Нацеливание на микрорнк при расстройствах обмена веществ - RU2017105342A
Код документа: RU2017105342A
Формула
1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, имеющий структуру:
[олиго1]-[x-N]m-x-[олиго2],
где:
олиго1 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107 с не более чем 1 несоответствием;
олиго2 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107 с не более чем 1 несоответствием;
каждый x независимо выбран из фосфодиэфирной связи и фосфоротиоатной связи;
каждый N независимо выбран из модифицированного нуклеозида и немодифицированного нуклеозида;
m представляет собой целое число от 1 до 5;
где по меньшей мере один x является фосфодиэфирной связью.
2. Соединение по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-32, 15-30, 15-28, 15-26, 15-24, или 15-22, или 15-20 нуклеозидов.
3. Соединение по п. 1 или 2, где олиго1 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая на 100% комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107.
4. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго1 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или 8 нуклеотидам из начальной области miR-103 и/или miR-107.
5. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго2 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая на 100% комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107.
6. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго2 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или 8 нуклеотидам из начальной области miR-103 и/или miR-107.
7. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 и 6, где олиго1 имеет несоответствие с первым нуклеотидом на 5' конце miR-103 и miR-107.
8. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4, 6 и 7, где олиго2 имеет несоответствие с первым нуклеотидом на 5' конце miR-103 и miR-107.
9. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где по меньшей мере 2 x являются фосфодиэфирными связями, или где каждый x является фосфодиэфирной связью.
10. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где по меньшей мере один N является немодифицированным нуклеозидом, или где каждый N является немодифицированным нуклеозидом.
11. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где m принимает значение 1, 2, 3, 4 или 5.
12. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение содержит конъюгированный фрагмент, присоединенный к 5' концу или 3' концу модифицированного олигонуклеотида, или к обоим из них.
13. Соединение по п. 12, где соединение содержит конъюгированный фрагмент, присоединенный к 5' концу или 3' концу модифицированного олигонуклеотида, но не к обоим из них.
14. Соединение по п. 12 или 13, где конъюгированный фрагмент содержит по меньшей мере один лиганд, выбранный из углевода, холестерина, липида, фосфолипида, антитела, липопротеина, гормона, пептида, витамина, стероида и катионного липида.
15. Соединение по любому одному из пп. 12-14, где соединение имеет структуру, выбранную из:
a) Ln-линкер-МО,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид;
b) Ln-линкер-Х-МО,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; X представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид; или
c) Ln-линкер-X1-Nm-X2-MO,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид, и m принимает значения от 1 до 5; каждый X1 и X2 независимо представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
16. Соединение по п. 15, где соединение имеет структуру:
где:
В выбирают из -О-, -S-, -N(RN)-, -Z-P(Z')(Z'')O-, -Z-P(Z')(Z'')O-Nm-X- и -Z-P(Z')(Z'')O-Nm-Y-;
МО является модифицированным олигонуклеотидом;
RN выбирают из Н, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и бензила;
каждый Z, Z' и Z'' независимо выбирают из О и S;
каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид;
m принимает значения от 1 до 5;
X выбирают из фосфодиэфирной связи и фосфоротиоатной связи;
Y представляет собой фосфодиэфирную связь; и
волнистая линия означает связь с остальными линкером и лигандом(ами).
17. Соединение по п. 15 или 16, где X является фосфодиэфирной связью.
18. Соединение по любому одному из пп. 15-17, где n принимает значения от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2, или где n равно 3.
19. Соединение по любому одному из пп. 15-18, где по меньшей мере один лиганд выбран из углевода, холестерина, липида, фосфолипида, антитела, липопротеина, гормона, пептида, витамина, стероида и катионного липида.
20. Соединение по п. 19, где по меньшей мере один лиганд представляет собой углевод, где углевод необязательно выбран из маннозы, глюкозы, галактозы, рибозы, арабинозы, фруктозы, фукозы, ксилозы, D-маннозы, L-маннозы, D-галактозы, L-галактозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-рибозы, L-рибозы, D-арабинозы, L-арабинозы, D-фруктозы, L-фруктозы, D-фукозы, L-фукозы, D-ксилозы, L-ксилозы, альфа-D-маннофуранозы, бета-D-маннофуранозы, альфа-D-маннопиранозы, бета-D-маннопиранозы, альфа-D-глюкофуранозы, бета-D-глюкофуранозы, альфа-D-глюкопиранозы, бета-D-глюкопиранозы, альфа-D-галактофуранозы, бета-D-галактофуранозы, альфа-D-галактопиранозы, бета-D-галактопиранозы, альфа-D-рибофуранозы, бета-D-рибофуранозы, альфа-D-рибопиранозы, бета-D-рибопиранозы, альфа-D-фруктофуранозы, альфа-D-фруктопиранозы, глюкозамина, галактозамина, сиаловой кислоты, N-ацетилгалактозамина.
