в добавление, FM является недорогим. Главный недостаток FM заключается в возможном риске переноса вирусов: так как FM получают посредством фракционирования коагулирующих белков в человеческой сыворотке, возможно заражение гепатитом или другими вирусами. Как проиллюстрировано выше, идеальный раствор для ЭРС и ЭПД все еще не был разработан, и в этой области все еще проводится много исследований.

В идеале, вязкие растворы, такие как растворы ГК или растворы ГПМЦ, должны удовлетворять требованиям процедур эндоскопической резекции, так как они могут предоставить высокую и долговременную подушку из-за низкой тенденции воды, координированной этими полимерами, к диффундированию и распространению в ткани, окружающие повреждение. Однако, применение вязких растворов, таких как растворы ГК или растворы ГПМЦ, привносит некоторые сложности в процедуру, из-за затруднения в достижении протекания вязкого раствора через инъекционные устройства. В действительности, в желудочно-кишечных ЭРС и ЭПД процедурах, инъекции образующих подушку растворов осуществляют с применением эндоскопических инъекционных игл. Как хорошо известно в данной области, эндоскопические инъекционные иглы представляют собой устройства, которые могут иметь длину приблизительно 230 см и которые содержат относительно длинный катетер, внутри которого внутренняя инъекционная трубка, имеющая дистальную инъекционную иглу, расположена с возможностью скольжения. Ближайшая приводящая в движение ручка соединена с катетером и инъекционной трубкой для движения одного относительно другого, когда необходимо. Доступ текучей среды в инъекционную трубку, как правило, обеспечивается посредством наконечника шприца на ручке. Эндоскопическая инъекционная игла устройства, как правило, доставляется в место инъекции через рабочий канал эндоскопа. Для того чтобы защитить просвет рабочего канала эндоскопа от повреждения, ручкой инфузионного устройства иглой управляют для извлечения дистальной инъекционной иглы в просвет катетера перед введением устройства в эндоскоп. Это является важным для предотвращения экспонирования острой точки инъекционной иглы по мере того, как устройство продвигается через просвет эндоскопа. Когда дистальный конец эндоскопического инъекционного устройства с иглой перемещается в место инъекции, его ручкой опять управляют для продвижения инъекционной иглы дистально из просвета катетера. При передвижении в наиболее дистальное положение экспонированный участок инъекционной иглы имеет примерно 4-6 мм в длину. После того, как в месте инъекции было сделано отверстие, раствор, обычно содержащийся в 5 мл - 10 мл шприце, с фитингом с фиксатором Люэра, соединенным с ручкой инъекционной иглы, доставляют через инъекционную трубку и иглу в место инъекции.

Инъекционная игла и другие приспособления, широко применяемые во время эндоскопических процедур, такие как петли для полипэктомии, ограничивающие устройства, щипцы для биопсии и и подобное, пропускаются через один или более специальных каналов эндоскопа, обычно, называемых рабочие каналы или операционные каналы. В зависимости от типа эндоскопа, применяемого в ЖК эндоскопии (напр., гастроскоп, энтероскоп, колоноскоп, дуоденоскоп, сигмоидоскоп и подобное), внутренний диаметр рабочих каналов может существенно варьироваться. Однако, наиболее распространенные эндоскопы, применяемые в ЖК эндоскопии, имеют рабочие каналы с внутренним диаметром в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 5 мм. Обычно, производители эндоскопических приспособлений производят приспособления, имеющие внешние диаметры, которые позволяют им вмещать все рабочие каналы. В частности, в отношении эндоскопических инъекционных игл, внешний диаметр катетера варьируется от 1,9 мм до 2,3 мм; таким образом, принимая во внимание то, что внутренняя инъекционная трубка содержится во внешнем катетере, ее внутренний диаметр обычно составляет 1 мм или менее. Такой маленький диаметр инъекционной трубки вызывает высокое динамическое сопротивление протеканию раствора; это имеет большее значение и важность при применении вязкого раствора. По этой причине, вязкие растворы, применяемые для ЭРС и ЭПД, часто должны быть разведены перед их применением для получения растворов, которые могут протекать через инъекционную игла, с потерей их характеристик предоставления высокой и долговременной подушки. Для устранения этой проблемы WO2011/103245 A1 описывает набор и способ доставки инъецируемого раствора в место обработки ткани, для применения в ЭПД. Указанный набор содержит корпус, имеющий камеру, проксимальный участок и дистальный участок. Инъецируемый раствор, имеющий вязкость больше чем приблизительно 10000 сП, представлен в камере. Набор также содержит поршень, подвижно позиционируемый внутри проксимального участка камеры, поршень представляет затвор в проксимальном концевом участке. Также с набором предоставлен измеритель давления. Ручка соединена с корпусом, и передвигающий поршень элемент, имеющий ручку поршня, соединен с ней. Передвигающий поршень элемент представлен отдельно от корпуса и содержит дистальный участок, сконфигурированный для функционального соединения с проксимальным участком корпуса. Набор также содержит внутренний стержень, представленный отдельно от корпуса, и имеющий проксимальный конец участок, сконфигурированный для функционального соединения с дистальным участком корпуса для получения через него инъецируемого раствора и дистальный конец, сконфигурированный для введения в место обработки ткани. Как распознает специалист в данной области, такое устройство позволяет врачу прикладывать давление намного более высокое, чем применяя обычный шприц, таким образом позволяя раствору с высокой вязкостью, имеющий вязкость 10000 сП или больше, протекать в инъекционную трубку. Более того, WO2011/103245 A1 раскрывает, что пригодные материалы для включения в инъецируемый раствор содержат метилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза (ККМ) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), белки внеклеточного матрикса, эластин, коллаген, желатин, фибрин, агарозу и альгинат или их смеси. Однако, известно, что применение такого генерирующего ʺвысокое давлениеʺ устройства во время эндоскопического исследования не является одобряемым специалистами в данной области, так как для этого требуется громоздкая, дополнительная работа для помещения его на место, им трудно управлять и, следовательно, это предоставляет осложнение для ЭРС и ЭПД процедур.

Другая попытка преодолеть эти проблемы описана в WO2009/070793 A1, которая раскрывает применение очищенных обращенно-термочувствительных полимеров в ЭРС. Как хорошо известно в данной области, обращенно-термочувствительные полимеры представляют собой полимеры, которые при растворении в растворителях (таких как вода) в концентрации выше критической концентрации мицеллообразования (ККМ), предоставляют растворы, которые демонстрируют обращенные характеристики вязкости, что означает, что указанные растворы проявляют увеличение их вязкости с температурой. В частности, растворы указанных полимеров образуют гели выше ККГ (критическая концентрация гелеобразования), когда температура увеличивается выше КТГ (критическая температура гелеобразования). Гелеобразование происходит из-за физического переплетения и упаковки мицеллярных структур, и оно является обратимым, таким образом, гель превращается обратно в жидкую форму, когда температура бывает снижена до более низкой, чем критическая температура гелеобразования. Полимеры этого типа хорошо известны в данной области, и содержат, например, полоксамеры (распространяемые коммерчески BASF под торговым наименованием Kolliphor™) и полоксамины (распространяемые коммерчески BASF под торговым наименованием Tetronic™). Водные растворы этих полимеров с концентрациями выше ККГ могут представлять собой жидкость при комнатной температуре и могут образовывать гель при нагревании до температуры тела (т.е., приблизительно 37°C). WO2009/070793 A1 раскрывает применение композиции, содержащей очищенный обращенно-термочувствительный полимер, в эндоскопической процедуре для желудочно-кишечной резекции слизистой. Указанная композиция, называемая LeGoo-endo™, представляет собой водный раствор очищенного полоксамера 237; описано, что быстрое обратимое превращение из жидкости в гель достигается в результате того, что его очищенное состояние позволяет LeGoo-endo™ являться жидкостью при комнатной температуре и становиться гелем только по мере того, как он выходит из катетера в место ЭРС, когда он бывает нагрет до температуры тела. WO2009/070793 A1 описывает, что для того, чтобы получить указанное быстрое превращение из жидкости в гель, было необходимо применение очищенного полоксамера, и что указанный очищенный полоксамер был получен посредством процесса очистки, направленного на получение очищенного полимера, характеризуемого более низкой полидисперсностью молекулярной массы. Кроме того, WO 2009/070793 A1 раскрывает то, что было необходимо разработать способ инъецирования через катетер в кишечник или желудок очищенного раствора обращенно-термочувствительного полимера, который превращается в гель при температуре тела. Среди сложностей для преодоления был тот факт, что катетер быстро достигает температуру тела при нахождении внутри тела, очищенный обращенно-термочувствительный полимер может стать гелем внутри катетера перед достижением требуемого места для ЭРС. WO2009/070793 A1 описывает, что проблемы с доставкой были разрешены с системой, содержащей игловой катетер с высоким давлением, соединенный с шприцом, наполненным очищенным раствором обращенно-термочувствительного полимера, при этом указанный игловой катетер с высоким давлением содержался внутри вводящего устройства (напр., шприцевой насос), которое генерирует давление на поршень шприца через ручной привод (напр., винтовой), электрический или механизм со сжатым газом. В действительности, в in vivo примере WO2009/070793 A1 раскрывает, что пять ЭРС были выполнены в толстой кишке 2 свиней с LeGoo-endo™ с применением иглы для склеротерапии калибра 23 с 5-мл шприцом и баллонным расширяющимся насосом; LeGoo-endo™ держали на льду во время вмешательства. Содержащие солевой раствор шприцы также держали на льду для охлаждения катетера непосредственно перед инъекций полоксамера. Как известно специалисту в данной области операционная процедура, раскрытая в WO2009/070793 A1, является довольно сложной, по следующим причинам: для нее требуется применение конкретного иглового катетера с высоким давлением; для нее требуется вводящее устройство (напр., шприцевой насос), которое генерирует давление на поршень шприца для введения очищенного раствора обращенно-термочувствительного полимера.

