Внутриклеточная доставка биологических молекул для индуцирования толерантности - RU2018142317A
Код документа: RU2018142317A
Формула
1. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникает в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении, где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
2. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что толерогенный фактор проникает в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный толерогенный фактор вносит вклад в толерогенное окружение, которое супрессирует иммунный ответ.
3. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникает в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении и где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
4. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, который включает
a. пропускание первой клеточной суспензии, содержащей первую безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникает в безъядерную клетку,
b. пропускание второй клеточной суспензии, содержащей вторую безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что толерогенный фактор проникает в безъядерную клетку,
c. введение первой безъядерной клетки и второй безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении и где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
5. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, включающий введение безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген, где антиген вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникал в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении, где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
6. Способ супрессии иммунного ответа у индивидуума, включающий введение безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген и толерогенный фактор, где антиген и толерогенный фактор вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникали в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении и где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
7. Способ доставки толерогенного фактора в безъядерную клетку, включающий пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует безъядерную клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что толерогенный фактор проникает в клетку, где указанную клеточную суспензию приводят в контакт с толерогенным фактором.
8. Способ введения антигена в толерогенное окружение, включающий доставку безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген, где антиген вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникал в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении.
9. Способ введения антигена и толерогенного фактора в толерогенное окружение, который включает доставку безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген и толерогенный фактор, где антиген и толерогенный фактор вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникали в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении.
10. Способ индуцирования антигенспецифической толерантности у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникает в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении, где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
11. Способ индуцирования толерантности у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что толерогенный фактор проникает в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный толерогенный фактор вносит вклад в толерогенное окружение, которое индуцирует толерантность.
12. Способ индуцирования толерантности у индивидуума, включающий
a. пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникают в безъядерную клетку; и
b. введение безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении и где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
13. Способ индуцирования антигенспецифической толерантности у индивидуума, который включает
a. пропускание первой клеточной суспензии, содержащей первую безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникает в безъядерную клетку,
b. пропускание второй клеточной суспензии, содержащей вторую безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что толерогенный фактор проникает в безъядерную клетку,
c. введение первой безъядерной клетки и второй безъядерной клетки индивидууму,
где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении, где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
14. Способ индуцирования антигенспецифической толерантности у индивидуума, включающий введение безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген, где антиген вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникал в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении, где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
15. Способ индуцирования антигенспецифической толерантности у индивидуума, включающий введение безъядерной клетки индивидууму, где безъядерная клетка содержит антиген и толерогенный фактор, где антиген и толерогенный фактор вводили в безъядерную клетку посредством пропускания безъядерной клетки через сужение, где указанное сужение деформировало клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникали в безъядерную клетку, где указанный антиген процессируют в толерогенном окружении и где представление указанного антигена в указанном толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
16. Способ доставки антигена в безъядерную клетку, включающий пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует безъядерную клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген проникает в клетку, где указанную клеточную суспензию приводят в контакт с антигеном.
17. Способ доставки антигена и толерогенного фактора в безъядерную клетку, включающий пропускание клеточной суспензии, содержащей безъядерную клетку, через сужение, где указанное сужение деформирует безъядерную клетку, тем самым вызывая возмущение в клетке так, что антиген и толерогенный фактор проникают в клетку, где указанную клеточную суспензию приводят в контакт с антигеном и толерогенным фактором.
18. Способ по п. 16 или 17, в котором процессинг и представление указанного антигена в толерогенном окружении супрессирует иммунный ответ на антиген.
19. Способ по п. 16 или 17, в котором процессинг и представление указанного антигена в толерогенном окружении индуцирует толерантность к антигену.
20. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8, 10 и 13-19, в котором по меньшей мере один дополнительный антиген вводят в клетку.
21. Способ по любому из пп. 2-4, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 15 и 17, в котором по меньшей мере один дополнительный толерогенный фактор вводят в клетку.
22. Способ по любому из пп. 1-6, 8-15, 18 и 19, в котором толерогенное окружение располагается в селезенке, печени или лимфатических узлах.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где сужение находится в микрожидкостном канале.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где канал имеет ширину сужения приблизительно от 0,25 мкм приблизительно до 4 мкм.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где канал имеет ширину сужения приблизительно 4 мкм, 3,5 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2,5 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1,5 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 0,5 мкм или приблизительно 0,25 мкм.
