Онколитические вирусные векторы и их применение - RU2018130673A

1. Рекомбинантный онколитический вирус, содержащий одну или большее количество копий одной или большего количества целевых последовательностей опухолесупрессирующих микроРНК (миР), вставленных в локус одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

2. Онколитический вирус по п. 1, отличающийся тем, что указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса, аденовирус, вирус полиомиелита, вирус осповакцины, вирус кори, вирус везикулярного стоматита, ортомиксовирус, парвовирус, вирус мараба или вирус коксаки.

3. Онколитический вирус по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса и при этом один или большее количество вирусных генов, необходимых для репликации вируса, выбирают из группы, состоящей из UL1, UL5, UL6, UL7, UL8, UL9, UL11, UL12, UL14, UL15, UL17, UL18, UL19, UL20, UL22, UL25, UL26, UL26. 5, UL27, UL28, UL29, UL30, UL31, UL32, UL33, UL34, UL35, UL36, UL37, UL38, UL39, UL40, UL42, UL48, UL49, UL52, UL53, UL54, ICP0, ICP4, ICP22, ICP27, ICP47, гамма-34. 5, US3, US4, US5, US6, US7, US8, US9, US10, US11 и US12.

4. Онколитический вирус по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР, выбранную из Таблицы 3.

5. Онколитический вирус по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что одна или большее количество указаненых целевых последовательностей опухолесупрессирующей миР включают в 5'-нетранслируемую область (НТО) или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

6. Онколитический вирус по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что репликация указанного вируса снижается или ослабляется в первой клетке по сравнению с репликацией вируса во второй клетке.

7. Онколитический вирус по п. 6, отличающийся тем, что первая клетка имеет повышенную экспрессию опухолесупрессирующей миР, способной связываться с одной или большим количеством целевых последовательностей опухолесупрессирующих миР, по сравнению с экспрессией опухолесупрессирующей миР во второй клетке.

8. Онколитический вирус по п. 7, отличающийся тем, что уровень экспрессии опухолесупрессирующей миР в первой клетке по меньшей мере на 5% превышает уровень экспрессии опухолесупрессирующей миР во второй клетке.

9. Онколитический вирус по п. 6, отличающийся тем, что первая клетка представляет собой нераковую клетку.

10. Онколитический вирус по п. 6, отличающийся тем, что вторая клетка имеет сниженную экспрессию опухолесупрессирующей миР, способной связываться с одной или большим количеством целевых последовательностей опухолесупрессирующей миР, по сравнению с экспрессией указанной опухолесупрессирующей миР в первой клетке.

11. Онколитический вирус по п. 10, отличающийся тем, что уровень экспрессии указанной опухолесупрессирующей миР во второй клетке по меньшей мере на 5% меньше уровня экспрессии указаной опухолесупрессирующей миР в первой клетке.

12. Онколитический вирус по п. 6, отличающийся тем, что вторая клетка представляет собой раковую клетку.

13. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, содержащий целевые последовательности опухолесупрессирующей миР для миР-124, миР-451a, миР-143-3p и миР-559.

14. Онколитический вирус по п. 13, для лечения рака поджелудочной железы, легкого и/или толстой кишки.

15. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, содержащий целевые последовательности опухолесупрессирующей миР для миР-124, миР-451, миР-143-3p, миР-1 и миР-559.

16. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, содержащий целевые последовательности опухолесупрессирующей миР для миР-124, миР-451, миР-145-5p и миР-559.

17. Онколитический вирус по п. 15 и/или п. 16, для лечения опухоли, производной от любого типа рака.

18. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, содержащий целевые последовательности опухолесупрессирующей миР для миР-205p, миР-141-5p, миР-31-5p и миР-124.

19. Онколитический вирус по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что целевые последовательности опухолесупрессирующих миР помещают в локус IСP4, IСP27, UL19 и/или UL30.

20. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-136-3p, миР-432-5p, миР-1-3p, миР-127-3p, миР-379-5p, миР-493-5p, миР-223-5p, миР-223-5p, миР-136-5p, миР-451a, миР-487b-3p, миР-370-3p, миР-410-3p, миР-431-3p, миР-4485-3p, миР-4485-5p, миР-127-5p, миР-409-3p, миР-338-3p, миР-559, миР-411-5p, миР-133a-5p, миР-143-3p, миР-376b-3p, миР-758-3p, миР-1, миР-101, миР-1180, миР-1236, миР-124-3p, миР-125b, миР-126, миР-1280, миР-133a, миР-133b, миР-141, миР-143, миР-144, миР-145, миР-155, миР-16, миР-18a, миР-192, миР-195, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-203, миР-205, миР-214, миР-218, миР-23b, миР-26a, миР-29c, миР-320c, миР-34a, миР-370, миР-409-3p, миР-429, миР-451b, миР-490-5p, миР-493, миР-576-3p и/или миР-99a.

21. Онколитический вирус по п. 20 для лечения рака мочевого пузыря.

22. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-1251-5p, миР-219a-5p, миР-219a-2-3p, миР-124-3p, миР-448, миР-138-2-3p, миР-490-5p, миР-129-1-3p, миР-1264, миР-3943, миР-490-3p, миР-383-5p, миР-133b, миР-129-2-3p, миР-128-2-5p, миР-133a-3p, миР-129-5p, миР-1-3p, миР-885-3p, миР-124-5p, миР-759, миР-7158-3p, миР-770-5p, миР-135a-5p, миР-885-5p, let-7g-5p, миР-100, миР-101, миР-106a, миР-124, миР-124a, миР-125a, миР-125a-5p, миР-125b, миР-127-3p, миР-128, миР-129, миР-136, миР-137, миР-139-5p, миР-142-3p, миР-143, миР-145, миР-146b-5p, миР-149, миР-152, миР-153, миР-195, миР-21, миР-212-3p, миР-219-5p, миР-222, миР-29b, миР-31, миР-3189-3p, миР-320, миР-320a, миР-326, миР-330, миР-331-3p, миР-340, миР-342, миР-34a, миР-376a, миР-449a, миР-483-5p, миР-503, миР-577, миР-663, миР-7, миР-7-5p, миР-873, let-7a, let-7f, миР-107, миР-122, миР-124-5p, миР-139, миР-146a, миР-146b, миР-15b, миР-16, миР-181a, миР-181a-1, миР-181a-2, миР-181b, миР-181b-1, миР-181b-2, миР-181c, миР-181d, миР-184, миР-185, миР-199a-3p, миР-200a, миР-200b, миР-203, миР-204, миР-205, миР-218, миР-23b, миР-26b, миР-27a, миР-29c, миР-328, миР-34c-3p, миР-34c-5p, миР-375, миР-383, миР-451, миР-452, миР-495, миР-584, миР-622, миР-656, миР-98, миР-124-3p, миР-181b-5p, миР-200b, и/или миР-3189-3p.

23. Онколитический вирус по п. 22 для лечения рака головного мозга.

24. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-10b-5p, миР-126-3p, миР-145-3p, миР-451a, миР-199b-5p, миР-5683, миР-3195, миР-3182, миР-1271-5p, миР-204-5p, миР-409-5p, миР-136-5p, миР-514a-5p, миР-559, миР-483-3p, миР-1-3p, миР-6080, миР-144-3p, миР-10b-3p, миР-6130, миР-6089, миР-203b-5p, миР-4266, миР-4327, миР-5694, миР-193b, let-7a, let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i, миР-100, миР-107, миР-10a, миР-10b, миР-122, миР-124, миР-1258, миР-125a-5p, миР-125b, миР-126, миР-127, миР-129, миР-130a, миР-132, миР-133a, миР-143, миР-145, миР-146a, миР-146b, миР-147, миР-148a, миР-149, миР-152, миР-153, миР-15a, миР-16, миР-17-5p, миР-181a, миР-1826, миР-183, миР-185, миР-191, миР-193a-3p, миР-195, миР-199b-5p, миР-19a-3p, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-205, миР-206, миР-211, миР-216b, миР-218, миР-22, миР-26a, миР-26b, миР-300, миР-30a, миР-31, миР-335, миР-339-5p, миР-33b, миР-34a, миР-34b, миР-34c, миР-374a, миР-379, миР-381, миР-383, миР-425, миР-429, миР-450b-3p, миР-494, миР-495, миР-497, миР-502-5p, миР-517a, миР-574-3p, миР-638, миР-7, миР-720, миР-873, миР-874, миР-92a, миР-98, миР-99a, mmu-миР-290-3p и/или mmu-миР-290-5p.