US 7909809 описывает способ выполнения интервенционной эндоскопической процедуры в желудочно-кишечном тракте, такой как полипэктомия, эндоскопическая резекция слизистой (ЭРС) и эндоскопическая подслизистая диссекция (ЭПД), при этом указанный способ содержит введение человеку набухающего или образующего подушку материала, который имеет характеристики фазового превращения из состояния низкой вязкости (напр., жидкая фаза) в состояние высокой вязкости (напр., гелевая фаза) в соответствии с заранее установленной температурой (напр., температура тела).

Как установлено выше, идеальная композиция для эндоскопической слизистой резекции (ЭРС) и для эндоскопической подслизистой диссекции (ЭПД) все еще не была разработана. ГК (гиалуроновая кислота) обеспечивает вязкие растворы, способные к предоставлению долговременных подслизистых подушек, и является безопасной и нетоксичной, но она, как известно, является очень дорогой.

Производные целлюлоз, такие как ГПМЦ и ККМ, являются дешевыми и их растворы предоставляют долговременные подслизистые подушки; однако, из-за их вязкости требуется определенное устройство, такое как шприцевой насос для осуществления протекания в инъекционную иглу, таким образом, они, как известно, являются сложными и неудобными для того, чтобы быть инъецированными.

Обращенно-термочувствительные полимеры, такие как полоксамеры и полоксамины, являются дешевыми и их растворы, благодаря их способности превращаться в гель при температуре тела, способны к предоставлению долговременных подслизистых подушек; однако в данной области известно что, чтобы получить требуемый эффект, необходимо, чтобы такие полимеры содержались в растворе в концентрации равной или более высокой, чем критическая концентрация гелеобразования (ККГ), т.е., выше концентрации, при которой происходит фазовое превращение из раствора в гель. Соответственно, такие полимеры обычно содержатся в известных растворах в количестве, равном или более высоком чем 15% по массе, по отношению к массе композиции (а именно, выше ККГ); таким образом, вязкость указанных растворов является слишком высокой для позволения их инъецирования вручную, и необходимо применение шприцевого насоса, что является очевидным недостатком для эндоскописта. Следовательно, существует потребность в композиции для применения в эндоскопических резекционных процедурах, которая является эффективной в предоставлении высокой, долговременной подслизистой подушки и в то же время является инъецируемой вручную через эндоскопическую инъекционную иглу, без потребности в применении генерирующего высокое давление устройства для введения, такого как шприцевой насос.

Краткое описание фигуры

Фигура 1 Максимальная нагрузка (выраженная в ньютонах) композиций в соответствии с примерами 1 и 2 по сравнению с контрольным раствором.

Краткая сущность изобретения

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии и ее применению в эндоскопических процедурах, предпочтительно желудочно-кишечных эндоскопических процедурах.

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре, при этом указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель.

Указанная эндоскопическая процедура предпочтительно представляет собой эндоскопическую резекцию слизистой, выполненную во время желудочно-кишечной эндоскопии, более предпочтительно полипэктомии, эндоскопическй слизистой резекции (ЭРС) и/или эндоскопической подслизистой диссекции (ЭПД).

В соответствии с изобретением указанная желудочно-кишечная эндоскопия предпочтительно осуществлена в пищеводе, желудке и/или тонком кишечнике (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка), в слепой кишке, в толстой кишке, в сигмовидной толстой кишке и/или в прямой кишке.

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к способу выполнения эндоскопической процедуры, при этом указанный способ содержит введение фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии человеку, при этом указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель. В соответствии с изобретением указанная эндоскопическая процедура предпочтительно представляет собой эндоскопическую резекцию слизистой, выполненную во время желудочно-кишечной эндоскопии, более предпочтительно полипэктомии, эндоскопической слизистой резекции (ЭРС) и/или эндоскопической подслизистой диссекции (ЭПД).

Указанная желудочно-кишечная эндоскопия предпочтительно осуществлена в пищеводе, желудке и/или тонком кишечнике (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка), в слепой кишке, в толстой кишке, в сигмовидной толстой кишке и/или в прямой кишке.

Дополнительно, изобретение, раскрытое в данном описании, относится к набору для применения в эндоскопической процедуре, при этом указанный набор содержит фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии, эндоскопическую инъекционную иглу, шприц и инструкцию для ее применения, при этом указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и при этом указанная эндоскопическая процедура предпочтительно представляет собой эндоскопическую резекцию слизистой, выполненную во время желудочно-кишечной эндоскопии, более предпочтительно полипэктомию, эндоскопическую резекцию слизистой (ЭРС) и/или эндоскопическую подслизистую диссекцию (ЭПД).

Более подробно фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии инъецирована в целевую ткань для того, чтобы образовать подушку, которая затем может быть необязательно подвергнута эндоскопической хирургической процедуре, такой как резекция.

Все публикации, патенты и заявки на патент, приведенные в данном описании выше или ниже, посредством настоящего полностью включены в описание.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения осуществляли исследование для обнаружения новаторских фармацевтических композиций для применения в эндоскопических процедурах, предпочтительно эндоскопической резекции слизистой (ЭРС) и/или эндоскопической подслизистой диссекции (ЭПД), имеющих характеристики, требуемые эндоскопическими врачами, при этом указанными характеристиками предпочтительно являются безопасность, недороговизна, отсутствие токсических эффектов, простота инъецирования и способность предоставления высокой, долговременной подслизистой подушки. В частности, большое количество усилий было предпринято для того, чтобы обнаружить композицию, эффективную в предоставлении высокой, долговременной подслизистой подушки, характеризуемую улучшенной текучестью, и таким образом сниженным сопротивлением инъекции через эндоскопические инъекционные иглы, широко применяемые в эндоскопических процедурах, чем композиции, известные в данной области.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции в форме эмульсий или микроэмульсий, содержащих по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и необязательно по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель, имеют улучшенную текучесть, чем подобные композиции, составленные в виде простых водных растворов. Соответственно, было обнаружено, что сопротивление инъекции, полученное с фармацевтическими композициями в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, содержащими по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель, является более низким, чем сопротивление инъекции подобных композиций, составленных в виде простых водных растворов. Тесты текучести и сопротивления инъекции были выполнены в лаборатории при одинаковых условиях тестирования и с применением одинаковых эндоскопических инъекционных игл. В действительности, подобные композиции, содержащие по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и одинаковые вспомогательные компоненты, были составлены в обеих формах, а именно в виде простых водных растворов, известных в данной области, и в соответствии с эмульсиями или микроэмульсиями по изобретению. Неожиданно было обнаружено, что составление указанных композиций в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением приводит к получению итоговых композиций, которые имеют лучшую текучесть через эндоскопическую инъекционную систему (предпочтительно, составленную из катетера и выдвижной иглы), чем соответствующие композиции, составленные в форме простых водных растворов. Следовательно, было обнаружено, что фармацевтические композиции в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, содержат по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и необязательно по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель, имеют примечательное преимущество, заключающееся в том, что они могут быть легко инъецированы, что означает, что эндоскопист может инъецировать их меньшим усилием, чем соответствующие композиции, составленные в форме простого водного раствора. Соответственно, для введения фармацевтических композиций в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, не требуется применение специального вводящего устройства (напр., шприцевого насоса), который генерирует высокое давление на поршень шприца, так как инъекция через эндоскопическую инъекционную иглу может быть осуществлена вручную и более легко.

