Производные пирролхинолинона, способ их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтический состав и способ его получения - RU2129554C1

Чертежи

Описание

EP-0406968 описывает производные имидазохинолинона, имеющие положительные миотропные и лузитропные свойства.

GB-2190676 и EP-0426180 раскрывают ряд имидазохинолинов как ингибиторов с-AMP фосфодиэстеразы. US-5196428 описывает имидазохинолиноны, проявляющие эффект ингибирования
ADP-индуцируемой агрегации тромбоцитов крови в обогащенной тромбоцитами плазме человека.

Перкин и Робинсон (J.Chem. Soc., 103, 1973, (1913) описывают получение 1, 3-дигидро-2H-пирроло [2,3-b]хинолин-2-она. Однако, согласно Танаке с сотр. , (J. Het/Chem. , 9, 135, (1972) процедура Перкина-Робинсона не приводит к образованию указанного пирролохинолинонового соединения, но даже плоских производных хинолина.

Фогель с сотр. (Helv. Chim. Acta, 52(7), 1929 (1969) и US-3, 974, 165 описывают получение некоторых частично гидрированных производных пирроло [2,3-b]хинолин-2-она.

Соединения по настоящему изобретению отличаются от известных соединений особым замещением пирролихинолинового фрагмента и своими благоприятными миотропными и лузитропными свойствами.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,3-дигидро-2H-пирроло [2,3-b]хинолин-2-она, имеющим формулу

их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и их стереохимически изомерных форм,
где, L - радикал формулы -O-Alk-(NH)_p-CO-R¹, где Alk-C_1-6-алкандиил; p - 0 или 1 и R¹ - гидрокси, C_1-4-алкокси или -NR² R³, где R² - водород или C_1-4-алкил и R³-C_3-7-циклоалкил или пиперидинил, который может быть замещен C_1-4-алкилом, фенилметилом или C_3-7-циклоалкилметилом; R² и R³ могут также вместе образовать пиперазинил, при необходимости замещенный C_3-7-циклоалкилом, C_3-7-циклоалкилметилом, C_1-6-алкил, при необходимости замещенный одной или двумя гидроксигруппами, 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, бензил, галогенфенилметил, (циклопентилокси) (метокси) фенилметил, дифенил-C_1-4-алкил, пиридинил, пиримидинил или фенил, при необходимости замещенный C_1-4-алкоксилом или галогеном; или R² и R³ вместе образуют пиперидинил, при необходимости замещенный имидазолилкарбонилом.

В вышеуказанных определениях "галоген"-фтор, хлор, бром и иод; термин "C_1-4-алкил" обозначает нормальные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие, как например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, и 1,1-диметилэтил; "C_1-6-алкил" обозначает C_1-4-алкил и его высшие гомологи, такие как, например, пентил, гексил и им подобные.

"C_3-7-циклоалкил" обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклопентил; "C_1-6 -алкандиил" обозначает нормальные и разветвленные бивалентные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1, 1-этандиил, 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил и им подобные.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, охватывают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные солевые формы могут быть получены соответствующим образом путем обработки основной формы соединения формулы (I) подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галогеноводородные (хлороводородная, бромоводородная и т.п.), серная, азотная, фосфорная кислоты и им подобные, или органические, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандикарбоновая, пропандикарбоновая, бутандикарбоновая, (Z)-2-бутендикарбоновая, (E)-2-бутендикарбоновая, 2-гидроксибутандикарбоновая, 2,3-дигидроксибутандикарбоновая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метил-бензолсульфокислота, циклогексансульфокислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и им подобные кислоты. Наоборот, солевые формы могут быть превращены в формы свободных оснований обработкой щелочью.

Соединения формулы I, содержащие кислотные протоны, могут также быть превращены в терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли металлов или аммония путем обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы охватывают, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, лития, натрия, калия, магния, кальция и им подобные, соли органических оснований, например, бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабаминовые соли и соли аминокислот, таких как, например, аргирин, линзин и им подобные.

Термин "аддитивные соли" также охватывает гидраты и аддитивные формы с участием растворителя, которые соединения формулы I способны образовывать. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты, например, этаноляты и им подобные.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы I могут быть получены с применением известных методик. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например, распределительная хроматография, жидкостная хроматография и им подобные; энантиомеры могут быть отделены друг от друга следующими хорошо известными методами разделения, например, селективной кристаллизацией их диастереомерных солей хиральных кислот. Стереохимически чистые изомерные формы могут также быть отделены от соответствующих стереохимически чистых форм исходных веществ благодаря стереоспецифичности протекающих реакций. В качестве другой альтернативы, энантиомеры могут быть разделены жидкостной хроматографией с использованием хиральной неподвижной фазы. Стереохимически изомерные формы соединений формулы I, очевидно, следует включить в предмет изобретения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие таутомерные формы следует включить в предмет изобретения.

