Лиганды меланокортиновых рецепторов - RU2213098C2
Код документа: RU2213098C2
Чертежи
Показать все 108 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)
Реферат
Изобретение относится к новым циклическим пептидам общей формулы 1
где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13, R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D -
замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами. 4 с. и 9 з.п. ф-лы.
Формула
1. Циклический
пептидный аналог, имеющий формулу (I) (см. графическую часть),
в которой (В) представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть).
в которой (В) представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть).
Е
представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8' или -OR13; R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13
представляет водород или метил;
Х представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8; каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероцикло-алкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.
Х представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8; каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероцикло-алкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.
2. Соединение по п. 1, имеющее следующую стереохимическую формулу (см.
графическую часть).
3. Соединение по п. 2, в котором В представляет собой группу, имеющую следующую стереохимическую формулу (i) - (viii) (см. графическую часть).
4. Соединение по п. 1, где Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила,
3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.
5. Соединение по п. 1, где Z
имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила,
4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.
6. Соединение по п. 1, где две группы Z, взятые вместе,
образуют сконденсированное арильное кольцо.
7. Соединение по п. 1, где D имеет формулу
в которой р = 3.
в которой р = 3.
8. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть),
в которой Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила;
Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2, 5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.
в которой Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила;
Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2, 5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.
9.
Соединение по п. 8, имеющее формулу (см. графическую часть).
10. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть).
11. Циклический
пептидный аналог, имеющий формулу (см. графическую часть),
в которой В представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть),
где Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13; R8 и R8' каждый независимо представляют водород или метил; R13 представляет водород или метил;
X представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8, где каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.
в которой В представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть),
где Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13; R8 и R8' каждый независимо представляют водород или метил; R13 представляет водород или метил;
X представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8, где каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.
12. Циклический пептидный аналог, выбранный из группы, состоящей из
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклононадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-8-(1Н-индол-3-илметил)-10-метил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-1-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-2-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-(3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-нафталин-2-илметил-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триаазациклопентакоз-6-ил] пропил} гуанидин;
нафталин-1-иламид 9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-6,9,12-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклогептадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8, 11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 3-бензоиламино-6-бензил-9-(3-гуанидинопропил)-4,7,10-триоксо-1-окса-5,8, 11-триазациклопентадекан-12-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,14-диокса-4,7,10-триазациклооктадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,15-диокса-4,7,10-триазациклононадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,16-диокса-5,8,11-триазациклоэйкозан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидино-пропил)-3, 6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,15-диокса-5,8, 11-триазациклононадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 11-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,12-триоксо-1,4,7-триазациклододекан-8-карбоновой кислоты.
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклононадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-8-(1Н-индол-3-илметил)-10-метил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-1-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-2-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-(3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-нафталин-2-илметил-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триаазациклопентакоз-6-ил] пропил} гуанидин;
нафталин-1-иламид 9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-6,9,12-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклогептадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8, 11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 3-бензоиламино-6-бензил-9-(3-гуанидинопропил)-4,7,10-триоксо-1-окса-5,8, 11-триазациклопентадекан-12-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,14-диокса-4,7,10-триазациклооктадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,15-диокса-4,7,10-триазациклононадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,16-диокса-5,8,11-триазациклоэйкозан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидино-пропил)-3, 6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,15-диокса-5,8, 11-триазациклононадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 11-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,12-триоксо-1,4,7-триазациклододекан-8-карбоновой кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая
селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами, включающая безопасное и эффективное количество соединений по пп. 1-12 и фармацевтически
приемлемый эксципиент.