Кроме того, было обнаружено, что составление фармацевтических композиций в форме эмульсий или микроэмульсий вместо простых водных растворов не воздействует на их способность превращаться в гель при нагревании, характеристика, которая может быть особенно полезной из-за температурного промежутка между типичной комнатной температурой (напр., приблизительно 20-25°C) и температурой тела (напр., приблизительно 37°C). Как хорошо известно в данной области, обращенно-термочувствительные полимеры представляют собой полимеры которые, при растворении в воде в пригодных диапазонах концентраций, т.е., выше критической концентрации гелеобразования (ККГ), предоставляют растворы, которые демонстрируют обращенные характеристики вязкости, что означает, что указанные растворы проявляют увеличение их вязкости с температурой. В частности, водные растворы указанных полимеров образуют гидрогели выше критической концентрации гелеобразования (ККГ), когда температура увеличена до превышающей критическую температуру гелеобразования (КТГ). Гелеобразование обусловлено физическим переплетением и упаковкой мицеллярных структур, и оно является обратимым, таким образом, гель превращается обратно в жидкую форму, когда температура бывает понижена ниже критической температуры гелеобразования. Было обнаружено, что фармацевтические композиции в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, содержащие по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер, имеют такие же свойства превращения в гель как подобные композиции, составленные в виде простых водных растворов. Соответственно, было обнаружено, что фармацевтические композиции в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, содержащие по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер, имеют такое же термочувствительное поведение, как подобные композиции, составленные в виде простых водных растворов, что означает, что обе указанные композиции в форме эмульсий или микроэмульсий по изобретению и указанные композиции, составленные в виде простых известных водных растворов, представляют собой жидкость при комнатной температуре (т.е., приблизительно 20°C - 25°C) и превращаются в гели при нагревании при температуре тела (т.е., приблизительно 37°C), если указанный по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер, содержащийся в эмульсии или микроэмульсии по изобретению, находится внутри пригодного диапазона концентраций.

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии и ее применению в эндоскопических процедурах, предпочтительно в желудочно-кишечных эндоскопических процедурах.

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре, при этом указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер и необязательно по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель.

Предпочтительно, указанная эндоскопическая процедура содержит введение указанной фармацевтической композиции человеку для увеличения простоты удаления повреждения или полипов и/или аденомы и/или диссекции рака от поверхности слизистой посредством создания выпуклой подушки на поверхности слизистой, на которой необходимо удаление повреждения.

Изобретение, раскрытое в данном описании, относится к также способу выполнения эндоскопической процедуры, при этом предпочтительно указанный способ содержит введение фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии человеку, при этом указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер. Более подробно, фармацевтическая композиция инъецирована в целевую ткань указанного человека для того, чтобы образовать подушку, которая затем необязательно подвергается эндоскопической хирургической процедуре, такой как резекция. В другом аспекте, изобретение, раскрытое в данном описании, относится к набору для применения в эндоскопической процедуре, при этом указанный набор содержит фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии, эндоскопическую инъекционную иглу, шприц и инструкции для ее применения. Применение такого набора особенно полезно, когда меньшей мере один из обращенно-термочувствительных полимеров содержится в композиции в количестве, равном или более высоким, чем ККГ (критическая концентрация гелеобразования).

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанная эндоскопическая процедура представляет собой процедуру эндоскопической резекции, выполненную во время желудочно-кишечной эндоскопии. В соответствии с одним вариантом осуществления указанная процедура эндоскопической резекции является полипэктомией. В соответствии с другим вариантом осуществления указанная процедура эндоскопической резекции представляет собой эндоскопическую слизистую резекцию (ЭРС). В соответствии с дополнительными другими вариантами осуществления указанная процедура эндоскопической резекции представляет собой эндоскопическую подслизистую диссекцию (ЭПД).

Указанная желудочно-кишечная эндоскопия предпочтительно осуществлена в пищеводе, желудке и/или тонком кишечнике (двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке), в слепой кишке, в толстой кишке, в сигмовидной толстой кишке и/или в прямой кишке.

В соответствии с изобретением указанная полипэктомия, эндоскопическая резекция слизистой (ЭРС) и/или указанная эндоскопическая подслизистая диссекция (ЭПД) применяются для удаления повреждений слизистой, полипов, псевдо-полипов, плоских полипов, аденом, зубчатых повреждений, дисплазии, дисплазии Барретта, преднеопластических и неопластических образований, опухолей во время желудочно-кишечной эндоскопии.

В соответствии с одним вариантом осуществления указанную фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии вводят человеку посредством инъекции для увеличения простоты удалений повреждений, таких как полипы и/или аденома и/или раки, с поверхности слизистой посредством создания повышенной подушки на поверхности слизистой, пораженной патологическим повреждением.

В соответствии с изобретением указанная полипэктомия, эндоскопическая резекция слизистой (ЭРС) и/или указанная эндоскопическая подслизистая диссекция (ЭПД) также применяются для удаления патологической и/или диспластической слизистой ткани в случае эзофагита, эрозивного эзофагита, пищевода Баррета (как, например, в процедурах удаления) и/или желудочно-кишечных патологических гиперсекреторных состояниях, таких как синдром Золлингера - Эллисона.

В соответствии с изобретением указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии может представлять собой эмульсию или микроэмульсию вода в масле, или эмульсию или микроэмульсию масло в воде. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии представляет собой эмульсию или микроэмульсию масло в воде.

В соответствии с одним вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре содержит:

(a) водную фазу;

(b) масляную фазу;

(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(d) по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер;

(e) необязательно по меньшей мере один из физиологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре содержит:

(a) водную фазу;

(b) масляную фазу;

(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(d) по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер;

(e) необязательно по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество;

(f) необязательно по меньшей мере один из физиологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре содержит:

(a) водную фазу;

(b) масляную фазу;

(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(d) по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер;

(e) необязательно по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество;

(f) по меньшей мере один краситель;

(g) необязательно по меньшей мере один из физиологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре содержит:

(a) водную фазу;

(b) масляную фазу;

(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(d) по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер;

(e) необязательно по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество;

(f) по меньшей мере один краситель;

(g) необязательно по меньшей мере один агент, характеризуемый трофической активностью на эпителиальных клетках желудочно-кишечной слизистой;

(h) необязательно по меньшей мере один из физиологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии для применения в эндоскопической процедуре содержит:

(a) водную фазу;

(b) масляную фазу;

(c) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(d) по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер;

(e) необязательно по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество;

(f) по меньшей мере один краситель;

(g) необязательно по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой;

(h) необязательно по меньшей мере один терапевтический агент;

(i) необязательно по меньшей мере один из физиологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии, которая содержит, состоит из или по существу состоит из:

(a) водной фазы;

(b) масляной фазы;

(c) по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества;

(d) по меньшей мере одного обращенно-термочувствительного полимера;

(e) необязательно по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества;

(f) необязательно по меньшей мере одного красителя;

(g) необязательно по меньшей мере одного агента, характеризуемого наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой;

(h) необязательно по меньшей мере одного терапевтического агента;

(i) необязательно по меньшей мере одного физиологически приемлемого наполнителя.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, главным компонентом водной фазы указанной фармацевтической композиции является вода для инъекций. Как хорошо известно в данной области, вода для инъекций представляет собой высокоочищенную, дистиллированную воду, не содержащую соли и углеродные загрязняющие примеси и не содержащую микроорганизмы и бактериальные эндотоксины. Вода для инъекций является водой, очищенной дистилляцией или процессом очистки, который является эквивалентным или превосходящим дистилляцию в удалении химических веществ и микроорганизмов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, раскрытых в данном описании, указанная водная фаза может содержать в растворенной форме, одну или более неорганических солей, выбранных из группы, содержащей, но без ограничения ими: хлориды, бромиды, йодиды, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, сульфаты, нитраты и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления указанная водная фаза может содержать в растворенной форме, одну или более органических солей, выбранных из группы, содержащей, но без ограничения ими: цитраты, малеаты, фумараты, ацетаты, лактаты и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных неорганических и органических солей может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции, обычно для буферизирования pH композиций в пригодных биосовместимых диапазонах или для достижения осмотического давления, требуемого для биологической окружающей среды, куда она инъецирована. В некоторых вариантах осуществления водная фаза фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, может содержать некоторое количество одной или более неорганических и/или органических солей или их смесей, чтобы была получена итоговая фармацевтическая композиция, которая является гипотонической. В некоторых вариантах осуществления водная фаза фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, может содержать некоторое количество одной или более неорганических и/или органических солей или их смесей, чтобы была получена итоговая фармацевтическая композиция, которая является изотонической. В некоторых вариантах осуществления водная фаза фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, может содержать некоторое количество одной или более неорганических и/или органических солей или их смесей, чтобы была получена итоговая фармацевтическая композиция, которая является гипертонической. В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанные неорганические и/или органические соли или их смеси могут быть представлены в количестве, варьирующемся от 0% до 5% по массе по отношению к массе водной фазы, более предпочтительно от 0,1% до 4% по массе по отношению к массе водной фазы, намного более предпочтительно от 0,5% до 3% по массе по отношению к массе водной фазы. В предпочтительном варианте осуществления водная фаза указанной фармацевтической композиции содержит растворенный хлорид натрия. В соответствии с последним вариантом осуществления указанный хлорид натрия представлен в количестве, варьирующемся от 0% до 5% по массе по отношению к массе водной фазы, более предпочтительно от 0,1% до 3% по массе по отношению к массе водной фазы, намного более предпочтительно от 0,5% до 2% по массе по отношению к массе водной фазы.