Особыми соединениями формулы I являются такие соединения, где L - радикал формулы -O-Alk-(NH)_p-CO-R¹, где Alk-C_1-6-алкандиил; p - 0 или 1 и R¹-гидрокси, C_1-4-алкокси или -NR²R³; где R²-водород или C_1-4-алкил и R³ - C_3-7-циклоалкил или пиперидинил, который, может быть, замещен C_1-4-алкилом или фенилметилом; R² и R³ могут также быть присоединены вместе, образуя пиперазинил, при необходимости, замещенный C_3-7-циклоалкилом, C_3-7-циклоалкилметилом, C_1-6-алкил, бензил, дифенил C_1-4-алкил, пиридинил, пиримидинил или фенил, при необходимости замещенный C_1-4 -алкоксилом или галогеном; или R² и R³ вместе образуют пиперидинил, при необходимости замещенный имидазолилкарбонилом.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, где R¹ - это -NR²R³.

Более предпочтительными соединениями из предпочтительных соединений являются те, где R² и R³ присоединены вместе, образуя пиперидинил, замещенный C_3-7-циклоалкилметилом.

Еще более предпочтительными соединениями из тех более предпочтительных соединений являются те, где R¹-4-(циклогексилметил)пиперазинил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются 1-(циклогексилметил)-4-[4[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло -[2,3-b] хинолин-6-ил)окси] -1-оксо-бутил]пиперазин и 1-(циклогексилметил)-4-[5-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло- [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-1-оксопентил]пиперазин, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия промежуточных соединений формулы II в присутствии подходящих дегидрирующих реагентов в среде инертного растворителя.

Вышеуказанная реакция может быть соответствующим образом проведена, используя, например, 4,5-дихлоро-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1,2-дикарбонитрил и ему подобные соединения в качестве дегидрирующих реагентов в тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в смеси этих растворителей. С другой стороны, упомянутая реакция может быть выполнена в присутствии подходящего катализатора, например, платины или палладия на активированном угле, в подходящем растворителе, например, толуоле, диизо-пропилбензоле, ксилоле, кумоле и им подобных, возможно, с примесями каталитических ядов, например, тиофена, и, возможно, в присутствии акцептора водорода, например, 2,5-диметил-2,4-гексадиена, циклогексена и им подобных. Если используется катализатор, как это описано выше, реакцию превращения II и I предпочтительно проводить при повышенной температуре и/или давлении.

Соединения формулы I также могут быть получены путем превращения промежуточного продукта формулы III в присутствии подходящего катализатора, например, хлорида бис(трифенилфосфин)-палладия II, тетракис(трифенилфосфин)палладия (O), палладия на активированном угле и им подобных в подходящем растворителе, например, метилбензоле, уксусной кислоте, пропановой кислоте, 2-метилпропановой кислоте, 2,2-диметилпропановой кислоте и им подобных.

Соединения формулы (I) могут быть получены также O-алкилированием соответствующих 6-гидроксипирролохинолиноновых соединений или их защищенных производных, используя хорошо известные способы.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга с использованием хорошо известных способов трансформации функциональных групп, например, (транс)этерификации, (транс) амидирования и им подобных методов.

Например, соединение формулы (I), где R¹ - гидроксил, может быть получено гидролизом соответствующих соединений, где R¹ - C_1-4-алкокси, следуя хорошо известным способам, например, в присутствии основания или кислоты.

Далее, соединение формулы (I), где R¹-NR²R³ может быть получено реакцией соответствующей карбоновой кислоты с NHR²R³ в присутствии подходящего реагента, способного образовывать амиды, например, дифенил-фосфорилазида. Если используется последний, то реакция, предпочтительно, проводится в присутствии подходящего основания, например, N,N-диэтил(этан)амина, при необходимости в присутствии каталитического количества N, N-диметил-4-пиридинамина в инертном растворителе, например, N,N-диметилформамиде, 1-метилпирролидин-2-оне и им подобных. Последняя процедура, проводимая при повышенных температурах (желательно, 180 - 200^oC), может привести к реакции типа перегруппировки Кертиса, как описано в J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3252, давая таким образом соединение (1), где p=1.

Указанная карбоновая кислота может быть также превращена в ее подходящее реакционноспособное функциональное производное, такое как, например, ацилгалогенид или ангидрид до реакции с амином NHR²R³. Указанные реакционно-способные функциональные производные могут быть получены, следуя хорошо известным методам, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с галогенирующими реагентами, такими как, например, тионилхлорид и ему подобные. Ангидрид кислоты может быть получен по реакции производных ацилгалогенида с солями карбоновой кислоты. Функциональные производные, описанные выше, отличаются тем, что R¹ - галоген или C_1-4 алкилоксикарбонилокси.

