Способы лечения гипофосфатазии (гфф) у взрослых и подростков - RU2019134794A

1. Способ лечения гипофосфатазии (ГФФ - HPP - hypophosphatasia) у, не проходившего лечения, пациента с ГФФ, начавшейся в детском возрасте, в возрасте около 18 лет или старше, имеющего, по меньшей мере, один симптом взрослой формы ГФФ, при этом способ включает введение растворимой щелочной фосфатазы (рЩФ - sALP - soluble alkaline phosphatase) пациенту в схеме лечения, обеспечивающей от около 1 мг/кг/неделя до около 9 мг/кг/неделя, предпочтительно 6 мг/кг/неделя, рЩФ в течение периода лечения, по меньшей мере, двух недель, при этом рЩФ содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере, 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и при этом введение рЩФ приводит к одному или более из следующего:

(i) статистически значимому снижению концентрации неорганического пирофосфата (нПФ - PPi - inorganic pyrophosphate) в образце плазмы пациента, по меньшей мере, на около 1 мкМ по отношению к концентрации нПФ в образце плазмы не проходившего лечение субъекта в возрасте около 18 лет или старше с ГФФ, начавшейся в детском возрасте.

(ii) статистически значимому снижению концентрации пиридоксаль-5'-фосфата (П5Ф - PLP pyridoxal 5'-phosphate) в образце плазмы пациента, по меньшей мере, на около 100 нг/мг по отношению к концентрации П5Ф в образце плазмы не проходившего лечение субъекта в возрасте около 18 лет или старше с ГФФ, начавшейся в детском возрасте; и

(iii) статистически значимому увеличению дистанции ходьбы пациента, по меньшей мере, на 50 метров, согласно оценке с помощью теста ходьбы в течение 6 минут (6MWT - Six Minute Walk Test), по сравнению с расстоянием ходьбы в течение 6 минут у пациента, которому не проводили введение.

2. Способ по п. 1, в котором период лечения составляет, по меньшей мере, три недели, по меньшей мере, четыре недели, по меньшей мере, пять недель, по меньшей мере, шесть недель, по меньшей мере, семь недель, по меньшей мере, восемь недель, по меньшей мере, девять недель, по меньшей мере, десять недель, по меньшей мере, три месяца, по меньшей мере, четыре месяца, по меньшей мере, пять месяцев, по меньшей мере, шесть месяцев, по меньшей мере, семь месяцев, по меньшей мере, восемь месяцев, по меньшей мере, девять месяцев, по меньшей мере, один год, по меньшей мере, два года, по меньшей мере, три года, по меньшей мере, четыре года, по меньшей мере, пять лет, по меньшей мере, шесть лет, по меньшей мере, семь лет, по меньшей мере, восемь лет, по меньшей мере, девять лет или, по меньшей мере, десять лет, или равен продолжительности жизни пациента; в частности, по меньшей мере, шесть недель.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором снижение концентрации нПФ в образце плазмы пациента, снижение концентрации П5Ф в образце плазмы пациента и/или расстояние ходьбы пациента после увеличения сохраняется во время периода лечения.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором у пациента снижение концентрации нПФ в плазме составляет, по меньшей мере, около 2 мкМ.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором перед введением рЩФ пациент имеет концентрацию нПФ в плазме около 6 мкМ.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором пациент имеет концентрацию нПФ в плазме от около 2 мкМ до около 5 мкМ после введения рЩФ.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором снижение концентрации П5Ф составляет, по меньшей мере, около 200 нг/мл.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором перед введением рЩФ пациент имеет концентрацию П5Ф в плазме до 1300 нг/мл.

9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором пациент имеет концентрацию П5Ф в плазме от около 2 нг/мл до около 150 нг/мл после введения рЩФ.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором введение рЩФ в течение периода лечения, составляющего, по меньшей мере, один год, приводит к увеличению расстояния ходьбы за шесть минут, по меньшей мере, на 100 метров или более.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором перед введением рЩФ пациент демонстрирует расстояние ходьбы за шесть минут, составляющее около 350 метров или менее.