В некоторых вариантах осуществления водная фаза фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, содержит буфер. В некоторых вариантах осуществления указанный буфер представляет собой фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления указанный буфер представляет собой цитратный буфер. В некоторых вариантах осуществления указанный буфер представляет собой гидрокарбонатный буфер. В предпочтительном варианте осуществления указанный буфер представляет собой фосфатный буфер, добавляемый с одной или более неорганических солей, непригодных для буферизирования pH. В соответствии с последним вариантом осуществления концентрация указанного фосфатного буфера и указанных неорганических солей, непригодных для буферизирования pH, является такой, чтобы была получена водная фаза, которая представляет собой натрий-фосфатный буфер (PBS). Как хорошо известно в данной области, PBS представляет собой солевой раствор на водной основе, содержащий хлорид натрия, фосфат натрия и необязательно хлорид калия и фосфат калия; PBS для медицинских применений представляет собой изотонический раствор, т.е., его осмолярность и его pH совпадают с осмолярностью и pH человеческого организма. Несколько композиций способов получения PBS хорошо известны в данной области.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, величина pH фармацевтической композиции варьируется от приблизительно 4,0 до приблизительно 9,0, более предпочтительно от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, намного более предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5. В соответствии с изобретением величина pH указанной фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии может быть отрегулирована в пределах требуемого диапазона общепринятыми технологиями, хорошо известными в данной области, такими как, например, добавление физиологически приемлемых оснований и/или кислот.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно липофильное соединение. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы натуральных масел, содержащих, но не ограниченных ими: миндальное масло, каноловое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло и тому подобных. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы сложных эфиров жирной кислоты, содержащих, но без ограничения ими: изопропилпальмитат, изопропилмиристат, этилолеат и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы жирных спиртов, содержащей, но без ограничения ими: миристиловый спирт, олеиловый спирт и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы жирных кислот, содержащей, но без ограничения ими: миристиновую кислоту, олеиловую кислоту, пальмитиновую кислоту и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы триглицеридов, таких как триглицериды с большой и/или со средней длиной цепи и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы диглицеридов. В некоторых вариантах осуществления указанное по меньшей мере одно липофильное соединение может быть выбрано из группы моноглицеридов. Любая смесь вышеприведенных липофильных соединений может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления липофильное соединение указанной масляной фазы является кунжутным маслом. В другом варианте осуществления липофильное соединение указанной масляной фазы является миндальным маслом. В другом варианте осуществления липофильные соединения указанной масляной фазы являются триглицеридами со средней длиной цепи. В предпочтительном варианте осуществления липофильное соединение указанной масляной фазы является соевым маслом.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, масляная фаза указанной фармацевтической композиции варьируется от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,02% до приблизительно 1% от массы фармацевтической композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанная масляная фаза содержится в композиции по изобретению в количестве от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 0,5% от массы композиции.

Более предпочтительно масляная фаза содержится в композиции по изобретению в количестве приблизительно 0,08% по массе или приблизительно 0,16% от массы композиции. Намного более предпочтительно, когда указанная масляная фаза содержится в композиции по изобретению в количестве приблизительно 0,02% мас./мас. или приблизительно 0,05% мас./мас. или приблизительно 0,1% от массы композиции.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии содержит по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер. В соответствии с одним вариантом осуществления указанный по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер содержится в концентрации равной или более высокой чем критическая концентрация гелеобразования (ККГ). В соответствии с этим вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии характеризуется критической температурой гелеобразования (КТГ), т.е., температурой, при которой происходит превращение из жидкого состояния в гелевое состояние.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанный по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер содержится в концентрации ниже критической концентрации гелеобразования (ККГ).

Для гелеобразующей способности растворов обращенно-термочувствительных полимеров требуется, чтобы концентрация указанных полимеров в указанных растворах была равной или более высокой, чем критическая концентрация гелеобразования (ККГ): растворы указанных полимеров образуют гели выше критической концентрации гелеобразования (ККГ), когда температура повышена выше критической температуры гелеобразования (КТГ). Критическую температуру гелеобразования (КТГ) можно модулировать изменяющейся концентрацией обращенно-термочувствительного полимера, что означает, чем выше концентрация указанного полимера, тем ниже критическая температура гелеобразования (КТГ). Тип обращенно-термочувствительного полимера, применяемого в получении указанной композиции, а также его концентрация оказывают влияние на КТГ. В получении фармацевтических композиций в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, выбор пригодных обращенно-термочувствительных полимеров и их концентрации может быть осуществлен для получения итоговой композиции, которая имеет жидкое состояние ниже температуры тела (т.е., ниже чем приблизительно 37°C) и которая превращается в гель при нагревании до или выше температуры тела (т.е., при или выше чем приблизительно 37°C). Благодаря хорошим свойствам текучести фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанная композиция может быть вручную и легко инъецирована через эндоскопическую инъекционную иглу в подслизистый слой желудочно-кишечного тракта. Когда композиция инъецирована в подслизистый участок внутри организма, она автоматически нагревается до температуры тела (т.е., приблизительно 37°C), таким образом превращаясь из жидкости в гель с огромным увеличением ее вязкости. Быстрое образование геля внутри подслизистого слоя, которое происходит когда концентрация термочувствительного полимера является равной или более высокой чем критическая концентрация гелеобразования (ККГ), продуцирует долговременную подушку, которая сохраняется в течение времени, достаточного для того, чтобы процедура эндоскопической резекции была завершена: таким образом, эндоскопист может легко выполнить резекцию повреждения слизистой, обнаруженного во время эндоскопического исследования, даже если повреждение является плоским и не выступающим в кишечный или желудочный просвет. В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения ими: блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, такие как полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных обращенно-термочувствительных полимеров может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления обращенно-термочувствительный полимер указанной фармацевтической композиции представляет собой полоксамер 188. В другом предпочтительном варианте осуществления обращенно-термочувствительный полимер указанной фармацевтической композиции представляет собой полоксамер 407. Дополнительно в другом предпочтительном варианте осуществления указанный обращенно-термочувствительный полимер содержит смеси полоксамера 188 и полоксамера 407.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, количество указанного обращенно-термочувствительнго полимера варьируется между приблизительно 2% и приблизительно 30% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно между приблизительно 5% и приблизительно 25% от массы фармацевтической композиции, намного более предпочтительно между приблизительно 8% и приблизительно 20% от массы фармацевтической композиции.

В соответствии с одним вариантом осуществления указанный по меньшей мере один из обращенно-термочувствительных полимеров содержится в количестве, равном или более высоком чем ККГ (критическая концентрация гелеобразования). В соответствии с таким вариантом осуществления концентрация указанного по меньшей мере одного обращенно-термочувствительного полимера является равной или более высокой чем 15% от массы фармацевтической композиции. В соответствии с таким вариантом осуществления концентрация указанного по меньшей мере одного обращенно-термочувствительного полимера выбрана так, чтобы она имела критическую температуру гелеобразования (КТГ) более высокую, чем комнатная температура (т.е., выше, чем приблизительно 20°-25°C), предпочтительно близкую к температуре тела (т.е., приблизительно 37°C). В соответствии с вышеприведенным вариантом осуществления предпочтительная критическая температура гелеобразования (КТГ) указанной фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии ниже 45°C, предпочтительно между 10°C и 43°C, более предпочтительно между 20°C и 40°C.