Соединения формулы (I), где R² и R³ образуют пиперазинильную группу, могут быть получены путем дебензилирования соответствующих фенилметилпиперазиновых соединений, следуя хорошо известным методикам, например, гидрирования. Соединения формулы (I), где² и³ образуют пиперазинильную группу, могут быть затем N-алкилированы, следуя хорошо известным методикам N-алкилирования, например, восстановительным N-алкилированием. Соединения формулы (1), где R² R² образуют пиперазинильную группу, замещенную 2,3-дигидроксипропилом, могут быть получены реакцией пиперазинового производного, замещенного 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметилом в присутствии кислоты.

Во всех предыдущих и последующих превращениях продукты реакций могут быть выделены из реакционной массы и, если необходимо, далее очищены, согласно известным методикам.

Промежуточные продукты формулы II могут быть получены путем циклизации промежуточных продуктов формулы III при каталитическом гидрировании в присутствии подходящего катализатора, например, палладия на активированном угле в инертном растворителе, например, 2-метоксиэтанола, уксусной кислоты и им подобных.

Промежуточные продукты формулы II могут быть также получены циклизацией промежуточных продуктов формулы IV при каталитическом гидрировании в присутствии подходящего катализатора, например, палладия на активированном угле в инертном растворителе, например, 2-метоксиэтаноле и им подобных.

Промежуточные продукты формулы III могут быть получены каталитическим гидрированием промежуточных продуктов формулы IV в присутствии подходящего катализатора, например, платины на активированном угле в инертном растворителе, например, 2-метоксиэтаноле и ему подобных, предпочтительно в присутствии каталитических ядов, например, тиофена.

Промежуточные продукты формулы IV могут быть получены путем реакции промежуточных продуктов формулы V с фосфидами формулы VI в инертном растворителе, например, этаноле и ему подобных.

Соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, так же, как и промежуточные продукты формулы II, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы являются сильнодействующими ингибиторами фосфодиэстеразы типа III (кардиотонически-чувствительной PDE III) теплокровных животных, в частности, людей. Ингибирование PDE III приводит к выделению cAMP в сердечной мышце, что, в свою очередь, увеличивает содержание Co⁺² в оболочке поперечно-полосатого мышечного волокна и, вероятно, также усиливает выделение и повторное всасывание Ca²⁺ саркоплазмической ретикулярной тканью, и, вероятно, также увеличивает чувствительность сжимающихся протеинов к Ca²⁺. В результате увеличивается сокращающая сила сердца (положительная инотропия), так же как и более быстрая релаксация сердца (положительная лузитропия).

Особенно важно наблюдение, что положительные инотропический и лузитропический эффекты обычно не совпадают с одновременным ростом других гемодинамических параметров, таких как пульс и кровяное давление. Сопутствующее увеличение пульса и/или кровяного давления, в действительности, привело бы к дополнительной нагрузке на сердце и прекратило бы благотворную положительную сердечную инотропию и лузитропию. Опыты in vivo с данными формулы (I) показали умеренное расширение кровеносных сосудов и, следовательно, уменьшение кровяного давления. Пульс обычно увеличивался только при высоких дозах. Вообще, данные соединения формулы (I) значительно увеличивают производительность сердца за счет положительной сердечной инотропии и лузитропии без заметного влияния на пульс и/или кровяное давление.

Соответственно, соединения формулы (I) и (II) рассматриваются как ценные терапевтические средства для лечения теплокровных животных, особенно - людей, от застойной сердечной недостаточности. Застойная сердечная недостаточность - патологическое физиологическое состояние, определяемое неспособностью сердца перекачивать требуемое количество крови к периферическим органам с последующим несоответствием метаболическим потребностям организма. Указанное состояние может возникать в результате сердечного приступа, инфекции сердца, хронической гипертонии, затруднений действия клапанов сердца и других нарушений сердечной деятельности, приводящих к застойной сердечной недостаточности.

Некоторые из указанных соединений имеют повышенную водорастворимость по сравнению с известными соединениями.