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором пациент демонстрирует расстояние ходьбы в течение шести минут, составляющее около 420 метров или более после введения рЩФ.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором пациент проявляет пониженную зависимость от вспомогательного устройства для мобильности после введения рЩФ.

14. Способ по п. 13, в котором вспомогательное устройство для мобильности представляет собой, по меньшей мере, одно устройство, выбранное из группы, состоящей из ходунков, инвалидной коляски, ортодонтических скоб, костылей и ортопедических приспособлений.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором у пациента наблюдается снижение частоты переломов после введения рЩФ.

16. Способ лечения гипофосфатазии (ГФФ) у пациента в возрасте около 13 лет или старше, при этом указанный способ включает введение растворимой щелочной фосфатазы (рЩФ) пациенту в схеме лечения, обеспечивающей от около 1 мг/кг/неделя до около 9 мг/кг/неделя, предпочтительно 6 мг/кг/неделя, рЩФ в течение периода лечения, по меньшей мере, двух недель, причем рЩФ содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере, 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и при этом введение рЩФ приводит к одному или более из следующего:

(i) изменение в процентах (%) прогнозируемой оценки Динамометрии с использованием Портативных устройств (HHD - handheld dynamometry) пациента на около 5% или более относительно % прогнозируемой оценки HHD пациента без введения рЩФ;

(ii) изменение оценки Шкалы Функциональности Нижней Конечности (LEFS - Lower Extremity Functional Scale) пациента на около 3 или более относительно оценки LEFS пациента без введения рЩФ; а также

(iii) изменение оценки согласно Краткого Опросника Оценки Боли (BPI-SF - brief pain inventory-short form) у пациента на около - 2 или более по сравнению с показателем BPI-SF у пациента без введения рЩФ.

17. Способ лечения гипофосфатазии (ГФФ) у пациента в возрасте около 13 лет или старше, при этом указанный способ включает введение растворимой щелочной фосфатазы (рЩФ) пациенту в режиме лечения, обеспечивающем от около 1 мг/кг/неделя до около 9 мг/кг/неделя, предпочтительно 6 мг/кг/неделя, рЩФ в течение периода лечения, по меньшей мере, двух недель, причем рЩФ содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере, 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и при этом введение рЩФ приводит к одному или более из следующего:

(i) снижение концентрации нПФ в образце плазмы пациента на около 25% или более относительно концентраций нПФ в образце плазмы пациента без введения рЩФ;

(ii) снижение концентрации П5Ф в образце плазмы пациента на около 50% или более относительно концентраций П5Ф в образце плазмы пациента без введения рЩФ; и

(iii) увеличение значения 6MWT у пациента до около 80% или более, чем около 80% прогнозируемого значения 6MWT у пациента по сравнению со значением 6MWT у пациента без введения рЩФ.

18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором рЩФ вводят один или более раз в день, в неделю или в месяц.

19. Способ по п. 18, в котором рЩФ вводят два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или семь раз в неделю.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором рЩФ вводят в виде нескольких доз два дня в неделю, три дня в неделю, четыре дня в неделю, пять дней в неделю, шесть дней в неделю или семь дней в неделю.

21. Способ по любому из пп. 1-20, в котором рЩФ вводят в начальной дозировке от около 2,1 мг/кг/неделя до около 3,5 мг/кг/неделя и затем увеличивают до дозы около 6 мг/кг/неделя.

22. Способ по п. 21, в котором рЩФ вводят в начальной дозировке от около 0,3 мг/кг/день до около 0,5 мг/кг/день рЩФ.

23. Способ по п. 21 или 22, в котором начальную дозу увеличивают после периода лечения, составляющего, по меньшей мере, шесть месяцев, по меньшей мере, один год, по меньшей мере, два года, по меньшей мере, три года или, по меньшей мере, четыре года или более.

24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором рЩФ вводят в дозировке около 1,3 мг/кг/неделя, около 2,7 мг/кг/неделя или около 6 мг/кг/неделя.

25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором рЩФ вводят в дозировке около 2 мг/кг три раза в неделю, около 3 мг/кг два раза в неделю, около 3 мг/кг три раза в неделю, или около 1 мг/кг шесть раз в неделю.