21. Соединение по любому одному из пп. 15-20, где соединение имеет структуру:
где каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид, и m принимает значения от 1 до 5; каждый X1 и X2 независимо представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
22. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где каждый олиго1 и/или олиго2 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов, из 7-14 связанных между собой нуклеозидов, из 7-13 связанных между собой нуклеозидов, из 7-12 связанных между собой нуклеозидов, из 7-11 связанных между собой нуклеозидов, из 7-10 связанных между собой нуклеозидов, из 8-15 связанных между собой нуклеозидов, из 8-14 связанных между собой нуклеозидов, из 8-13 связанных между собой нуклеозидов, из 8-12 связанных между собой нуклеозидов, из 8-11 связанных между собой нуклеозидов, из 8-10 связанных между собой нуклеозидов или из 10 связанных между собой нуклеозидов.
23. Соединение по п. 22, где каждый олиго1 и/или олиго2 содержит по меньшей мере один нуклеозид с модифицированным сахарным фрагментом.
24. Соединение по п. 22 или 23, где каждый олиго1 и/или олиго2 содержит по меньшей мере один нуклеозид с немодифицированным сахарным фрагментом.
25. Соединение по любому одному из пп. 22-24, где по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8 нуклеозидов в олиго1 и/или олиго2 содержат модифицированный сахарный фрагмент, или где каждый нуклеозид в олиго1 и/или олиго2 содержит модифицированный сахарный фрагмент.
26. Соединение по любому одному из пп. 23-25, где каждый модифицированный нуклеозид независимо выбран из модифицированного 2'-O-метилом сахарного фрагмента, модифицированного 2'-O-метоксиэтилом сахарного фрагмента, модифицированного 2'-фтором сахарного фрагмента и бициклического сахарного фрагмента.
27. Соединение по п. 26, где каждый бициклический сахарный фрагмент независимо выбран из cEt сахарного фрагмента и LNA сахарного фрагмента.
28. Соединение, содержащее структуру:
где X является фосфодиэфирной связью; каждый N в Nm является дезоксиаденозином (A); m равно 2; Y является фосфодиэфирной связью; и МО представляет собой 5'-CSASASUSGSCSUSGSCSASAACSASASUSGSCSUSGSCSAS-3', где каждый нуклеозид, обозначенный нижним индексом "S", представляет собой S-cEt нуклеозид, и каждый нуклеозид без нижнего индекса представляет собой дезоксинуклеозид, и каждая межнуклеозидная связь между двумя S-cEt нуклеозидами является фосфоротиоатной связью, а остальные межнуклеозидные связи являются фосфодиэфирными связями; и где Y соединен с 3' концом МО.
29. Соединение, имеющее структуру:
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг соединения по п. 163.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30 или 31, которая представляет собой водную композицию или лиофилизированную композицию.
33. Способ понижения уровня глюкозы в крови субъекта с повышенным уровнем глюкозы в крови или предупреждения или задержки начала возникновения повышенного уровня глюкозы в крови у субъекта, предрасположенного к развитию повышенного уровня глюкозы, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
34. Способ улучшения чувствительности к инсулину у пациента с резистентностью к инсулину или задержки начала возникновения резистентности к инсулину у субъекта, предрасположенного к развитию резистентности к инсулину, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
35. Способ повышения толерантности к глюкозе у субъекта с нарушенной толерантностью к глюкозе, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
36. Способ лечения по меньшей мере одного расстройства обмена веществ у субъекта или предупреждения или задержки начала возникновения по меньшей мере одного расстройства обмена веществ у субъекта, включающий в себя введение субъекту, страдающему расстройством обмена веществ, соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32, где расстройство обмена веществ выбирают, необязательно, из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
37. Способ по любому одному из пп. 33-36, где пациент страдает стеатозом печени, где стеатоз печени выбирают, необязательно, из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
38. Способ лечения стеатоза печени, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32, где стеатоз печени выбирают, необязательно, из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
39. Способ снижения уровня печеночных триглицеридов, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
40. Способ по любому одному из пп. 33-35 и 37-39, где у субъекта выявлено расстройство обмена веществ, выбранное из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
41. Способ по любому одному из пп. 33-40, включающий в себя введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
42. Способ по п. 41, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, понижающее уровень глюкозы, или средство, понижающее уровень липидов, где средство, понижающее уровень глюкозы, выбирают, необязательно, из PPAR агониста (гамма, двойного или панорамного), ингибитора дипептидилпептидазы (IV), аналога GLP-I, инсулина или аналога инсулина, средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора SGLT2, аналога человеческого амилина, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, меглитинида, тиазолидиндиона и сульфонилмочевины.
43. Применение соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32 в лечебной терапии.
44. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой снижение уровня глюкозы в крови у субъекта или предупреждение повышенного уровня глюкозы в крови у субъекта.
45. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой лечение расстройства обмена веществ, где расстройство обмена веществ выбирают, необязательно, из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
46. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой лечение стеатоза печени у субъекта.
47. Применение по п. 43, где лечебная терапия направлена на лечение стеатоза печени у субъекта с по меньшей мере одним расстройством обмена веществ, выбранным из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии, или у субъекта с резистентностью к инсулину, повышенными уровнями глюкозы в крови или повышенными уровнями HbA1c.
48. Применение по п. 46 или 47, где стеатоз печени выбирают из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
49. Применение по любому одному из пп. 43-48, где лечебная терапия включает в себя снижение уровня печеночных триглицеридов у субъекта.