26. Способ по любому из пп. 1-22, где сужение представляет собой пору или находится в поре.
27. Способ по п. 26, в котором пора находится в поверхности.
28. Способ по п. 27, в котором поверхность представляет собой фильтр.
29. Способ по п. 27, в котором поверхность представляет собой мембрану.
30. Способ по любому из пп. 26-29, в котором размер поры составляет приблизительно от 0,5 мкм приблизительно до 4 мкм.
31. Способ по любому из пп. 26-30, в котором размер поры составляет 4 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 1 мкм или приблизительно 0,5 мкм.
32. Способ по любому из пп. 1-31, в котором размер сужения является функцией диаметра безъядерной клетки.
33. Способ по любому из пп. 1-32, в котором размер сужения составляет приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60% или приблизительно 70% от диаметра клетки.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где способ осуществляют между приблизительно -5°C и приблизительно 45°C.
35. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 10-13 и 16-34, в котором клеточная суспензия содержит смешанную популяцию клеток.
36. Способ по п. 35, в котором клеточная суспензия представляет собой цельную кровь.
37. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 10-13 и 16-34, в котором клеточная суспензия содержит очищенную популяцию клеток.
38. Способ по п. 37, в котором клеточная суспензия содержит очищенную популяцию безъядерных клеток.
39. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 10-13 и 16-38, в котором клеточная суспензия содержит клетки млекопитающих.
40. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 10-13 и 16-39, в котором клеточная суспензия содержит клетки обезьяны, мыши, собаки, кошки, лошади, крысы, овцы, козы, свиньи или кролика.
41. Способ по любому из пп. 1-4, 7, 10-13 и 16-39, в котором клеточная суспензия содержит клетки человека.
42. Способ по любому из пп. 1-41, в котором безъядерная клетка представляет собой красную клетку крови.
43. Способ по п. 42, в котором красная клетка крови представляет собой эритроцит.
44. Способ по п. 42, в котором красная клетка крови представляет собой ретикулоцит.
45. Способ по любому из пп. 1-41, в котором безъядерная клетка представляет собой тромбоцит.
46. Способ по любому из пп. 1-45, в котором безъядерная клетка представляет собой клетку млекопитающего.
47. Способ по любому из пп. 1-46, в котором безъядерная клетка представляет собой клетку обезьяны, мыши, собаки, кошки, лошади, крысы, овцы, козы, свиньи или кролика.
48. Способ по любому из пп. 1-46, в котором безъядерная клетка представляет собой клетку человека.
49. Способ по любому из пп. 1-5, 8-14 и 22-48, в котором безъядерная клетка от индивидуума.
50. Способ по любому из пп. 1-5, 8-14 и 22-48, в котором безъядерная клетка от другого индивидуума.
51. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген находится в клеточном лизате.
52. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой чужеродный антиген.
53. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой собственный антиген.
54. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой антиген трансплантированного аллотрансплантата.
55. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой белок или полипептид.
56. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой лизат.
57. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой микроорганизм.
58. Способ по любому из пп. 1, 4, 5 8-10, 13-50 и 55, в котором антигеном является пищевой аллерген.
59. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой жидкий антиген.
60. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой углеводный антиген.
61. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-60 в котором антиген представляет собой модифицированный антиген.
62. Способ по п. 61, в котором модифицированный антиген содержит антиген, слитый с полипептидом.
63. Способ по п. 61 или 62, в котором модифицированный антиген содержит антиген, слитый с терапевтическим средством.
64. Способ по п. 61 или 62, в котором модифицированный антиген содержит антиген, слитый с направленным пептидом.
65. Способ по п. 61 или 62, в котором модифицированный антиген содержит антиген, слитый с липидом.
66. Способ по п. 61 или 62, в котором модифицированный антиген содержит антиген, слитый с углеводом.
67. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген представляет собой антиген, связанный с трансплантированной тканью.
68. Способ по любому из пп. 1, 4, 5, 8-10 и 13-50, в котором антиген связан с вирусом.
69. Способ по п. 68, в котором вирусом является один или несколько из аденовируса и аденоассоциированного вируса, бакуловируса, вируса герпеса или ретровируса.
70. Способ по п. 69, в котором вирусом является аденоассоциированный вирус.
71. Способ по любому из пп. 1, 4, 10, 13 и 16-70, где указанную клеточную суспензию приводят в контакт с антигеном до, параллельно или после пропускания через сужение.