В соответствии с другим вариантом осуществления указанный по меньшей мере один из обращенно-термочувствительных полимеров содержится в количестве ниже ККГ (критическая концентрация гелеобразования). В соответствии с таким вариантом осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии представлена в жидкой фазе вплоть до температуры приблизительно 40°C в условиях лабораторного тестирования, предпочтительно как при комнатной температуре (т.е., приблизительно 20-25°C), так и при температуре тела (т.е., приблизительно 37°C) в условиях лабораторного тестирования. В соответствии с вышеприведенным вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии не может превращаться из жидкой фазы в гелевую фазу в соответствии с возрастанием температуры вплоть до 40°C, таким как от комнатной температуры (т.е., приблизительно 20-25°C) до температуры тела (т.е., приблизительно 37°C).

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанное по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы неионных поверхностно-активных веществ, содержащей, но без ограничения ими: поверхностно-активные вещества моноэфиры ПЭГ-жирная кислота, такие как ПЭГ-15 гидроксистеарат, ПЭГ-30 стеарат, ПЭГ-40 лаурат, ПЭГ-40 олеат и тому подобное; поверхностно-активные вещества диэфиры ПЭГ-жирная кислота, такие как ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-400 диолеат и тому подобное; сложные эфиры полиоксиэтилен сорбитана и жирной кислоты, такие как полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80 и тому подобное; алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как цетостеариловый эфир ПЭГ-20, полиоксил 25 цетостеариловый эфир, цетомакрогол 1000 и тому подобное; поверхностно-активные вещества сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моноолеат, и тому подобное; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и тому подобные; каприлокаприлполиоксил-8 глицериды; полиоксилглицериды, такие как каприлокапроилполиоксилглицериды, лауроилполиоксилглицериды, олеоилполиоксилглицериды и тому подобные; цетеарет 16, цетеарет 20, стеарет 10, стеарет 20, цетет 20 и тому подобные. Любая смесь вышеприведенного неионного поверхностно-активного вещества может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В предпочтительном варианте осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой ПЭГ-15 гидроксистеарат (также известный как полиоксил-15-гидроксистеарат).

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанное по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы из ионных поверхностно-активных веществ, содержащей, но без ограничения ими: яичный лецитин, гидрогенизированный фосфатидилхолин из яичного лецитина, соевый лецитин, гидрогенизированный соевый лецитин, глицерофосфохолин, соевый лизолецитин, фосфолипиды, гидрогенизированные фосфолипиды, лаурил сульфат натрия и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных ионных поверхностно-активных веществ может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. Вышеприведенные ионные поверхностно-активные вещества распространяются коммерчески Lipoid^®, под торговым названием Lipoid^®. В одном варианте осуществления ионное поверхностно-активное вещество представляет собой яичный лецитин. В другом варианте осуществления ионное поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированный фосфатидилхолин из яичного лецитина. В другом варианте осуществления ионное поверхностно-активное вещество представляет собой соевый лецитин. Дополнительно в другом варианте осуществления ионное поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированный соевый лецитин.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанное по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержится в количестве, которое варьируется от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 0,005% до приблизительно 5% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% от массы фармацевтической композиции.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанное по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержится в количестве приблизительно 0,08% или приблизительно 0,1% или приблизительно 0,5% или приблизительно 0,6% от массы фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению, раскрытая в данном описании, может содержать по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество. Добавление по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества к смеси масляная фаза-поверхностно-активное вещество-водная фаза является выгодным, так как вспомогательное поверхностно-активное вещество действует синергично с поверхностно-активным веществом в снижении межфазного натяжения капель диспергированной фазы эмульсии или микроэмульсии со стабилизирующим эффектом на систему. В получении фармацевтических композиций в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанное по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество может быть выбрано в группах, содержащих, но не ограниченных ими: низко- и среднецепочечные спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол и тому подобное; гликоли, такие как пропиленгликоль и тому подобное; полиэтиленликоли, такие как ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и тому подобное; ДМСО; длинноцепочечные спирты, такие как цетиловый спирт, миристиновый спирт, олеиловый спирт и тому подобное; глицерин; короткоцепочечные сложные эфиры, такие как этилацетат, этиллактат и тому подобное; сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и тому подобное; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, миристиновая кислота и тому подобное; соли жирных кислот, такие как олеат натрия, пальмитат натрия, стеарат натрия и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных вспомогательных поверхностно-активных веществ может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой пропиленгликоль. В другом варианте осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой глицерин. В другом варианте осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой олеат натрия. В предпочтительном варианте осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой смесь глицерина и олеата натрия.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанное по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество содержится в количестве, которое варьируется от приблизительно 0,00001% до приблизительно 1% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 0,00005% до приблизительно 0,05% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 0,01% от массы фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению, раскрытая в данном описании, может содержать по меньшей мере один краситель. Красители повсеместно применяются в композициях для эндоскопических процедур. В частности, в композициях для процедур ЭРС и ЭПД, красители полезны для различения границ повреждения, которое должно быть резецировано, и физиологических структур, расположенных под слизистой; таким образом, эндоскопист может легко визуализировать повреждение, которое он должен удалить, и он может выполнить процедуру с меньшими рисками повреждения подслизистого слоя или мышечной ткани. Краситель имеет функцию представлять эндоскописту непосредственно видимый подслизистый слой, так что хирургическая процедура является более безопасной и имеет место более низкий риск повреждения структур под слизистой, таких как сам подслизистый слой и внешняя слизистая стенка.

В получении фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один краситель может быть выбран среди витальных красителей (или абсорбционные красители), невитальных красителей (или контрастные красители) и реагирующих красителей. Витальные (или абсорбционные) красители, такие как раствор Люголя и метиленовый синий, идентифицируют специфические эпителиальные клеточные типы преимущественной абсорбцией или диффузией через клеточную мембрану; невитальные (или контрастные) красители, такие как индигокармин, просачиваются через бороздки слизистой и выделяют топографию поверхности и неровности слизистой; реагирующие красители, такие как конго красный и феноловый красный, подвергаются химическим реакциям с конкретными клеточными компонентами, приводя в результате к изменению окраски, похожему на pH индикатора. В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный витальный (или абсорбционный) краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения ими: раствор Люголя, метиленовый синий, толуидиновый синий, кристаллический фиолетовый и тому подобное. В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный невитальный (или контрастные) краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения ими: индигокармин и тому подобное. В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный реагирующий краситель может быть выбран из группы, содержащей, но без ограничения ими: конго красный, феноловый красный и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных красителей может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанный по меньшей мере один краситель представляет собой метиленовый синий. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления указанный по меньшей мере один краситель представляет собой индигокармин.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве, которое варьируется от приблизительно 0,0001% до приблизительно 0,2% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 0,0002% до приблизительно 0,05% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,0005% до приблизительно 0,01% от массы фармацевтической композиции. Намного более предпочтительней указанный по меньшей мере один краситель содержится в композиции по изобретению в количестве приблизительно 0,001% по массе или 0,002% от массы композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению, раскрытая в данном описании, может содержать по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой. Трофические агенты представляют собой вещества, способные к стимулированию клеточного роста, дифференциации и выживания. В желудочно-кишечной эндоскопии, после резекционных процедур, таких как полипэктомия, ЭРС и ЭПД обычно не происходит наложение швов. Другими словами, после того, как повреждение было удалено посредством одной из указанных процедур, на слизистую не бывает наложен шов и рана остается открытой; таким образом заживление раны должно произойти естественным путем. В этом смысле, включение в фармацевтические композиции в соответствии с изобретением по меньшей мере одного агента, который, как было доказано, обладает трофической активностью на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, может быть выгодным, так как указанные фармацевтические композиции могут проявлять позитивный, полезный эффект на заживление раны, стимулирование клеточного роста и дифференциацию для более быстрого закрытия и заживления хирургической раны.

В получении фармацевтических композиций в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой может быть выбран в группах, содержащих, но без ограничения ими: аминокислоты и их соли, такие как аргинин, глутамин, глутаминовая кислота, цитруллин, пролин, цистеин и тому подобное; короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и ее соли, такие как уксусная кислота и ее соли, пропановая кислота и ее соли, масляная кислота и ее соли, и тому подобное; углеводы, такие как глюкоза, фруктоза, галактоза, сахароза, мальтоза, лактоза и тому подобное; полиамины и ее соли, такие как путресцин, спермидин, спермин и тому подобное; жирные кислоты и их соли, такие как олеиновая кислота и ее соли, линолеиновая кислота и ее соли, миристиновая кислота и ее соли, стеариновая кислота и ее соли и тому подобное; витамины, такие как витамин A, витамин B₂, витамин C, витамин D и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных агентов, характеризуемая наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления указанный по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, представляет собой бутират натрия. В другом варианте осуществления указанный по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, представляет собой натрия витамин B₂. В предпочтительном варианте осуществления указанный по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, представляет собой глутаминовую кислоту.

В соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один агент, характеризуемый наличием трофической активности на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, содержится в количестве, которое варьируется от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 0,05% до приблизительно 3% от массы фармацевтической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% от массы фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению, раскрытая в данном описании, может содержать по меньшей мере один терапевтический агент. В получении фармацевтических композиций в форме эмульсий или микроэмульсий в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, указанный по меньшей мере один терапевтический агент может быть выбран в группах, содержащих, но без ограничения ими: антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды, рифамицины, метронидазол и тому подобное; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как кеторолак и его соли, индометацин, пироксикам, кетопрофен и его соли и метамизол и его соли и тому подобное; стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как кортизол, преднизолон и их сложные эфиры, метипреднизолон и его сложные эфиры, ацетонид, бетаметазон триамцинолона и его сложные эфиры и тому подобное; местные анестетики, такие как лидокаин и его соли, мепивакаин и его соли, бупивакаин и его соли и тому подобное; сосудосуживающие лекарственные средства, такие как эпинефрин и его соли, норэпинефрин и его соли и тому подобное. Любая смесь вышеприведенных терапевтических агентов может быть применена для образования соответствующей фармацевтической композиции и для достижения специальных терапевтических эффектов. В одном варианте осуществления указанный по меньшей мере один из терапевтических агентов представляет собой местный анестетик, такой как лидокаин гидрохлорид. В другом варианте осуществления указанный по меньшей мере один терапевтический агент представляет собой сосудосуживающее лекарственное средство, такое как эпинефрин гидрохлорид. Дополнительно в другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, содержит по меньшей мере один местный анестетик и по меньшей мере одно сосудосуживающее лекарственное средство, такое как лидокаин гидрохлорид и эпинефрин гидрохлорид.

Дополнительно, по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель может быть добавлен к фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, для получения итоговой композиции для применения в эндоскопических процедурах при условии пригодных характеристик и пригодности. В качестве примера, указанный по меньшей мере один физиологически приемлемый наполнитель может быть выбран из антиоксидантов, хелатирующих агентов, консервантов, противомикробных агентов, полимеров при условии биоадгезивных свойств и тому подобных.

Фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, может быть упакована в первичные упаковочные конфигурации, хорошо известные в данной области. Пригодные первичные типы упаковки могут быть выбраны в группах, содержащих, но без ограничения ими: ампулы, флаконы, сосуды, предварительно наполненные шприцы и тому подобное. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в предварительно наполненные 5 мл или 10 мл шприцы. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в 10 мл, 20 мл или 50 мл флаконы. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в 10 мл, 20 мл или 50 мл ампулы. Фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытую в данном описании, вводят посредством эндоскопической инъекционной иглы, пригодной для введения в рабочий канал эндоскопа или гастроскопа. В одном варианте осуществления раствор вводят при температуре ниже комнатной температуры, такой как ниже 10°C. В предпочтительном варианте осуществления раствор вводят при температуре, варьирующейся от 2°C до 8°C.

Другой аспект изобретения, раскрытого в данном описании, относится к набору для применения в эндоскопической процедуре, при этом указанный набор содержит:

a) фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании;

b) эндоскопическую инъекционную иглу;

c) инструкцию для применения.

В получении указанного набора указанная фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, может быть упакована в первичные упаковочные конфигурации, хорошо известные в данной области. Пригодные первичные типы упаковки могут быть выбраны в группах, содержащих, но без ограничения ими: ампулы, флаконы, сосуды, предварительно наполненные шприцы и тому подобное. В одном варианте осуществления в получении указанного набора, фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в предварительно наполненные 5 мл или 10 мл шприцы. В предпочтительном варианте осуществления в получении указанного набора фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в 10 мл, 20 мл или 50 мл флаконы. В другом предпочтительном варианте осуществления в получении указанного набора, фармацевтическая композиция в форме эмульсии или микроэмульсии по изобретению, раскрытая в данном описании, упакована в 10 мл, 20 мл или 50 мл ампулы. В получении указанного набора в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, пригодные эндоскопические инъекционные иглы могут иметь диаметр иглы, варьирующийся от калибра 12 до калибра 35, предпочтительно от калибра 15 до калибра 30, более предпочтительно от калибра 17 до калибра 28. В получении указанного набора в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, пригодные эндоскопические инъекционные иглы могут иметь длину, варьирующуюся от 100 см до 300 см, предпочтительно от 120 см до 260 см, более предпочтительно от 140 см до 250 см. В получении указанного набора в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, пригодные эндоскопические инъекционные иглы могут иметь внешний диаметр, варьирующийся от 1,0 мм до 4,0 мм, предпочтительно от 1,5 мм до 3,0 мм, более предпочтительно от 1,8 мм до 2,5 мм. В получении указанного набора в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, пригодные эндоскопические инъекционные иглы могут быть изготовлены из материалов, выбранных в группах, содержащих, но без ограничения ими: полимеры или сополимеры, такие как полиэтилен (ПЭ), полипропилен (ПП), поливинилхлорид (ПВХ), поликарбонат (ПК), политетрафторэтилен (ПТФЭ), полиэтилентерефталат (ПЭTФ), полистирол (ПС), полиамид (ПА), эпоксидные смолы, полиуретан, полиэфир, полиметилметакрилат и тому подобное; резины, такие как силиконовый каучук, натуральный каучук и тому подобное; металлы и металлические сплавы, такие как алюминий, титан, железо, хром, никель, молибден, нержавеющая сталь и тому подобные. Любая комбинация вышеприведенных материалов может быть применена для изготовления соответствующей эндоскопической инъекционной иглы. Эндоскопические инъекционные иглы, пригодные для получения набора в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, можно без труда найти на рынке; в качестве примера, пригодная инъекционная игла может быть выбрана из продаваемых инъекционных игл, содержащих, неограничивающим образом изменяющиеся инъекционные иглы Cook^® AcuJect^®, изменяющиеся инъекционные иглы Cook^® Injectaflow^®, инъекционные игловые катетеры для терапии Boston Scientific^® Interject^®, инъекционные иглы G-Flex^®, иглы для склеротерапии Endo-Flex^®, инъекционные иглы ConMed™ Click-Tip™, инъекционные иглы Medi-Globe^® Injectra^®, Olympus^® InjectorForce Force Max™, инъекционные иглы US Endoscopy™ Articulator™, инъекционные иглы US Endoscopy™ Vari-Safe™, инъекционные игловые катетеры Kimberly-Clarck™ и тому подобное.

В предпочтительном применении изобретения фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, применяют в процедуре эндоскопической резекции посредством:

a) всасывания объема эмульсии его первичного контейнера посредством шприца,

b) инъецирования пригодного объема указанной эмульсии посредством эндоскопической инъекционной иглы, введенной в рабочий канал эндоскопа, непосредственно под поверхностный слизистый слой,

c) введения жидкого объема из нескольких мл, который становится гелевой подушкой, имеющей толщину от нескольких миллиметров при введении местно в подслизистый слой.

Повышение поверхности слизистой, осуществляемое инъецированной композицией, позволяет эндоскописту выполнять легкую резекцию повреждения слизистой, обнаруженного во время осуществления эндоскопической процедуры, даже если повреждение является плоским и не выступающим в кишечный, пищеводный или желудочный просвет. Наличие красителя в гелевой подушке помогает эндоскописту визуализировать структуры под слизистой (напр., подслизистый слой и мышечная слизистая), посредством этого снижая риск того, что эндоскопист, выполняя резекционную процедуру, может вызывать повреждения указанных структур: в действительности, краситель может предоставить ему возможность отмечать различие между полостью подушки и основанием слизистой. Удаление повреждения из поверхности слизистой генерирует отверстие в основании, которое должно быть заживлено и наличие в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, агента, характеризуемого трофической активностью на эпителиальные клетки желудочно-кишечной слизистой, направлено на ускорение заживления раны слизистой. Устойчивость подушки, выработанной посредством инъецированного объема фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии в соответствии с изобретением, раскрытым в данном описании, продолжается достаточно для того, чтобы процедура эндоскопической резекции была выполнена без потребности в повторном инъецировании указанной композиции каждые две минуты, как это обычно происходит, когда использован физиологический солевой раствор.

Определения

Ссылки в описании на ʺодин вариант осуществленияʺ, ʺвариант осуществленияʺ и подобное указывают на то, что описанный вариант осуществления может содержать конкретный аспект, свойство, структуру или характеристику. Кроме того, такая фраза может, но не необязательно, относиться к такому же варианту осуществления как тот, на который имеется ссылка в другом месте описания. Дополнительно, когда конкретный аспект, свойство, структура или характеристика описаны по отношению к варианту осуществления, это находится в рамках компетенции специалиста в данной области для воздействия на и связи указанного аспекта, свойства, структуры или характеристики с другими вариантами осуществления, вне зависимости описано ли это подробно.

Единичные формы содержат ссылки на множественное число, если контекст не указывает однозначно на иное. Таким образом, например, ссылка на ʺсоединениеʺ охватывает множественное число таких соединений. Дополнительно отмечено, что пункты формулы изобретения могут быть составлены для исключения любого необязательного элемента. В связи с этим подразумевается, что эта формулировка служит в качестве предшествующего основания для применения исключающей терминологии, такой как ʺотдельноʺ, ʺтолькоʺ и тому подобной по отношению к перечислению элементов формулы изобретения или применению ʺнегативногоʺ ограничения.

Термин ʺи/илиʺ означает любой из признаков, любую комбинацию признаков или все признаки, с которыми ассоциирован этот термин.

Термины ʺсодержащийʺ, ʺимеющийʺ, ʺвключающийʺ и ʺсодержащийʺ должны считаться неограничивающими терминами (т.е., означающий ʺвключающий, но без ограничения имиʺ) и должны рассматриваться как также предоставляющие основание для таких терминов, как ʺсостоит по существу изʺ, ʺсостоящий по существу изʺ, ʺсостоит изʺ или ʺсостоящий изʺ.

Термины ʺсостоит по существу изʺ, ʺсостоящий по существу изʺ должны считаться полуограниченными терминами, что означает, что никакие другие ингредиенты, которые оказывают существенное влияние на основные и новые характеристики (и необязательно физиологически приемлемые наполнители и/или адъюванты) по изобретению, не включены.

Термины ʺсостоит изʺ, ʺсостоящий изʺ должны считаться ограничивающим термином.

ПЭГ: Полиэтиленгликоль.

Если в данном описании не указано иное, подразумевается, что термин ʺприблизительноʺ содержит значения, напр., массовые проценты, ближайшие к приведенному диапазону, которые являются эквивалентными с точки зрения функциональности индивидуального ингредиента, композиции или варианта осуществления.

Специалист в данной области признает, что для любой и всех целей особенно с точки зрения предоставления письменного описания, все диапазоны, приведенные в данном описании, также охватывают любые и все возможные субдиапазоны и комбинации их субдиапазонов, а также индивидуальные значения, составляя диапазон, в особенности целые значения. Приведенный диапазон содержит каждое конкретное значение, целый, десятичный или единичный элемент внутри диапазона.

Специалист в данной области признает, что когда элементы сгруппированы вместе обычным образом, таким как группа Маркуша, изобретение охватывает не только целую группу, приведенную как единое целое, но каждый элемент группы индивидуально и все возможные подгруппы главной группы. Дополнительно, для всех целей, изобретение охватывает не только главную группу, но также главную группу отсутствующего одного или более элементов группы. Изобретение, следовательно, предусматривает однозначное исключение любого одного или более элементов приведенной группы. Соответственно, условия могут быть применены к любой из раскрытых категорий или вариантов осуществления, посредством чего любой один или более из приведенных элементов, видов или вариантов осуществления, может быть исключен из таких категорий или вариантов осуществления, например, как применено в однозначном негативном ограничении.

Термин ʺэмульсияʺ относится к гетерогенному препарату, составленному из двух несмешивающихся жидкостей (по традиции описываемых как масло и вода), одна из которых однородно диспергирована в виде в виде мелких капель в другой. Фаза, представленная в виде маленьких капель, называется дисперсной, диспергированной или внутренней фазой, и несущая жидкость известна как непрерывная или внешняя фаза. Эмульсии в целях удобства классифицируют как масло в воде (м/в) или вода в масле (в/м), в зависимости от того, если непрерывная фаза является водной или масляной. Множественные эмульсии, которые получены из масла и воды реэмульгированием имеющейся эмульсии так, чтобы были получены две диспергированные фазы, также представляют интерес для фармацевтики. Множественные эмульсии типа масло в воде в масле (м/в/o) представляют собой в/м эмульсии, в которой сами глобулы воды содержат диспергированные глобулы масла; наоборот, эмульсии вода-в-масле в воде (в/м/в) являются такими, что внутренние и внешние водные фазы разделены маслом. ʺМикроэмульсииʺ являются термодинамически устойчивыми, прозрачными (или полупрозрачными) дисперсиями масла и воды, которые стабилизированы межфазной пленкой молекул поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активное вещество может быть чистым, смесью или комбинированным со вспомогательным поверхностно-активным веществом, таким как спирт со средней длиной цепи. Микроэмульсии являются без труда отличаемыми от обычных эмульсий по их прозрачности, их низкой вязкости и более существенно по их термодинамической пригодности и способности образовываться самопроизвольно. Разделяющая линия, однако, между размером набухшей мицеллы (~10-140 нм) и каплями тонкодисперсной эмульсии (~100-600 нм) не является четко определенной, хотя микроэмульсии являются очень лабильными системами и капля микроэмульсии может исчезнуть в пределах секунды, тогда как другая капля самопроизвольно образуется в другом месте в системе. Вышеприведенные определения ʺэмульсииʺ и ʺмикроэмульсииʺ взяты из ʺEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyʺ, 3^rd edition, Informa Healtcare.

Термин ʺэндоскопическая слизистая резекцияʺ (ЭРС) относится к эндоскопической технологии, разработанной для удаления оседлых или плоских неоплазм, ограниченных поверхностными слоями (слизистый и подслизистый) ЖКТ. Термин ʺэндоскопическая подслизистая диссекцияʺ (ЭПД) относится к эндоскопической технологии, разработанной специально для удаления более крупных повреждений.

ʺЭндоскопические инъекционные иглыʺ, известные также под названиями ʺинъекционные иглыʺ или ʺинъекционные игловые катетерыʺ или ʺэндоскопические инъекционные игловые катетерыʺ, представляют собой устройства, которые могут иметь длину вплоть до приблизительно 230 см и которые содержат относительно длинный катетер, внутри которого расположена внутренняя инъекционная трубка, имеющая дистальную инъекционную иглу с возможностью скольжения. Обычно, проксимальная приводящая в движение ручка соединена с катетером и инъекционной трубкой для движения одного относительно другого, когда необходимо. Игла обычно является выдвижной. Доступ текучей среды в инъекционную трубку, как правило, обеспечивается посредством люэровского соединителя на ручке. Эндоскопическую инъекционную иглу устройства, как правило, доставляют к месту инъекции через рабочий канал эндоскопа. Для того чтобы защитить просвет рабочего канала эндоскопа от повреждения, ручкой инфузионного устройства с иглой управляют для извлечения дистальной инъекционной иглы в просвет катетера перед введением устройства в эндоскоп. Это является важным для предотвращения воздействия острой точки инъекционной иглы по мере того, как устройство перемещается через просвет эндоскопа. Когда дистальный конец эндоскопического инъекционного устройства с иглой помещен в место инъекции, его ручкой снова управляют для перемещения инъекционной иглы дистально из просвета катетера. При достижении наиболее дистального положения экспонированный участок инъекционной иглы имеет примерно 4-6 мм в длину.

ʺВязкостьʺ определяет сопротивление жидкости или полутвердой среды против потока. Поток жидкостей или полутвердой среды определяется вязкостью или, более точно, сдвиговой вязкостью η. Сдвиговая вязкость текучей среды выражает ее сопротивление сдвиговым потокам, когда смежные слои передвигаются параллельно друг другу с различными скоростями. Широко распространенными единицами измерения вязкости являются паскаль-секунда (Па*с), пуаз (П) и сП (сантипуаз).

ʺТемпература телаʺ относится к уровню тепла, вырабатываемого и поддерживаемого процессами в организме. Тепло генерируется внутри организма посредством метаболизма питательных веществ и теряется с поверхности тела посредством излучения, конвекции и испарения пота. Выработка и потеря тепла регулируется и контролируется в гипоталамусе и мозговом стволе. Нормальная температура тела взрослого при измерении орально составляет 37° C, хотя в течение дня обычно бывают зарегистрированы небольшие вариации.

ʺКомнатная температураʺ (КТ) обычно бывает определена как температура воздушной окружающей среды, независимо от того, какая окружающая среда применена для определенной процедуры. Более конкретно, она определена как 20-25°C, в качестве некоторой температуры окружающей среды, так как некоторые температуры окружающей среды не попадают в этот диапазон. Обычно, в протоколах, приводимых с этапами, которые должны быть выполнены при КТ, требуется, чтобы температуры не опускались ниже 18°C и не превышали 27°C.