В связи с их положительными инотропическими и лузитропическими свойствами, указанные соединения могут вводиться в различные фармацевтические формы для введения в организм. Для приготовления фармацевтических составов по настоящему изобретению эффективное количество указанного соединения в форме основания или аддитивной соли кислоты как активное начало смешивается с тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от желаемой для введения формы препарата. Желательно готовить эти фармацевтические композиции в дозированных формах, подходящих, главным образом, для введения перорально, ректально, через кожу или для парентальных инъекций. Например, для приготовления составов пероральных дозированных форм могут использоваться фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные, обычные при приготовлении жидких пероральных составов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие, связующие и разрыхляющие агенты и им подобные, обычные для порошков, драже, капсул, и таблеток. Из-за легкости введения, таблетки и капсулы представляются наиболее перспективными пероральными дозированными формами, в которых используются твердые фармацевтические носители. Для парентальных составов носитель обычно представляет собой стерильную воду - главный компонент носителя, тогда как другие ингредиенты могут вводиться, например, для улучшения растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть приготовлены с носителем, представляющим собой солевой раствор, раствор глюкозы или их смесь. Когда таким образом готовят суспензии для инъекций, то могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные вещества. В составах, пригодных для введения через кожу, носитель может быть агентом, усиливающим проникновение и/или смачивателем в комбинации с подходящими добавками любого происхождения в меньших количествах, которые не вызывают значительных вредных последствий для кожи. Указанные добавки могут способствовать введению через кожу и/или могут быть полезными в приготовлении желаемого состава. Эти составы могут вводиться различными способами, например, черескожной инъекцией, аппликацией или в виде мази. Аддитивные соли соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими основными формами, очевидно, более подходят для приготовления водных составов.

Представляется особенно выгодным выпускать указанные фармацевтические составы в дозированных формах для упрощения приема и унификации доз. Дозированными формами называют физически дискретные единицы, являющиеся наименьшими дозировками, содержащие заранее определенное количество активного начала, рассчитанное для производства желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками и в оболочке), капсулы, драже, порошки в пакетах, пластинки, вводимые растворы или суспензии и им подобные и их разновидности.

В отношении полезности указанных соединений при лечении застойной сердечной недостаточности понятно, что настоящее изобретение предоставляет способ лечения теплокровных животных от застойной сердечной недостаточности, указанный метод включает систематическое введение фармацевтически эффективного количества соединений формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей или их стереохимически изомерных форм в смеси с фармацевтическим носителем. В общем случае установлено, что эффективное ежедневное количество изменяется от 0,01 до 4 мг/кг веса, более предпочтительно - от 0,04 до 2 мг/кг веса.

Указанное ежедневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от состояния пациента и/или зависеть от терапевта, назначающего соединения настоящего изобретения. Границы ежедневного количества, указанные выше, поэтому являются только ориентирами и ни в коей мере не ограничивают пределы применения изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают пределы его применения (см. таблицу 1).

Экспериментальная часть
А. Получение промежуточных продуктов
Пример 1
a) Смесь этил-5-(3-формил-4-нитрофенокси)пентаноата (0, 60 моль) и внутренней соли гидроксида (4,5-дигидро-2-гидрокси-5-оксо-1H-пиррол-3-ил)трифенилфосфония (0,57 моль) в этаноле (1500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Удаляют растворитель. Осадок перемешивают с метилбензолом. Отфильтровывают получившийся осадок, промывают метилбензолом, 2,2'-оксибиспропаном и высушивают. Получают 137,3 г (61%) (E)-этил-5-[3-[2, 5-диоксо-3-пирролидинил-инден)метил]-4-нитрофенокси] -пентаноата; Т.пл. 112,4^oC (промежуточное соединение 1-П1).

Аналогичным способом получают:
(E)-этил-4-[3-[2, 5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил] -4-нитрофенокси] -бутаноат (П. 2);
(E)-3-[2-(нитрофенил)метилен]-2,5-пирролидиндиол; Т.пл. 174,1^oC (П. 3)
этил-(E)-[3-[2, 5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил]-4-нитрофенокси]-ацетат; Т. пл. 147,8^oC (П. 9); и
метил-(E)-6-[3-[2,5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил] -4-нитрофенокси]-гексаноат; (П. 10);
b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,179 моль) в 2-метоксиэтаноле (600 мл) и 4%-го раствора тиофена (4 мл) гидрируют при 50^oC в присутствии платины на активированном угле (5%) (8 г) в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают. После выдерживания в течение ночи отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают этилацетатом и высушивают в вакууме. Получают 42,7 г продукта. Фильтрат выпаривают и осадок перемешивают с этилацетатом. Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме. Получают вторую порцию продукта (13,8 г), которую перекристаллизовывают из метоксиэтанола; выход 8,3 г. Общий выход 51 г (82,2%)
этил-(E)-5-[4-амино-3-[(2, 5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил] фенокси] -пентаноата; Т.пл. 183,5^oC (П. 4).

Аналогичным образом получают:
этил-4-[4-амино-3-[(2, 5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил] фенокси] бутаноат; Т.пл. 176,5^oC (П. 5).