72. Способ по любому из пп. 2-4, 7, 11-13 и 22-71, в котором толерогенный фактор содержит полипептид.
73. Способ по п. 72, в котором полипептид представляет собой IL-4, IL-10, IL-13, IL-35, IFNα или TGFβ.
74. Способ по п. 72, в котором полипептид представляет собой терапевтический полипептид.
75. Способ по п. 72, в котором полипептид представляет собой фрагмент терапевтического полипептида.
76. Способ по п. 72, в котором полипептид представляет собой терапевтический пептид.
77. Способ по п. 72, в котором полипептид конъюгируют с углеводом.
78. Способ по любому из пп. 2-4, 7, 11-13 и 22-77, где указанную клеточную суспензию приводят в контакт с толерогенным фактором до, параллельно или после пропускания через сужение.
79. Способ по любому из пп. 1-78, в котором время полужизни безъядерной клетки уменьшают.
80. Способ по любому из пп. 1-78, в котором время полужизни безъядерной клетки увеличивают.
81. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-80, в котором иммунный ответ супрессируют по меньшей мере приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90% или приблизительно на 100%.
82. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-81, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженное продуцирование и/или секрецию одного или нескольких воспалительных цитокинов.
83. Способ по п. 82, в котором один или несколько воспалительных цитокинов выбирают из группы, состоящей из интерлейкина-1 (IL-1), IL-12 и IL-18, фактора некроза опухоли (TNF), интерферона-гамма (IFNγ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF).
84. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-81, в котором супрессированный иммунный ответ включает увеличенное продуцирование и/или секрецию одного или нескольких противовоспалительных цитокинов.
85. Способ по п. 84, в котором один или несколько противовоспалительных цитокинов выбирают из группы, состоящей из IL-4, IL-10, IL-13, IL-35, IFNα и трансформирующего фактора роста β (TGFβ).
86. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-81, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный T-клеточный ответ.
87. Способ по п. 86, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную активацию T-клеток.
88. Способ по п. 86 или 87, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную выживаемость T-клеток.
89. Способ по любому из пп. 86-88, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную пролиферацию T-клеток.
90. Способ по любому из пп. 86-89, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную функциональность T-клеток.
91. Способ по любому из пп. 86-90, в котором сниженный T-клеточный ответ включает изменение фенотипа T-клеток.
92. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-91, в котором супрессированный иммунный ответ включает не костимулированную активацию T-клеток.
93. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-92, в котором супрессированный иммунный ответ включает усиленный ответ Treg.
94. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-93, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный B-клеточный ответ.
95. Способ по п. 94, в котором сниженный B-клеточный ответ включает сниженное продуцирование антител.
96. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-95, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженное продуцирование цитокинов.
97. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-96, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный аутоиммунный ответ.
98. Способ по п. 97, в котором сниженный иммунный ответ включает сниженный иммунный ответ против антигена, связанного с диабетом I типа, ревматоидным артритом, псориазом, рассеянным склерозом, системной красной волчанкой, болезнью Шегрена, болезнью Крона, язвенным колитом или нейродегенеративным заболеванием, которое может иметь иммунный компонент.
99. Способ по п. 98, в котором нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, ALS, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона.
100. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-99, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный аллергический ответ.
101. Способ по п. 100, в котором сниженный иммунный ответ включает сниженный аллергический ответ против пищевого аллергена.
102. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-101, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный иммунный ответ на трансплантированную ткань.
103. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-101, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный патогенный иммунный ответ на вирус.
104. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-101, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный иммунный ответ на терапевтическое средство.
105. Способ по п. 104, в котором терапевтическое средство представляет собой фактор свертывания.
106. Способ по п. 105, в котором фактор свертывания представляет собой фактор VIII и фактор IX.
107. Способ по п. 104, в котором терапевтическое средство представляет собой гормон.
108. Способ по п. 107, в котором гормон представляет собой инсулин, гормон роста человека или фолликулостимулирующий гормон.
109. Способ по любому из пп. 1-6, 18 и 22-108, в котором супрессированный иммунный ответ включает сниженный иммунный ответ на терапевтический носитель.
110. Способ по п. 99, в котором терапевтический носитель представляет собой вирус.
111. Способ по п. 103 или 110, в котором вирусом является один или несколько из аденовируса и аденоассоциированного вируса, бакуловируса, вируса герпеса или ретровируса.