26. Способ по п. 25, в котором рЩФ вводят один раз в день каждый день или через день.

27. Способ по любому из пп. 1-26, в котором рЩФ содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.

28. Способ по п. 27, в котором рЩФ состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.

29. Способ по любому из пп. 1-28, в котором рЩФ вводят в количестве, которое является терапевтически эффективным для лечения, по меньшей мере, одного симптома взрослой формы ГФФ.

30. Способ по п. 29, в котором, по меньшей мере, один симптом взрослой формы ГФФ включает одно или более из повышенных уровней фосфоэтаноламина (ФЭА - PEA - phosphoethanolamine) в крови и/или моче, гипоминерализации, гиперкальциурии, скелетной деформации, переваливающейся походки, костной боли, перелома кости, отложения кристаллов пирофосфата кальция дигидрата, артрита, пирофосфатной артропатии, хондрокальциноза, кальцифицируещего периартрита, и псевдоперелома.

31. Способ по любому из пп. 1-30, при котором у пациента не наблюдается эктопической кальцификации после введения рЩФ.

32. Способ по п. 31, при котором у пациента не наблюдается эктопической кальцификации после введения рЩФ в течение, по меньшей мере, одного года, по меньшей мере, двух лет, по меньшей мере, трех лет, по меньшей мере, четырех лет, по меньшей мере, пяти лет, по меньшей мере, шести лет, по меньшей мере, семи лет, по меньшей мере, восьми лет, по меньшей мере, девяти лет или, по меньшей мере, десяти лет или более.

33. Способ по любому из пп. 1-32, в котором пациент проявляет переносимость введения рЩФ.

34. Способ по п. 33, в котором переносимость включает отсутствие или снижение частоты нежелательного явления, выбранного из группы, состоящей из эритемы в месте инъекции, снижения уровня гемоглобина, гипертермии, пневмонии, инфекции верхних дыхательных путей, среднего отита, рвоты, запора, диареи, выпадения зубов, назофарингита, сыпи, зубного кариеса и раздражимости.

35. Способ по любому из пп. 1-34, в котором рЩФ вводят в композиции, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

36. Способ по п. 35, в котором, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент представляет собой солевой раствор.

37. Способ по п. 35, в котором, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент содержит хлорид натрия и фосфат натрия.

38. Способ по п. 37, в котором, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент содержит около 150 мМ хлорида натрия и около 25 мМ фосфата натрия.

39. Способ по любому из пп. 35-38, в котором композицию вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, перорально, назально, сублингвально, интратекально или внутрикожно.

40. Способ по п. 39, в котором композицию вводят подкожно.

41. Способ по любому из пп. 1-40, в котором рЩФ является физиологически активной по отношению к ФЭА, нПФ и П5Ф.

42. Способ по любому из пп. 1-41, в котором рЩФ обладает каталитической способностью усиливать скелетную минерализацию кости.

43. Способ по любому из пп. 1-42, в котором рЩФ представляет собой растворимый внеклеточный домен щелочной фосфатазы.

44. Способ по любому из пп. 1-43, в котором пациент представляет собой человека.

45. Способ по любому из пп. 1-44, в котором введение рЩФ приводит к одному или обоим из следующего:

(i) статистически значимому изменению предела среднего (least squares mean) по сравнению с исходным уровнем концентрации нПФ в образце плазмы пациента; или

(ii) статистически значимому изменению предела среднего (least squares mean) по сравнению с исходным уровнем концентрации П5Ф в образце плазмы пациента.

46. Способ по любому из пп. 1-45, в котором введение рЩФ приводит к AUC_посл от около 2,000 Ед (U) × день/л до около 7,000 Ед × день/л, при этом AUC_посл равен площади под кривой концентрации-времени от нуля до времени последней наблюдаемой концентрации в интервале дозирования.

47. Способ по любому из пп. 1-46, в котором введение рЩФ приводит к AUC_беск от около 4.000 Ед × день/л до около 10.000 Ед × день/л, причем AUC_беск равен площади под кривой концентрации-времени от нуля до бесконечности.

48. Способ по любому из пп. 1-47, в котором введение рЩФ приводит к t_1/2 от около 3 дней до около 8 дней.