метил-(E)-6-[4-амино-3-[(2,5-диоксо-3-пирролидинилинден)-метил] фенокси] гексаноат; Т.пл. 178, 4^oC (П. 12); и
этил-(E)-[4-амино-3-[(2,5-диоксо-3-пирролидинилинден)метил]фенокси] ацетат (П. 13).

c) (П. 5) (0,06 моль) в уксусной кислоте (250 мл) гидрируют при 50^oC в присутствии палладия на активированном угле (10%) (4 г) в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Фильтрат выпаривают и осадок кипятят с этанолом. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме. Получают 15,2 г (80%) этил 4-[(2,3,3a, 4-тетрагидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-бутаноата (П. 6).

Пример 2
b) Смесь (П. 1) (0,07 моль) в этаноле (150 мл) гидрируют с палладием на активированном угле (10%) (2 г) в качестве катализатора при 50^oC при нормальном давлении. После поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Эту фракцию перемешивают в кипящем этилацетате, отфильтровывают, промывают этилацетатом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме. Получают 1,0 г (45%) этил 5-[(2,3,3a, 4-тетрагидро-2-оксо-1H-пирроло [2, 3-b]хинолин-6-ил)окси]- пентаноата; Т.пл. 179,1^oC (П. 7).

Аналогичным образом получают:
этил 4-[(2,3,3a,4-тетрагидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси] - бутаноат; Т.пл. 177,1^oC (П. 6).

метил 6-[(2,3,3a, 4-тетрагидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]- гексаноат; Т.пл. 199,3^oC (П. 15); и
этил [(2,3,3a,4-тетрагидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]- ацетат (П. 16).

Пример 3
Раствор (П. 3) (0,0215 моль) в уксусной кислоте (150 мл) гидрируют при атмосферных условиях с палладием на активированном угле (10%) (2 г) в качестве катализатора. После поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и реакционную массу перемешивают 4 часа с обратным холодильником (удаление H₂). Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Осадок промывают 2-пропанолом (40 мл), затем высушивают. Получают 2,53 г (64%) 1, 3-дигидро-2H-пирроло [2,3-b]хинолин-2-она; Т.пл. 261,1^oC (П. 8).

B. Получение конечных соединений
Пример 4.

a) Раствор (П. 6) (0,0064 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают при 7 0^oC (масляная баня). Порциями добавляют 4,5-дихлоро-1,4-циклогексадиен-1,2-дикарбонитрил (2,16 г) и смесь перемешивают 5 минут. Добавляют вторую партию 4,5-дихлоро-1,4-циклогексадиен-1,2-дикарбонитрила (0,00158 моль) и перемешивают смесь еще 10 минут. Растворитель выпаривают. Осадок перемешивают со смесью CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10 и промывают водой. Нерастворимый остаток удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Фракции чистого вещества объединяют, растворитель упаривают. Осадок перемешивают в кипящем этаноле (30 мл). Осадок отфильтровывают, промывают этанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме. Получают 0,76 г (38,1%) этил 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси] бутаноата; Т.пл. 181,4^oC (Соед. 1).

Аналогичным образом получают:
этил 5-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]пентаноата; Т.пл. 180,9^oC (Соед. 2).

b) Раствор (Соед. 1) (0,0130 моль) в смеси 1 н.гидроксида натрия (0.040 моль) и этанола (40 мл) перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Затем, добавляют 1 н. HCl (40 мл) и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Осадок перемешивают в воде и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают (вакуум, 70^oC). Эту фракцию перемешивают в кипящем этаноле, отфильтровывают, промывают этанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме при 60 - 70^oC. Получают 3,22 г (86,5%) 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]бутановой кислоты; Т.пл. 260^oC (Соед. 3).

Аналогичным образом получают:
5-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]пентановую; Т.пл. 260^oC (Соед. 4);
6-[(2, 3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси] гексановую кислоту; C (Соед. 18);
[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]уксусную кислоту; (Соед. 19);
Пример 5
Смесь (П. 6) (0,06 моль), 2,5-диметил-2,4-гексадиена (40 г) в метилбензоле (400 мл) сутки нагревают при 195^oC (закрытый сосуд) в присутствии платины на активированном угле (10%) (3 г) в качестве катализатора и 4%-го раствора тиофена (2 мл). Смесь охлаждают, фильтруют через дикалит и промывают метилбензолом. Осадок перемешивают в смеси дихлорметана и уксусной кислоты (50/50) и фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают и осадок перемешивают в кипящем этаноле, отфильтровывают, промывают и высушивают в вакууме. Получают 14,5 г (77%) этил 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]бетаноата; Т.пл. 181,4^oC (Соед. 1).

Аналогичным образом получают:
этил-5-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]пентаноата (Соед. 2).

этил-6-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]гексаноата (Соед. 20).

этил-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2, 3-b] хинолин-6-ил)окси] ацетат; (Соед. 21).