112. Способ по п. 111, в котором вирусом является аденоассоциированный вирус.
113. Способ по любому из пп. 10-15 и 19-80, в котором толерантность включает сниженное продуцирование и/или секрецию одного или нескольких воспалительных цитокинов.
114. Способ по п. 113, в котором один или несколько воспалительных цитокинов выбирают из группы, состоящей из интерлейкина-1 (IL-1), IL-12 и IL-18, фактора некроза опухоли (TNF), интерферона-гамма (IFNγ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF).
115. Способ по любому из пп. 10-15 и 19-77, в котором толерантность включает увеличенное продуцирование и/или секрецию одного или нескольких противовоспалительных цитокинов.
116. Способ по п. 115, в котором один или несколько противовоспалительных цитокинов выбирают из группы, состоящей из IL-4, IL-10, IL-13, IL-35, IFNα и трансформирующего фактора роста β (TGFβ).
117. Способ по любому из пп. 10-15 и 19-80, в котором толерантность включает сниженный T-клеточный ответ.
118. Способ по п. 117, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную активацию T-клеток.
119. Способ по п. 117 или 118, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную выживаемость T-клеток.
120. Способ по любому из пп. 117-119, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную пролиферацию T-клеток.
121. Способ по любому из пп. 117-120, в котором сниженный T-клеточный ответ включает сниженную функциональность T-клеток.
122. Способ по любому из пп. 117-121, в котором сниженный T-клеточный ответ включает изменение фенотипа T-клеток.
123. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-122, в котором толерантность включает не костимулированную активацию T-клеток.
124. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-123, в котором толерантность включает усиленный ответ Treg.
125. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-124, в котором толерантность включает сниженный B-клеточный ответ.
126. Способ по п. 125, в котором сниженный B-клеточный ответ включает сниженное продуцирование антител.
127. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-126, в котором толерантность включает сниженное продуцирование цитокинов.
128. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-127, в котором толерантность включает сниженный аутоиммунный ответ.
129. Способ по п. 128, в котором сниженный иммунный ответ включает сниженный иммунный ответ против антигена, связанного с диабетом I типа, ревматоидным артритом, псориазом, рассеянным склерозом, системной красной волчанкой, болезнью Шегрена, болезнью Крона, язвенным колитом или нейродегенеративным заболеванием, которое может иметь иммунный компонент.
130. Способ по п. 129, в котором нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, ALS, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона.
131. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-130, в котором толерантность включает сниженный аллергический ответ.
132. Способ по п. 131, в котором сниженный иммунный ответ включает сниженный аллергический ответ против пищевого аллергена.
133. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-132, в котором толерантность включает сниженный иммунный ответ на трансплантированную ткань.
134. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-132, в котором толерантность включает сниженный патогенный иммунный ответ на вирус.
135. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-132, в котором толерантность включает сниженный иммунный ответ на терапевтическое средство.
136. Способ по п. 135, в котором терапевтическое средство представляет собой фактор свертывания.
137. Способ по п. 136, в котором фактор свертывания представляет собой фактор VIII и фактор IX.
138. Способ по п. 135, в котором терапевтическое средство представляет собой гормон.
139. Способ по п. 138, в котором гормон представляет собой инсулин, гормон роста человека или фолликулостимулирующий гормон.
140. Способ по любому из пп. 10-15, 19-77 и 117-132, в котором толерантность включает сниженный иммунный ответ на терапевтический носитель.
141. Способ по п. 140, в котором терапевтический носитель представляет собой вирус.
142. Способ по п. 134 или 141, в котором вирусом является один или несколько из аденовируса и аденоассоциированного вируса, бакуловируса, вируса герпеса или ретровируса.
143. Способ по п. 142 в котором вирусом является аденоассоциированный вирус.
144. Способ по любому из пп. 1-143, где способ повторяют по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз.
145. Способ по п. 144, в котором длительность времени между любыми двумя повторениями способа составляет по меньшей мере 1 сутки, 1 неделю, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или 1 год.
146. Система, содержащая сужение, клеточную суспензию и антиген, для использования в способах по любому из пп. 1, 4, 10, 13 и 16-143.
147. Система, содержащая сужение, клеточную суспензию и толерогенный фактор для использования в способах по любому из пп. 2-4, 7, 11-13 и 22-143.