25. Онколитический вирус по п. 24 для лечения рака молочной железы.

26. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-143, миР-145, миР-17-5p, миР-203, миР-214, миР-218, миР-335, миР-342-3p, миР-372, миР-424, миР-491-5p, миР-497, миР-7, миР-99a, миР-99b, миР-100, миР-101, миР-15a, миР-16, миР-34a, миР-886-5p, миР-106a, миР-124, миР-148a, миР-29a и/или миР-375.

27. Онколитический вирус по п. 26 для лечения рака шейки матки.

28. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-133a-5p, миР-490-5p, миР-124-3p, миР-137, миР-655-3p, миР-376c-3p, миР-369-5p, миР-490-3p, миР-432-5p, миР-487b-3p, миР-342-3p, миР-223-3p, миР-136-3p, миР-136-3p, миР-143-5p, миР-1-3p, миР-214-3p, миР-143-3p, миР-199a-3p, миР-199b-3p, миР-451a,,миР-127-3p, миР-133a-3p, миР-145-5p, миР-145-3p, миР-199a-5p, let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i, миР-100, миР-101, миР-126, миР-142-3p, миР-143, миР-145, миР-192, миР-200c, миР-21, миР-214, миР-215, миР-22, миР-25, миР-302a, миР-320, миР-320a, миР-34a, миР-34c, миР-365, миР-373, миР-424, миР-429, миР-455, миР-484, миР-502, миР-503, миР-93, миР-98, миР-186, миР-30a-5p, миР-627, let-7a, миР-1, миР-124, миР-125a, миР-129, миР-1295b-3p, миР-1307, миР-130b, миР-132, миР-133a, миР-133b, миР-137, миР-138, миР-139, миР-139-5p, миР-140-5p, миР-148a, миР-148b, миР-149, миР-150-5p, миР-154, миР-15a, миР-15b, миР-16, миР-18a, миР-191, миР-193a-5p, миР-194, миР-195, миР-196a, миР-198, миР-199a-5p, миР-203, миР-204-5p, миР-206, миР-212, миР-218, миР-224, миР-24-3p, миР-26b, миР-27a, миР-28-3p, миР-28-5p, миР-29b, миР-30a-3p, миР-30b, миР-328, миР-338-3p, миР-342, миР-345, миР-34a-5p, миР-361-5p, миР-375, миР-378, миР-378a-3p, миР-378a-5p, миР-409-3p, миР-422a, миР-4487, миР-483, миР-497, миР-498, миР-518a-3p, миР-551a, миР-574-5p, миР-625, миР-638, миР-7, миР-96-5p, миР-202-3p, миР-30a и/или миР-451.

29. Онколитический вирус по п. 28 для лечения рака толстой кишки или колоректального рака.

30. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-101, миР-130a, миР-130b, миР-134, миР-143, миР-145, миР-152, миР-205, миР-223, миР-301a, миР-301b, миР-30c, миР-34a, миР-34c, миР-424, миР-449a, миР-543 и/или миР-34b, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

31. Онколитический вирус по п. 30 для лечения рака эндометрия.

32. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-125b, миР-138, миР-15a, миР-15b, миР-16, миР-16-1, миР-16-1-3p, миР-16-2, миР-181a, миР-181b, миР-195, миР-223, миР-29b, миР-34b, миР-34c, миР-424, миР-10a, миР-146a, миР-150, миР-151, миР-155, миР-2278, миР-26a, миР-30e, миР-31, миР-326, миР-564, миР-27a, let-7b, миР-124a, миР-142-3p, let-7c, миР-17, миР-20a, миР-29a, миР-30c, миР-720, миР-107, миР-342, миР-34a, миР-202, миР-142-5p, миР-29c, миР-145, миР-193b, миР-199a, миР-214, миР-22, миР-137 и/или миР-197, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

33. Онколитический вирус по п. 32 для лечения гематологического рака.

34. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-1, миР-145, миР-1826, миР-199a, миР-199a-3p, миР-203, миР-205, миР-497, миР-508-3p, миР-509-3p, let-7a, let-7d, миР-106a*, миР-126, миР-1285, миР-129-3p, миР-1291, миР-133a, миР-135a, миР-138, миР-141, миР-143, миР-182-5p, миР-200a, миР-218, миР-28-5p, миР-30a, миР-30c, миР-30d, миР-34a, миР-378, миР-429, миР-509-5p, миР-646, миР-133b, let-7b, let-7c, миР-200c, миР-204, миР-335, миР-377 и/или миР-506, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

35. Онколитический вирус по п. 34 для лечения рака почки.

36. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i, миР-1, миР-100, миР-101, миР-105, миР-122, миР-122a, миР-1236, миР-124, миР-125b, миР-126, миР-127, миР-1271, миР-128-3p, миР-129-5p, миР-130a, миР-130b, миР-133a, миР-134, миР-137, миР-138, миР-139, миР-139-5p, миР-140-5p, миР-141, миР-142-3p, миР-143, миР-144, миР-145, миР-146a, миР-148a, миР-148b, миР-150-5p, миР-15b, миР-16, миР-181a-5p, миР-185, миР-188-5p, миР-193b, миР-195, миР-195-5p, миР-197, миР-198, миР-199a, миР-199a-5p, миР-199b, миР-199b-5p, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-202, миР-203, миР-204-3p, миР-205, миР-206, миР-20a, миР-21, миР-21-3p, миР-211, миР-212, миР-214, миР-217, миР-218, миР-219-5p, миР-22, миР-223, миР-26a, миР-26b, миР-29a, миР-29b-1, миР-29b-2, миР-29c, миР-302b, миР-302c, миР-30a, миР-30a-3p, миР-335, миР-338-3p, миР-33a, миР-34a, миР-34b, миР-365, миР-370, миР-372, миР-375, миР-376a, миР-377, миР-422a, миР-424, миР-424-5p, миР-433, миР-4458, миР-448, миР-450a, миР-451, миР-485-5p, миР-486-5p, миР-497, миР-503, миР-506, миР-519d, миР-520a, миР-520b, миР-520c-3p, миР-582-5p, миР-590-5p, миР-610, миР-612, миР-625, миР-637, миР-675, миР-7, миР-877, миР-940, миР-941, миР-98, миР-99a, миР-132 и/или миР-31, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

37. Онколитический вирус по п. 36 для лечения рака печени.

38. Онколитический вирус по п. 37, отличающийся тем, что рак печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

39. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-143-3p, миР-126-3p, миР-126-5p, миР-1266-3p, миР-6130, миР-6080, миР-511-5p, миР-143-5p, миР-223-5p, миР-199b-5p, миР-199a-3p, миР-199b-3p, миР-451a, миР-142-5p, миР-144, миР-150-5p, миР-142-3p, миР-214-3p, миР-214-5p, миР-199a-5p, миР-145-3p, миР-145-5p, миР-1297, миР-141, миР-145, миР-16, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-29b, миР-381, миР-409-3p, миР-429, миР-451, миР-511, миР-99a, let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i, миР-1, миР-101, миР-133b, миР-138, миР-142-5p, миР-144, миР-1469, миР-146a, миР-153, миР-15a, миР-15b, миР-16-1, миР-16-2, миР-182, миР-192, миР-193a-3p, миР-194, миР-195, миР-198, миР-203, миР-217, миР-218, миР-22, миР-223, миР-26a, миР-26b, миР-29c, миР-33a, миР-34a, миР-34b, миР-34c, миР-365, миР-449a, миР-449b, миР-486-5p, миР-545, миР-610, миР-614, миР-630, миР-660, миР-7515, миР-9500, миР-98, миР-99b, миР-133a, let-7a, миР-100, миР-106a, миР-107, миР-124, миР-125a-3p, миР-125a-5p, миР-126, миР-126*, миР-129, миР-137, миР-140, миР-143, миР-146b, миР-148a, миР-148b, миР-149, миР-152, миР-154, миР-155, миР-17-5p, миР-181a-1, миР-181a-2, миР-181b, миР-181b-1, миР-181b-2, миР-181c, миР-181d, миР-184, миР-186, миР-193b, миР-199a, миР-204, миР-212, миР-221, миР-224, миР-27a, миР-27b, миР-29a, миР-30a, миР-30b, миР-30c, миР-30d, миР-30d-5p, миР-30e-5p, миР-32, миР-335, миР-338-3p, миР-340, миР-342-3p, миР-361-3p, миР-373, миР-375, миР-4500, миР-4782-3p, миР-497, миР-503, миР-512-3p, миР-520a-3p, миР-526b, миР-625* и/или миР-96, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