Пример 6
Дифенил-фосфорилазид (0,0085 моль) добавляют к смеси (Соед. 3) (0,0059 моль), 1-(циклогексилметил)пиперазина (0,0072 моль), N,N-диэтилэтанамина (0,0124 моль) и N,N-диметил-4-пиридамина (каталитическое количество) в N, N-диметил-формамиде (30 мл), перемешивания при комнатной температуре. Реакционную смесь сутки перемешивают при комнатной температуре. Добавляют дихлорметан (9200 мл), и реакционную смесь промывают водой. Органический слой осушают, фильтруют и отгоняют растворитель. Осадок перемешивают в кипящем метаноле (20 мл). Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают. Фракцию (1,5 г) растворяют в смеси метанол/метанол (NH₃)/трихлорметан 5/ 5/ 90 и пропускают через колонку с силикагелем. Нужные фракции объединяют и удаляют растворитель. Осадок перемешивают в кипящем метаноле (20 мл), отфильтровывают, промывают метанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме при 60^oC. Получают 1,36 г (51,2%) 1-(циклогексилметил)-4-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]-1-оксобутил]пиперазина; Т.пл. 227,2^oC (Соед. 5).

Аналогичным образом получают:

и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-N-(1-метил-4-пиперидинил)бутанамид; Т.пл. 212,4^oC (Соед. 8)
b) (Соед. 6) (0,0033 моль) перемешивают в кипящем этаноле (20 мл). Эту смесь подкисляют HCl в 2-пропаноле. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, 2,2'-оксибиспропаном и высушивают в вакууме. Получают 1,40 г (84,7%) гидрохлорида 1-(циклогексилметил)-4-[5-(2, 3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]пиперазина; Т.пл. 271,8^oC (Соед. 15).

Аналогичным образом получают:
этанолат (1:1) дигидрохлорида 1-(циклогексилметил)-4-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b] хинолин-6-ил)окси]-1-оксопентил]пиперазина; Т.пл. 204,8^oC (Соед. 16).

Пример 7
Тионилхлорид (0, 00803 моль) по каплям добавляют к суспензии (Соед. 3).

(0,0073 моль) в N,N-диметил-формамиде (25 мл.) Смесь перемешивают 5 минут. Затем одной порцией добавляют N-метил-циклогексиламин (0,0438 моль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Растворитель упаривают. Осадок растворяют в CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10 и промывают водой. Отделившийся органический слой осушают (MgSO₄), фильтруют и упаривают растворитель. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/CH₃OH/ тетрагидрофуран 90/5/5). Элюент из нужных фракций выпаривают, и осадок (0,4 г) перекристаллизовывают из этанола. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола, 2,2'-оксибиспропана и высушивают в вакууме при 60^oC. Получают 0,150 г (5,3%) полигидрата N-циклогексил-4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-N-бутанамида; Т.пл. 203,9^oC (Соед. 17).

Пример 8
a) Смесь (соед. 10) (0,0078 моль) в 2-метоксиэтаноле (250 мл) гидрирована при 50^oC в присутствии палладия на активированном угле с содержанием палладия 10% (1 г) в качестве катализатора. После поглощения 1 эквивалента водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Осадок перемешивают в кипящем этилацетате, отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают в вакууме. Получают 2,4 г (87%) 1-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-1-оксобутил]- пиперазина. (Соед. 35).

b) Смесь (соед. 35( (0,0067 моль) и 3-циклопентилокси-4-метокси-бензальдегид (0,0091 моль) в 2-метоксиэтаноле (150 мл) гидрируют при 50^oC в присутствии палладия на активированном угле с содержанием палладия 10% (2 г) в качестве катализатора. После поглощения 1 эквивалента водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂ Cl₂/CH₃OH 94/6). Чистые фракции объединяют, растворитель выпаривают. Осадок перемешивают в кипящем этаноле. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом и ДИПЭ, затем высушивают в вакууме. Получают 0,62 г (16,6%) 1-[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил] метил]-4-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H -пирроло [2,3-b]хинолин-6-ил)окси]-1-оксобутил]пиперазина. Т.пл. 194,1^oC (Соед. 36).

Пример 9
Смесь (соед. 32) (0,0085 моль) в уксусной кислоте (95 мл) перемешивают в течение 10 часов при 60^oC. Растворитель отгоняют. Осадок перемешивают в воде и эту смесь подщелачивают водным раствором аммиака. Водный слой отделяют и экстрагируют CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10. Отделенный органический слой осушают (MgSO₄), фильтруют и отгоняют растворитель. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃ 90/10). Фракции чистого вещества объединяют, растворитель выпаривают. Осадок перемешивают в ДИПЭ, отфильтровывают, промывают и высушивают в вакууме. Получают 1,05 г (28,2%) полугидрата (±)-4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1H-пирроло [2, 3-b]хинолин-6-ил)окси] -1-оксобутил]- - β -гидрокси-1-пиперазинпропанола; Т.пл. 219,7^oC (Соед. 37).

