Белок, нацеленный на интегрин, и способы его применения - RU2017135220A
Код документа: RU2017135220A
Формула
1. Способ предотвращения или уменьшения избыточного накопления фиброзного материала во внеклеточном матриксе пораженной или поврежденной ткани субъекта, включающий определение нуждающегося в этом субъекта и введение субъекту полипептида, который специфически связывается с интегринами αvβ3, содержащего: вариант домена 1 белка клеточной адгезии (D1-CD2), имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на около 75% сходную с последовательностью D1-CD2 дикого типа, при этом полипептид специфически связывается с интегрином αvβ3 в βA-домене в области α2-спирали, петли B-C и петли α2-α3.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полипептид характеризуется константой диссоциации менее чем около 1 мкM.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аминокислотная замена в полипептиде имеет значение гидрофильности в диапазоне от около -2 до около +2 оригинальной аминокислоты D1-CD2 дикого типа.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект имеет фиброз печени, фиброз поджелудочной железы или фиброз молочной железы.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из L94N, E95D, K96V, I97C, F98N, D99F, L100A, K101S и I102R.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит последовательность, содержащую замену L94N, E95D, K96V, I97C, F98N, D99F, L100A, K101S и I102R
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из I97Y, F98D и D99Y.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит последовательность, содержащую замены I97Y, F98D и D99Y.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из D99N, I102V, Q103I, E104I, E8T, T9V, W10Q, G11M, A12K.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант содержит последовательность, содержащую замены D99N, I102V, Q103I, E104I, E8T, T9V, W10Q, G11M, A12K.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант характеризуется по меньшей мере одним межмолекулярным взаимодействием с интегринами αvβ3.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант связывается с интегринами αvβ3 в βA-бороздке.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант перекрестно связан с интегрином αv в TEMKQER.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант перекрестно связан с интегрином β3 в FNEEVKKQ.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант перекрестно связан с интегрином β3 в FNEEVKKQ.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант является ПЭГилированным.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что вариант ПЭГилирован полиэтиленгликолем.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ с молекулярной массой 20 кДа.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество полипептида, который специфически связывается с интегрином αvβ3 в βA-домене в области α2-спирали, петли B-C и петли α2-α3, обеспечивая, таким образом, предотвращение или уменьшение избыточного накопления фиброзного материала во внеклеточном матриксе в указанной ткани указанного субъекта.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ индукции апоптоза в ткани субъекта, включающий
введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 19 или 20.
22. Способ предотвращения или снижения портальной гипертензии печени, включающий введение субъекту выделенного полипептида, который специфически связывается с интегрином αvβ3 в βA-домене в области α2-спирали, петли B-C и петли α2-α3, обеспечивая таким образом предотвращение или уменьшение избыточного накопления фиброзного материала во внеклеточном матриксе в указанной ткани указанного субъекта.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что субъект имеет фиброз печени.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что субъект имеет фиброз поджелудочной железы.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что субъект имеет фиброз молочной железы.
26. Способ лечения заболевания, при котором у субъекта наблюдается избыточное накопление фиброзного материала во внеклеточном матриксе в ткани субъекта, включающий:
введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 19 или 20.
27. Способ по п. 23, отличающийся тем, что заболевание представляет собой фиброз печени или фиброз поджелудочной железы.
28. Способ предотвращения и лечения опухоли у субъекта, включающий
введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 19 или 20.
29. Способ по пп. 21-25, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция подходит для местного применения, инъекции, перорального введения или дозирования с замедленным высвобождением.
30. Способ по пп. 21-26, отличающийся тем, что субъект является млекопитающим.
31. Способ по пп. 21-27, отличающийся тем, что субъект является человеком.
32. Выделенный полипептид, который специфически связывается с интегрином αvβ3 в βA-домене в области α2-спирали, петли B-C и петли α2-α3.
33. Пептид по п. 29, отличающийся тем, что KД составляет от около 1 мкM до 1 пM.