40. Онколитический вирус по п. 39 для лечения рака легкого.

41. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для let-7b, миР-101, миР-125b, миР-1280, миР-143, миР-146a, миР-146b, миР-155, миР-17, миР-184, миР-185, миР-18b, миР-193b, миР-200c, миР-203, миР-204, миР-205, миР-206, миР-20a, миР-211, миР-218, миР-26a, миР-31, миР-33a, миР-34a, миР-34c, миР-376a, миР-376c, миР-573, миР-7-5p, миР-9 и/или миР-98, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

42. Онколитический вирус по п. 41 для лечения меланомы.

43. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для let-7d, миР-218, миР-34a, миР-375, миР-494, миР-100, миР-124, миР-1250, миР-125b, миР-126, миР-1271, миР-136, миР-138, миР-145, миР-147, миР-148a, миР-181a, миР-206, миР-220a, миР-26a, миР-26b, миР-29a, миР-32, миР-323-5p, миР-329, миР-338, миР-370, миР-410, миР-429, миР-433, миР-499a-5p, миР-503, миР-506, миР-632, миР-646, миР-668, миР-877, и/или миР-9, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

44. Онколитический вирус по п. 43 для лечения рака полости рта.

45. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для let-7i, миР-100, миР-124, миР-125b, миР-129-5p, миР-130b, миР-133a, миР-137, миР-138, миР-141, миР-145, миР-148a, миР-152, миР-153, миР-155, миР-199a, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-212, миР-335, миР-34a, миР-34b, миР-34c, миР-409-3p, миР-411, миР-429, миР-432, миР-449a, миР-494, миР-497, миР-498, миР-519d, миР-655, миР-9, миР-98, миР-101, миР-532-5p, миР-124a, миР-192, миР-193a и/или миР-7, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

46. Онколитический вирус по п. 45 для лечения рака яичников.

47. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-216a-5p, миР-802, миР-217, миР-145-3p, миР-143-3p, миР-451a, миР-375, миР-214-3p, миР-216b-3p, миР-432-5p, миР-216a-3p, миР-199b-5p, миР-199a-5p, миР-136-3p, миР-216b-5p, миР-136-5p, миР-145-5p, миР-127-3p, миР-199a-3p, миР-199b-3p, миР-559, миР-129-2-3p, миР-4507, миР-1-3p, миР-148a-3p, миР-101, миР-1181, миР-124, миР-1247, миР-133a, миР-141, миР-145, миР-146a, миР-148a, миР-148b, миР-150*, миР-150-5p, миР-152, миР-15a, миР-198, миР-203, миР-214, миР-216a, миР-29c, миР-335, миР-34a, миР-34b, миР-34c, миР-373, миР-375, миР-410, миР-497, миР-615-5p, миР-630, миР-96, миР-132, let-7a, let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i, миР-126, миР-135a, миР-143, миР-144, миР-150, миР-16, миР-200a, миР-200b, миР-200c, миР-217, миР-218, миР-337, миР-494 и/или миР-98, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

48. Онколитический вирус по п. 47 для лечения рака поджелудочной железы.

49. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для let-7a-3p, let-7c, миР-100, миР-101, миР-105, миР-124, миР-128, миР-1296, миР-130b, миР-133a-1, миР-133a-2, миР-133b, миР-135a, миР-143, миР-145, миР-146a, миР-154, миР-15a, миР-187, миР-188-5p, миР-199b, миР-200b, миР-203, миР-205, миР-212, миР-218, миР-221, миР-224, миР-23a, миР-23b, миР-25, миР-26a, миР-26b, миР-29b, миР-302a, миР-30a, миР-30b, миР-30c-1, миР-30c-2, миР-30d, миР-30e, миР-31, миР-330, миР-331-3p, миР-34a, миР-34b, миР-34c, миР-374b, миР-449a, миР-4723-5p, миР-497, миР-628-5p, миР-642a-5p, миР-765, и/или миР-940, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

50. Онколитический вирус по п. 49 для лечения рака предстательной железы.

51. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-101, миР-183, миР-204, миР-34a, миР-365b-3p, миР-486-3p и/или миР-532-5p, вставленную в 5' НТО или 3' НТО одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса.

52. Онколитический вирус по п. 51 для лечения ретинобластомы.

53. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-143-3p, миР-133b, миР-1264, миР-448, миР-1298-5p, миР-490-5p, миР-138-2-3p, миР-144-3p, миР-144-5p, миР-150-5p, миР-129-1-3p, миР-559, миР-1-3-p, миР-143-5p, миР-223-3p, миР-3943, миР-338-3p, миР-124-3p, миР-219a-5p, миР-219a-2-3p, миР-451a, миР-142-5p, миР-133a-3p, миР-145-5p и/или миР-145-3p.

54. Онколитический вирус по п. 53 для лечения глиобластомы.

55. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-143-3p, миР-223-3p, миР-6080, миР-208b-3p, миР-206, миР-133a-5p, миР-133b, миР-199a-5p, миР-199b-5p, миР-145-3p, миР-145-5p, миР-150-5p, миР-142-3p, миР-144-3p, миР-144-5p, миР-338-3p, миР-214-3p, миР-559, миР-133a-3p, миР-1-3p, миР-126-3p, миР-142-5p, миР-451a, миР-199a-3p и/или миР-199b-3p.

56. Онколитический вирус по п. 55 для лечения рака головы и шеи.

57. Онколитический вирус по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что целевая последовательность опухолесупрессирующей миР представляет собой целевую последовательность для миР-133b, миР-208b-3p, миР-6130, миР-141-5p, миР-31-3p, миР-1293, миР-129-2-3p, миР-129-5p, миР-124-3p, миР-219a-5p, миР-219a-2-3p, миР-490-3p, миР-488-3p, миР-935, миР-124-5p, миР-122-3p, миР-122-5p, миР-1-3p, миР-133a-3p, миР-375, миР-141-3p, миР-31-5p, миР-205-5p, миР-200c-3p и/или миР-203a-3p.

58. Онколитический вирус по п. 57 для лечения шванномы.

59. Рекомбинантный онколитический вирус, содержащий один или большее количество из следующих элементов:

(a) одну или большее количество целевых последовательностей опухолесупрессирующих микроРНК (миР), вставленных в локус одного или большего количества вирусных генов, необходимых для репликации вируса;

(b) один или большее количество полинуклеотидов, кодирующих один или большее количество белков или олигонуклеотидов, при этом указанные белки или олигонуклеотиды снижают экспрессию или ингибируют функцию миР, гена или TIMP;

(c) по меньшей мере одно активируемое протеазой антитело; и/или

(d) полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере одно активируемое протеазой антитело.

60. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что миР из (b) представляет собой онкогенную миР или миР, ремоделирующую микроокружение.

61. Онколитический вирус по п. 60, отличающийся тем, что указанную онкогенную миР выбирают из миР, перечисленных в Таблице 4.

62. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что ген из (b) представляет собой онкогенный ген.

63. Онколитический вирус по п. 62, отличающийся тем, что указанный онкогенный ген выбирают из генов, перечисленных в Таблице 7.

64. Онколитический вирус по п. 60, отличающийся тем, что миР, ремоделирующую микроокружение, выбирают из миР, перечисленных в Таблице 5.

65. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что TIMP из (b) выбирают из TIMP1, TIMP2, TIMP3 и TIMP4.

66. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что олигонуклеотид из (b) представляет собой короткую шпилечную РНК (кшРНК) или олигонуклеотид-ловушку (decoy oligonucleotide).

67. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что белок из (b) представляет собой нуклеазу, вовлекающий биспецифический активатор Т-клеток (BiTE), антииммуносупрессивный белок или иммуногенный антиген.

68. Онколитический вирус по п. 67, отличающийся тем, что указанную нуклеазу выбирают из эндонуклеазы, ассоциированной с короткими палиндромными повторами, регулярно расположенными кластерами (CRISPR), нуклеазы с цинковыми пальцами (ZFN) или эффекторной нуклеазы, подобной активатору транскрипции (TALEN).

69. Онколитический вирус по п. 68, отличающийся тем, что ассоциированную с CRISPR эндонуклеазу выбирают из SpCas9, SpCas9-HF1, SpCas9-HF2, SpCas9-HF3, SpCas9-HF4, SaCas9, FnCpf, FnCas9, eSpCas9, C2C1, C2C3, Cpf1, Casl, CaslB, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas6, Cas7, Cas8, Cas9, Cas10, Csyl, Csy2, Csy3, Csel, Cse2, Cscl, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmrl, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csbl, Csb2, Csb3, Csxl7, Csxl4, Csx10, Csx16, CsaX, Csx3, Csxl, Csxl5, Csfl, Csf2, Csf3 и Csf4.

70. Онколитический вирус по п. 69, дополнительно содержащий гетерологичный полинуклеотид, кодирующий tracr-РНК (trРНК) и crispr-РНК (crРНК), при этом crРНК является нацеленной на последовательность геномной ДНК, кодирующую миР или TIMP, и при этом trРНК облегчает связывание и активацию CRISPR-ассоциированной эндонуклеазы.

71. Онколитический вирус по п. 67, отличающийся тем, что антииммуносупрессивный белок представляет собой белок, направленный против регуляторной Т-клетки (Трег), или белок, направленный против супрессорной клетки миелоидного происхождения (СКМП).

72. Онколитический вирус по п. 67, отличающийся тем, что указанный антииммуносупрессивный белок представляет собой блокатор, происходящий от VHH или BiTE, происходящий от VHH.

73. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что белок из (b) индуцирует противоопухолевый иммунный ответ.

74. Онколитический вирус по п. 73, отличающийся тем, что указанный белок выбирают из EpCAM, фолата, IFNβ, анти-CTLA-4, анти-PD1, A2A, анти-FGF2, анти-FGFR/FGFR2b, анти-SEMA4D, CCL5, CD137, CD200, CD38, CD44, CSF-1R, CXCL10, CXCL13, рецептора эндотелина B, IL-12, IL-15, IL-2, IL-21, IL-35, ISRE7, LFA-1, NG2 (также известный как SPEG4), белка SMAD, STING, TGFβ и VCAM1.

75. Онколитический вирус по п. 59, отличающийся тем, что по меньшей мере одно активируемое протеазой антитело из (c) или (d) заключают в гликопротеиновую оболочку вируса.

76. Онколитический вирус по п. 59 или 75, отличающийся тем, что активируемое протеазой антитело активируют протеазой, выбранной из цистеинового катепсина, аспартатного катепсина, калликреина (hK), сериновой протеазы, каспазы, матриксной металлопротеиназы (ММП), а также дезинтегрина и металлопротеиназы (ADAM).

77. Онколитический вирус по п. 76, отличающийся тем, что протеазу выбирают из катепсина К, катепсина В катепсина L, катепсина Е, катепсина D, hK1, PSA (hK3), hK10, hK15, uРА, uРАR, ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-7, ММП-8, ММП-9, ММП-10, ММП-11, ММП-12, ММП-13, ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-17, ММП-18, ММП-19, ММП -20, ММП-21, ММП-23A, ММП-23B, ММП-24, ММП-25, ММП-26, ММП-27, ММП-28 или протеаз, перечисленных в Таблице 6.

78. Онколитический вирус по п. 59 или 75, отличающийся тем, что активируемое протеазой антитело связывается с белком, экспрессируемым в более высокой степени раковой клеткой или в микроокружении рака, по сравнению с нераковой клеткой или с нераковым микроокружением.