Выражения ʺв (или при) условиях тестирования в лабораторииʺ или ʺв лабораторных условияхʺ или ʺв лабораторных тестахʺ, как использовано в данном описании, относятся к in-vitro условиям, таким как способы, оборудование и приспособления, широко применяемым в лабораторных тестах для выполнения физико-химической характеризации композиции. Термин относится к способам, оборудованию и приспособлениям, применяемым для выполнения в лаборатории.

ʺКритическая концентрация гелеобразованияʺ (ККГ) для раствора обращенно-термочувствительного полимера, представляет собой концентрацию указанного полимера, выше которой указанный раствор может превратиться из жидкой фазы в гелевую фазу в соответствии с повышением температуры.

ʺКритическая температура гелеобразованияʺ (КТГ) представляет температуру, выше которой раствор, содержащий обращенно-термочувствительный полимер в концентрации равной или более высокой чем критическая концентрация гелеобразования, переходит из жидкой фазы в гелевую фазу.

ʺРаствор Люголяʺ: является раствором элементарного йода и йодида калия в воде.

ʺcПзʺ: сантипуазы, единица измерения вязкости.

Следующие примеры включены с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления изобретении и не подразумевается, что они ограничивают изобретение.

Экспериментальная часть

Фармацевтические композиции примеров 1 и 2 были полностью исследованы и охарактеризованы в лаборатории относительно:

- текучести;

- вязкости.

Для обоих тестов 15% раствор полоксамера 407 в физиологическом растворе, имеющий композицию, детализированную в данном описании ниже, применяли в качестве контроля:

Измерение текучести

Измерения текучести композиций примеров 1 и 2 и контроля были выполнены с применением компьютеризованной измеряющей нагрузку проникновения станции Melab^® Deka 8, состоящей из следующего: тестирующий блок (s/n: DKA 0304-1), переносящий блок с контролируемым приводом постоянного тока и линейной направляющей шкалой, высокоточная нагрузочная ячейка 0-200 N (s/n: K 2633563), подставка для шприца и подставка для поршневого толкателя и измерительные электронные устройства. Измерения были выполнены с применением 10 мл шприцов с фиттингом Луер-Лок, соединенных с эндоскопическими инъекционными иглами Olympus^® Injector Force Max^® (номер по каталогу: NM-400U-0523, длина: 230 см, диаметр иглы: калибр 23, длина игла: 5 мм). Перед измерением тестируемые композиции и контроль выдерживали при 5°C±3°C; измерения текучести осуществляли с применением холодных композиций. Для каждой композиции были осуществлены три измерения. Следующие таблицы приводят максимальную нагрузку каждой тестируемой композиции, а также контроля, выраженную в ньютонах (среднее из трех измерений).

Композиции примера 1 и примера 2 в форме эмульсии имеют более низкое сопротивление инъекции и таким образом лучшую текучесть через эндоскопическую инъекционную иглу, чем контроль, так как их максимальная нагрузка, выраженная в ньютонах (Н), является более низкой, чем у контроля. Эффект является более выраженным, если содержание масляной фазы эмульсии повышено, так как композиция примера 2 имеет более низкой сопротивление инъекции и таким образом лучшую текучесть, чем композиция примера 1. Результаты показаны на фигуре 1.

Измерение вязкости

Вязкости фармацевтических композиций в соответствии с примерами 1 и 2 измеряли в лабораторных условиях при трех различных температурах: T=25°C, T=30°C и T=37°C. Измерения были выполнены с применением Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™, оборудованного с устройством Brookfield Small Sample Adapter™. Brookfield Small Sample Adapter™ содержит камеру для проб, которая помещена в водяную рубашку, так что был достигнут точный контроль температуры посредством циркулирующей термостатирующей водяной бани. Для измерений, применяли два различных шпинделя, в зависимости от значения вязкости: для низких значений вязкости (регистрируемых при T=25°C и T=30°C) применяли шпиндель Brookfield™ N. 31; для высоких значений вязкости (регистрируемых при T=37°C) применяли шпиндель Brookfield™ N. 25.

Вязкости растворов приведены в таблице ниже:

Контрольный раствор и композиции примера 1 и примера 2 продемонстрировали гелеобразующую способность при нагревании при температуре тела (т.е., 37°C) в лабораторных условиях, переходя из жидкого состояния, имеющего вязкость приблизительно 27 сПз, в гелевое состояние, имеющее вязкость высшее 1000 сПз. Наличие масляной фазы в композициях примера 1 и примера 2 не изменяет характерное свойство обратимого превращения в гель обращенно-термочувствительных полимерных растворов.

Примеры

Пример 1

Производство композиции описано далее (для 10,00 кг итоговой композиции).

а. В пригодный сосуд, оборудованный перемешивателем, загружали приблизительно 8000 мл воды для инъекций; затем добавляли 90,00 г хлорида натрия. Смесь оставляли при перемешивании до достижения полного растворения. Полученный раствор охлаждали при температуре, варьирующейся между 5°C и 10°C; затем, 1500,00 г полоксамера 407 добавляли при перемешивании. Смесь оставляли при перемешивании до достижения полного растворения.

b. В пригодный сосуд, оборудованный перемешивателем, загружали приблизительно 181 мл воды для инъекций; температуру повышали до 80°C. 1,20 г яичного лецитина, 0,25 г глицерина, 0,03 г олеата натрия добавляли при перемешивании. Перемешиватель функционировал до полного гомогенизирования; затем добавляли 8,00 г соевого масла. Смесь выдерживали при T=80°C при перемешивании до получения гомогенной эмульсии. Эмульсию затем охлаждали до температуры ниже 30°C.

c. Эмульсию, полученную на этапе b), добавляли к смеси, полученной на этапе a), при перемешивании. Затем, при перемешивании добавляли 0,10 г синего метиленового. Смесь оставляли при перемешивании до гомогенности.

d. измеряли pH смеси на этапе c) и доводили, если необходимо, до диапазона 5,0-7,0.

e. Смесь доводили до итоговой массы 10,00 кг добавлением воды для инъекций.

f. Итоговую композицию фильтровали через 0,45 мкм фильтр и упаковывали в 20 мл флаконы, закрытые резиновыми крышками и алюминиевыми кольцами. Флаконы стерилизовали при 121°C в течение 20 минут.

Пример 2

Композицию получали процессом, подобным описанному в примере 1.

Пример 3

Производство композиции описано далее (для 10,00 кг итоговой композиции).

a) Загружали в пригодный сосуд, оборудованный перемешивателем, приблизительно 6000 мл воды для инъекций; затем добавляли 90,00 г хлорида натрия. Смесь оставляли при перемешивании до достижения полного растворения. Полученный раствор охлаждали при температуре, варьирующейся между 5°C и 10°C; затем добавляли 1800,00 г полоксамера 188 при перемешивании. Смесь оставляли при перемешивании до достижения полного растворения.

b) Загружали в пригодный сосуд, оборудованный перемешивателем, приблизительно 181 мл воды для инъекций; температуру повышали до 80°C. добавляли 2,40 г яичного лецитина, 0,50 г глицерина, 0,06 г олеата натрия при перемешивании. Перемешиватель функционировал до полного гомогенизирования; затем добавляли 16,00 г соевого масла. Смесь выдерживали при T=80°C при перемешивании до получения гомогенной эмульсии. Эмульсию затем охлаждали до температуры ниже 30°C.

c) Эмульсию, полученную на этапе b), при перемешивании добавляли к смеси, полученной на этапе a). Затем при перемешивании добавляли 0,10 г метиленового синего и 100,00 г L-глутаминовой кислоты. Смесь оставляли при перемешивании до гомогенности.

d) Измеряли pH смеси в этапе c) и доводили до диапазона 5,0-7,0 посредством добавления 10% NaOH в воду для инъекций.

e) Смесь доводили до итоговой массы 10,00 кг добавлением воды для инъекций.

f) Итоговую композицию фильтровали через фильтр 0,45 мкм и упаковывали в 20 мл флаконы, закрытые резиновыми крышками и алюминиевыми кольцами. Флаконы стерилизовали при 121°C в течение 20 минут.

Пример 4

Композицию получали процессом, подобным описанному в примере 3.

Реферат

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии или микроэмульсии и её применению в качестве вспомогательного средства для проведения эндоскопических процедур, в которых она инъецирована в целевую ткань. Композиция содержит водную фазу, масляную фазу, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один обращенно-термочувствительный полимер. Также раскрыт набор для применения в эндоскопической процедуре, который содержит фармацевтическую композицию в форме эмульсии или микроэмульсии, эндоскопическую инъекционную иглу и инструкцию для применения. Группа изобретений позволяет вводить композицию через эндоскопическую инъекционную иглу для предоставления высокой и долговременной подслизистой подушки для проведения эндоскопических процедур. 3 н. и 47 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 4 пр.

Формула