C. Фармакологические примеры
Позитивный инотропический и лузитропический эффект указанных соединений был оценен путем системы опытов in vitro для определения эффекта ингибирования фосфодиэстеразы типа III и в эксперименте in vivo на неанастезированных собаках путем отслеживания сердечных и гемодинамических эффектов при внутривенном введении лекарственных шариков указанных соединений.

Пример 10: Ингибирование фосфодиэстеразы типа III (PDE III)
Активность фосфодиэстеразы была измерена в инкубационной среде (200 л), содержащей 40 мМ Tris, 5 мМ MgCl₂ , 3,75 мМ 2-меркаптоэтанол, [³H]cAMP и [³ H]cGMP (310 mCi/mmol) при pH 7,1. Для каждого опыта измерялись зависимости гидролиза циклического нуклеотида от концентрации и времени. Из этих данных была выбрана концентрация протеина, при которой наблюдается линейная зависимость активности фосфодиэстеразы в течение инкубационного периода 10 минут при 37^oC. Энзимная активность была инициирована добавлением субстрата и остановлена через 10 минут после помещения пробирок на водяную баню при 100^oC на 40 сек. После того, как пробирки были охлаждены до комнатной температуры, была добавлена щелочная фосфатаза 0,25 г/мл), и смесь оставили на 20 минут при 37^oC. Смесь последовательно пропустили через одномиллилитровую колонку DEAE-Sephadex A-25 и промыли дважды 3 мл 20 мМ Tris -HCl при pH 7,4. Продукты реакции, меченые³H, были количественно определены в элюате жидкостным сцинтиляционным подсчетом.

Эффект ингибирования указанных соединений на фосфодиэстеразе типа III (PDE III) собачьего сердца был измерен при различных концентрациях соединений. Значения 1C₅₀ были вычислены графически из полученных данных. Таблица 2 показывает достигнутые значения для указанных соединений на PDE III собачьего сердца (см. в конце описания).

Пример 11
Положительная инотропия и лузитропия, кровяное давление и пульс у собак.

Испытуемое соединение растворяли в водном растворе глюкозы с концентрацией 1 мг/мл. Эксперименты проводились на трех собаках Бигля (Beagle) различного пола и возраста с весом тела от 11 до 18 кг (среднее - 13 кг). Животных внутривенно анестеизировали смесью 0,015 мг/кг скополамина и 0,05 мг/кг лофентанила. Животным ввели эндотрахеальную манжету. Пульсирующая приточная вентиляция производилась смесью сжатого воздуха и кислорода (60/40) с использованием вентилятора с контролем расхода Siemens Elema. В контрольный период концентрации CO₂ в выдыхаемом воздухе (ET CO₂), определяемая капнографом Gould Godart, поддерживалась на уровне 5% (об.) регулировкой вдыхаемого объема (частота дыхания 20 циклов/мин). Продолжительное внутривенное введение 0,5 мг/кг час этомидата было начато немедленно. Температура тела контролировалась термистором, расположенным в легочной артерии. Для предотвращения свертывания крови был внутривенно введен гепарин (1000 ед./кг).

Электрокардиограмма (ЭКГ) снималась с проводников на конечностях (стандартный проводник 2). Кровяное давление в левом желудке (LVP) и восходящее давление в аорте (AOP) измерялись катетеризацией через бедренные артерии высокочувствительными катетерными манометрами (Honeywell). Другая бедренная вена была канюлирована для введения солевого раствора при комнатной температуре в правую артерию и для инъекции испытуемого соединения. Максимальная скорость восходящего кровяного потока в аорте измерялась через сонную артерию электромагнитным катетерным датчиком, соединенным с электромагнитным расходомером anssen Scientific Instruments. Следующие переменные вычислялись "на линии", обычно, через 1 минуту: пульс (HR), диастолическое кровяное давление в аэорте (AoPd), давление в левом желудочке в конце диастолической фазы, (LVEDP), максимальная положительная и отрицательная скорость изменения изовольюмического LVP (LV d_p/dt_max и_min соответственно), максимальная положительная первая производная по развитому давлению в левом желудочке (LV d_p/dt_max/Pd). Постоянная времени (T) релаксации была измерена с использованием экспоненциального анализа, что также оценивалось асимптотой. После периода стабилизации, животных лечили внутривенным введением шариков испытуемого соединения с интервалом 30 минут кумулятивными дозами 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,065, 0,125 и 0,25 мг/кг.

