Комбинация ингибитора транспорта желчных кислот вподвздошной кишке (ibat) и соли металла для лечения диареи - RU2004138083A

Реферат

1. Комбинация, которая включает ингибитор транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ileal bile acid transport, IBAT) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство и соль металла, где эта соль металла приготовлена в виде препарата для высвобождения в концевом отделе подвздошной кишки, слепой кишке и/или толстой кишке.

2. Комбинация по п.1, где соль металла представляет собой соль кальция.

3. Комбинация по п.1, где соль металла представляет собой фосфат кальция.

4. Комбинация по п.1, где ингибитор IBAT представляет собой бензотиепин.

5. Комбинация по п.1, где ингибитор IBAT выбран из

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8(N-{(R)-α-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1 -диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-карбоксипентил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N'-(2-сульфоэтил)карбамоил]-2-фторбензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N\-{(R)-1-[N'-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]-2-гидроксиэтил}карбамоил)бензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N'-((этокси)(метил)фосфорилметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(гидрокси)(метил)фосфорил]этил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-метилтио-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(метил)(этил)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{n-[(R)-α-(N'-{2-[(метил)(гидрокси)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1, 1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-метилсульфинил-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина; и

1, 1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метокси-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-(сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

6. Комбинация по п.1, где ингибитор IBAT выбран из

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α -[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1, 1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1, 1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1, 1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1 -карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1 -диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[n-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3, 3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]пропил}карбамоил]бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1, 1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина; и

1, 1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-карбокси-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

7. Применение комбинации по любому из пп.1-6 в производстве лекарства для применения в продуцировании эффекта, ингибирующего транспорт желчных кислот в подвздошной кишке (ileal bile acid transport, IBAT), у теплокровного животного, такого как человек.

8. Применение комбинации по любому из пп.1-6 в производстве лекарства для применения в профилактике диареи, которая может возникать в результате избытка желчных кислот в кишечнике после введения ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

9. Способ продуцирования эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.1-6.

10. Способ профилактики диареи, которая может возникать в результате избытка желчных кислот в кишечнике после введения эффективного количества ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.1-6.

11. Фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию по любому из пп.1-6 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

12. Комбинация по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарства.

13. Фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию по любому из пп.1-6 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в продуцировании эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек.

14. Применение комбинации по любому из пп.1-6 в производстве лекарства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.

15. Способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества комбинации по любому из пп.1-6.

16. Фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию по любому из пп.1-6 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.

17. Применение комбинации по любому из пп.1-6 в продуцировании эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек.

18. Применение комбинации по любому из пп.1-6 в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.

19. Комбинация по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая ингибитор гидроксиметилглютарил-коэнзим A (HMG Со-А) редуктазы или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства.

20. Комбинация по п.19, где ингибитор HMG Со-А редуктазы представляет собой флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин и розувастатин или их фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.

21. Комбинация по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая антагонист всасывания холестерина или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства.

22. Комбинация по п.21, где антагонист всасывания холестерина представляет собой SCH 58235.

23. Комбинация по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая альфа- и/или гамма-агонист рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator activated receptor, PPAR), или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства.

24. Комбинация по п.23, где альфа- и/или гамма-агонист PPAR представляет собой (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропановую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

25. Применение комбинации по любому из пп.19-24 в продуцировании эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек.

26. Применение комбинации по любому из пп.19-24 в производстве лекарства для применения в продуцировании эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек.

27. Способ продуцирования эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества композиции по любому из пп.19-24.

28. Фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию по любому из пп.19-24 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

29. Фармацевтическая композиция, которая включает комбинацию по любому из пп.19-24 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в продуцировании эффекта, ингибирующего IBAT, у теплокровного животного, такого как человек.

30. Применение соли металла, где эта соль металла приготовлена в виде препарата для высвобождения в концевом отделе подвздошной кишки, слепой кишке и/или толстой кишке, в производстве лекарства для профилактики диареи, которая может возникать в результате избытка желчных кислот в кишечнике после введения ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

31. Применение соли металла, где эта соль металла приготовлена в виде препарата для высвобождения в концевом отделе подвздошной кишки, слепой кишке и/или толстой кишке, для профилактики диареи, которая может возникать в результате избытка желчных кислот в кишечнике после введения ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

32. Способ профилактики диареи, которая может возникать в результате избытка желчных кислот в кишечнике после введения ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соли металла, где эта соль металла приготовлена в виде препарата для высвобождения в концевом отделе подвздошной кишки, слепой кишке и/или толстой кишке.