79. Онколитический вирус по п. 78, отличающийся тем, что активируемое протеазой антитело связывает NКG2D, c-met, НGFR, СD8, гепарансульфат, VSРG4 (также известный как NG2), ЕGFR, ЕGFRvIII, СD133, СХСR4, карциноэмбриональный антиген (СЕА), СLC-3, аннексин II, рецептор трансферрина человека или ЕрСАМ.

80. Онколитический вирус по любому из пп. 59-79, отличающийся тем, что целевую последовательность миР из (a), один или большее количество полинуклеотидов из (b), и/или один или большее количество полинуклеотидов из (d) вставляют в генный локус вирусного генома.

81. Онколитический вирус по п. 80, отличающийся тем, что указанный вирус представляет собой вирус простого герпеса и при этом по меньшей мере один полинуклеотид вставляют в или между одним или большим количеством генных локусов вируса, выбранных из группы, состоящей из внутренней повторяющейся соединительной области (содержащей одну копию каждого из диплоидных генов ICP0, ICP34. 5, LAT, ICP4 и промотор ICP47), ICP0, LAT, UL1, UL5, UL6, UL7, UL8, UL9, UL11, UL12, UL14, UL15, UL17, UL18, UL19, UL20, UL22, UL25, UL26, UL26. 5, UL27, UL28, UL29, UL30, UL31, UL32, UL33, UL34, UL35, UL36, UL37, UL38, UL39, UL40, UL42, UL48, UL49, UL52, UL53, UL54, ICP0, ICP4, ICP22, ICP27, ICP47, гамма-34. 5, US3, US4, US5, US6, US7, US8, US9, US10, US11 и US12.

82. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая онколитический вирус по любому из предшествующих пунктов.

83. Вирусный сток (viral stock), содержащий онколитический вирус по любому из пп. 1-81.

84. Композиция, содержащая онколитический вирус, как указано в любом из пп. 1-81, и фармацевтически приемлемый носитель.

85. Способ уничтожения раковой клетки, включающий воздействие на раковую клетку онколитическим вирусом по любому из пп. 1-81 или его композициями в условиях, достаточных для того, чтобы указанный онколитический вирус мог инфицировать и реплицироваться в указанной раковой клетке и при этом репликация онколитического вируса в раковой клетке приводит к гибели клетки.

86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что раковая клетка характеризуется сниженной экспрессией опухолесупрессирующей миР, способной связываться с одной или большим количеством целевых последовательностей опухолесупрессирующих миР, по сравнению с экспрессией опухолесупрессирующей миР в нераковой клетке.

87. Онколитический вирус по п. 86, отличающийся тем, что уровень экспрессии опухолесупрессирующей миР в раковой клетке по меньшей мере на 5% меньше уровня экспрессии опухолесупрессирующей миР в нераковой клетке.

88. Способ по любому из пп. 85-87, отличающийся тем, что репликация онколитического вируса повышается или сохраняется в раковых клетках со сниженной экспрессией опухолесупрессирующей миР, способной связываться с одной или большим количеством целевых последовательностей опухолесупрессирующих миР.

89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что вирусная репликация является по меньшей мере на 5% больше в раковых клетках по сравнению с вирусной репликацией в нераковой клетке.

90. Способ по любому из пп. 85-89, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку in vivo.

91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что клетка находится в опухоли.

92. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту онколитического вируса по любому из пп. 1-81 или его композиций.

93. Способ по любому из пп. 85-92, отличающийся тем, что субъект представляет собой мышь, крысу, кролика, кошку, собаку, лошадь, примата, отличного от человека, или человека.

94. Способ по п. 92 или 93, отличающийся тем, что онколитический вирус или его композиции вводят внутривенно, подкожно, внутриопухолево, внутримышечно или интраназально.

95. Способ по п. 92, отличающийся тем, что рак выбирают из рака легкого, рака молочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака яичка, колоректального рака, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желудка, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, злокачественной глиомы, глиобластомы, меланомы, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) и лимфомы из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).

96. Способ по п. 95, отличающийся тем, что рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.

97. Способ по п. 96, отличающийся тем, что рак печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).