Испытанные соединения имеют положительные инотропические свойства, что показано значительным увеличением переменных, относящихся к сердечной деятельности (LVd_p/dt_max, LVdp/dt_max/Pd). Испытанные соединения имеют положительные лузитропические свойства, что следует из значительного уменьшения постоянной времени релаксации. При введении испытуемых соединений значительно уменьшились общее и легочное периферическое желудочковое сопротивление. Это показывает, что испытуемые соединения также имеют дополнительные общие и легочные сосудорасширяющие свойства. Нагрузка на сердце снижается без изменения пульса, но с сопутствующим увеличением сердечной производительности. Эти позитивные инотропический, лузитропический и сосудорасширяющий эффекты соединений имеют длительное действие, поскольку изменения параметров продолжаются более 30 минут после введения шариков.

Таблица 3 показывает изменения гемодинамических параметров, измеренных через 5 минут после внутривенного кумулятивного введения собакам Бигля шариков некоторых указанных соединений. Переменная AoPd (диастолическое кровяное давление в аорте) показывает снижение кровяного давления (вазодилатация), HR (влияние указанного соединения на пульс), LV d_p /dt_max (максимальная положительная скорость изменения изовольюмического давления в левом желудочке) указывают на положительный инотропический эффект.

Вычисленная доза (внутривенно, в мг/кг), производящая эффект 30%-го увеличения сердечной сократительной способности, 30%-го увеличения пульса (HR), 15%-го уменьшения диастолического кровяного давления в аорте (AoPd) и 15%-го уменьшения общего желудочка сопротивления (TSR) относительно значения премедикации через 5 минут после внутривенной инъекции анестезированным собакам (n = 3 для каждого соединения).

D. Примеры составов
Термин "Активное начало" (А.н.), используемый во всех этих примерах, относится к соединению формулы (I) или (II), их фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их стереохимически изомерным формам.

Пример 12: Копия для перорального приема
500 г А. н. растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60 - 80^oC. После охлаждения до 30 - 40^oC туда добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают. Затем туда добавляют раствор 1 750 г Na-сахарина в 2,5 л очищенной воды, после чего при перемешивании добавляют 2,5 л эссенции какао и полиэтиленгликоль до объема 50 л. Получают раствор для капельного перорального приема, содержащий 10 мг/мл А.н. Полученный раствор разливают в подходящую тару.

Пример 13: Раствор для перорального приема
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора сначала растворяют 10 г 2,3-дигидроксибутановой кислоты и затем 20 г А.н. Полученный раствор объединяют с оставшейся частью исходного раствора и добавляют туда 12 л 1,2, 3-пропантриола и 3 л 70%-го раствора сорбита. 40 г Na-сахарина растворяют в 0,5 л воды и добавляют по 2 мл малиновой и крыжовниковой эссенций. Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют воды до объема 20 л. Получают раствор для перорального приема, содержащий 5 мг А.н. в чайной ложке (5 мл). Полученный раствор разливают в подходящую тару.

Пример 14: Капсулы
20 г А.н., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,5 г стеарата магния быстро смешивают вместе. Затем полученную смесь формуют в 1000 желатиновых капсул, отвержденных надлежащим образом, каждая из которых содержит 20 мг А.н.

Пример 15: Таблетки, покрытые оболочкой
Приготовление ядра таблетки
Смесь 100 г А.н., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают, затем смачивают раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon K-90^® ) примерно в 200 мл воды. Влажную смесь порошков просеивают, высушивают и опять просеивают. В нее добавляют 100 г мелкокристаллической целлюлозы (Avicel^® и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex^® ). Все компоненты хорошо смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг А.н.

Покрытие оболочкой
К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methcel 60 HG^® в 75 мл денатурата добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps^® в 150 мл дихлорметана. Затем туда добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтилена расплавляют и растворяют в 75 дихлорметана. Последний раствор добавляют к предыдущему и затем к ним добавляют 2,5 г октадеканата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя (Opaspray K-1-2109^® ) и смесь гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной смесью в предназначенных для этого аппаратах.

Пример 16: Раствор для инъекций
1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения примерно до 50^oC туда добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.н. Раствор охлаждают до комнатной температуры и доливают водой для инъекций до объема 1 л. Получают раствор, содержащий 4 мг/мл А. н. Раствор стерилизуют фильтрацией (U.S.P . ХУП p. 811) и разливают в стерильную тару.

Реферат

Производные пирролхинолинона формулы I, где L - радикал формулы -О - Alk - (NH)_p - С (=O) - R₁, Alk - С_1-6-алкандиил; р = 0 или 1; R₁ - гидрокси, алкокси или -NR²R³; R² - Н или алкил; R³ - С_3-7-циклоалкил или пиперидинил, возможно замещенный алкилом, фенилметилом или С_3-7-циклоалкилметилом; R² и R³ могут вместе образовывать пиперазинил, или пиперидинил, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, или их стереохимически изомерные формы, являются сильнодействующими ингибиторами фосфодиэстеразы типа III (кардиотонически-чувствительной PDE III). 5 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула