2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae - RU2005118421A

Реферат

1. Фармацевтическая композиция, эффективная для лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина, содержащая эффективное количество 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемого пролекарства и/или соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, в комбинации с одним или более лекарственным препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует мутацию в Flaviviridae в ином положении, чем мутация нуклеотида, которая приводит к замене серина на другую аминокислоту в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы, и/или одним или более лекарственным препаратом, который связан с такой мутацией.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой лекарственный препарат является препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует или связан с мутацией в Flaviviridae, в ином положении, чем нуклеотид 1214 (G в C) или Ser₄₀₅ в Thr области РНК-полимеразы BVDV или нуклеотид 8443 (G в C) генома HCV, или Ser₂₈₂в Thr области РНК-полимеразы HCV.

3. Фармацевтическая композиция, эффективная для лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина, содержащая эффективное количество 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемого пролекарства и/или соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, в комбинации с интерфероном.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой интерферон выбран из группы, состоящей из Intron-A (интерферона альфа-2b), PEG-INTRON (пегилированного интерферон альфа-2b), Roferon-A (интерферона альфа-2а), PEGASYS (пегилированного интерферона альфа-2а), INFERGEN (интерферона альфакон-1), OMNIFERON (природного интерферона), ALBUFERON, REBIF (интерферона бета-1а), Omega Interferon, Oral Interferon Alpha и Interferon gamma-1b.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой 2'-разветвленный нуклеозид является 2'-разветвленным пиримидиновым нуклеозидом.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибоС.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 2'-разветвленный пуриновый нуклеозид.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибоА.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

13. Фармацевтическая композиция по п.9 в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурин.

14. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемое пролекарство и/или соль, в которой

R¹, R² и R³ независимо представляют собой Н, фосфат (включая моно-, ди- или трифосфат и стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); сульфонат (включая алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе, метансульфонил); бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, описанными при определении арила, представленном здесь; липид (включая фосфолипид); аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая обеспечивает соединение, в котором R¹, R² и R³ независимо являются Н или фосфатом при введении in vivo; и

R⁴ представляет собой атом водорода, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Br-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), атом хлора, брома, фтора, иода, NO₂, NH₂, -NH(низший алкил), -NH(ацил), -N(низший алкил)₂ или -N(ацил)₂;

и основание является пурином или пиримидином.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой основание выбрано из группы, состоящей из аденина, N⁶-алкилпуринов, N⁶ -ацилпуринов (в которых ацил представляет собой С(О)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N⁶-бензилпурина, N⁶-галогенпурина, N⁶-винилпурина, N⁶ -ацетиленового пурина, N⁶-ацилпурина, N⁶-гидроксиалкилпурина, N⁶-тиоалкилпурина, N²-алкилпуринов, N²-алкил-6-тиопуринов, тимина, цитозина, 5-фторцитозина, 5-метилцитозина, 6-азапиримидина, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидина, урацила, 5-галогенурацила, включая 5-фторурацил, С⁵-алкилпиримидинов, С⁵ -бензилпиримидинов, С⁵-галогенпиримидинов, С⁵-винилпиримидина, С⁵-ацетиленового пиримидина, С⁵-ацилпиримидина, С⁵-гидроксиалкилпурина, С⁵-амидопиримидина, С⁵-цианопиримидина, С⁵-нитропиримидина, С⁵-аминопиримидина, N²-алкилпуринов, N²-алкил-6-тиопуринов, 5-азацитидинила, 5-азаурацилила, триазолопиридинила, имидазолопиридинила, пирролопиримидинила и пиразолопиримидинила.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой основание представлено формулами

в которых G и L независимо представляют собой СН или N;

D представляет собой N, СН, С-CN, С-NO₂, С-С_1-3алкил, С-NHCONH₂, С-CONQ¹¹Q¹¹, C-CSNQ¹¹Q¹¹, CCOOQ¹¹, C-C(=NH)NH₂, C-гидрокси, С-С_1-3алкокси, С-амино, С-С_1-4алкиламино, С-ди(С_1-4алкил)амино, С-галоген, С-(1,3-оксазол-2-ил), С-(1,3-тиазол-2-ил) или С-(имидазол-2-ил), где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси;

Е представляет собой N или CQ⁵;

W представляет собой О, S или NR;

R представляет собой Н, ОН, алкил;

Q⁶ представляет собой Н, ОН, SH, NH₂, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6циклоалкиламино, атом галогена, С_1-4алкил, С_1-4алкокси или CF₃;

Q⁵ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-4алкиламино, CF₃, атом галогена, N, CN, NO₂, NHCONH₂, CONQ¹¹Q¹¹, CSNQ¹¹Q¹¹, COOQ¹¹, C(=NH)NH₂, гидрокси, С_1-3алкокси, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, атом галогена, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил или имидазол-2-ил; где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси;

Q⁷ и Q¹⁴ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, CF₃, ОН, SH, OR, SR, С_1-4 алкила, амино, С_1-4алкиламино, С_3-6циклоалкиламино и ди(С_1-4алкил)амино;

Q¹¹ независимо представляет собой Н или С_1-6 алкил;

Q⁸ представляет собой Н, атом галогена, CN, карбокси, С_1-4алкилоксикарбонил, N₃, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, (С_1-4алкил)_0-2аминометил, NH₂, CN, NO₂, С_1-3алкил, NHCONH₂, CONQ¹¹Q¹¹, CSNQ¹¹Q¹¹, COOQ¹¹, C(=NH)NH₂, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил или имидазол-2-ил, где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси.

19. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой основание представлено формулами

в которых Т₁ и Т₂ независимо выбраны из N, CH или C-Q¹⁶;

Q¹⁶, U и Y независимо выбраны из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, циклоалкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH₂, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, CN, N₃, COOH, CONH₂, CO₂ -алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, OH, CF₃, CH₂OH, (CH₂)_mOH, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mCOOH, (CH₂ )_mCN, (CH₂)_mNO₂, (CH₂)_mCONH₂, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6 циклоалкиламино, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, (С_1-4алкил)_0-2аминометила или -NHC(=NH)NH₂;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из атома водорода, ацила (включая низший ацил) или алкила (включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом и циклопропилом);

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

Z представляет собой S, SO, SO₂, C=O или NQ²⁰;

Q²⁰ представляет собой Н или алкил; и

V₁ и V₂ независимо выбраны из СН или N.

20. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой основание представлено формулами

в которых Т₃ и Т₄ независимо выбраны из N или CQ²²;

Q²² независимо выбран из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, циклоалкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH₂, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, CN, N₃, COOH, CONH₂, CO₂-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, OH, CF₃, CH₂OH, (CH₂)_mOH, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_m COOH, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mNO₂, (CH₂)_mCONH₂, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6 циклоалкиламино, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, (С_1-4 алкил)_0-2аминометила или -NHC(=NH)NH₂;

Т₅ представляет собой NH;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из атома водорода, ацила (включая низший ацил) или алкила (включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом и циклопропилом);

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

Т₆, Т₇, Т₈, Т₉, Т₁₀, Т₁₁ и Т₁₂ независимо выбраны из N или CH;

U₂ представляет собой Н, прямой, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, атом хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵;

Y₂ представляет собой О, S, NH, NR или CQ²⁴Q²⁶, где R является Н, ОН или алкилом; и

Q²⁴ и Q²⁶ независимо выбраны из Н, алкила, прямого, разветвленного или циклического алкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵.

21. Фармацевтическая композиция, эффективная для лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина, содержащая эффективное количество 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарства 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе; в комбинации с одним или более лекарственным препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует мутацию в Flaviviridae в ином положении, чем мутация нуклеотида, которая приводит к замене серина на другую аминокислоту в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы, и/или одним или более лекарственным препаратом, который связан с такой мутацией.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного пиримидинового нуклеозида.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

26. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного пуринового нуклеозида.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β -D-2'-СН₃-рибоА.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

30. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β-D-2'-СН₃ -рибо-6-N-метиламинопурина.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

33. Способ лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина, включающий введение эффективного количества 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемого пролекарства и/или соли, хозяину, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе в комбинации и/или чередовании с одним или более лекарственным препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует мутацию в Flaviviridae в ином положении, чем мутация нуклеотида, которая приводит к замене серина на другую аминокислоту в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы, и/или одним или более лекарственным препаратом, который связан с такой мутацией.

34. Способ по п.33, в котором лекарственный препарат является препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует или связан с мутацией в Flaviviridae, в ином положении, чем нуклеотид 1214 (G в C) или Ser₄₀₅ в Thr области РНК-полимеразы BVDV или нуклеотид 8443 (G в C) генома HCV или Ser₂₈₂в Thr области РНК-полимеразы HCV.

35. Способ лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина, включающий введение эффективного количества 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемого пролекарства и/или соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, в комбинации и/или чередовании с интерфероном.

36. Способ по п.35, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из Intron-A (интерферона альфа-2b), PEG-INTRON (пегилированного интерферона альфа-2b), Roferon-A (интерферона альфа-2а), PEGASYS (пегилированного интерферона альфа-2а), INFERGEN (интерферона альфакон-1), OMNIFERON (природного интерферона), ALBUFERON, REBIF (интерферона бета-1а), Omega Interferon, Oral Interferon Alpha и Interferon gamma-1b.

37. Способ по любому из пп.33-36, в котором 2'-разветвленный нуклеозид является 2'-разветвленным пиримидиновым нуклеозидом.

38. Способ по п.37, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β -D-2'-СН₃-рибоС.

39. Способ по п.37, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

40. Способ по п.39, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β -D-2'-СН₃-рибоС.

41. Способ по одному из пп.33-36, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 2'-разветвленный пуриновый нуклеозид.

42. Способ по п.41, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибоА.

43. Способ по п.41, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

44. Способ по п.43, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β -D-2'-СН₃-рибоА.

45. Способ по п.41 в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурин.

46. Способ по п.41, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

47. Способ по п.46, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃ -рибо-6-N-метиламинопурина.

48. Способ по любому из пп.33-36, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемое пролекарство и/или соль, в которой

R¹, R² и R³ независимо представляют собой Н, фосфат (включая моно-, ди- или трифосфат и стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); сульфонат (включая алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе, метансульфонил); бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, описанными при определении арила, представленном здесь; липид (включая фосфолипид); аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая обеспечивает соединение, в котором R¹, R² и R³ независимо являются Н или фосфатом при введении in vivo; и

R⁴ представляет собой атом водорода, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Br-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), атом хлора, брома, фтора, иода, NO₂, NH₂, -NH(низший алкил), -NH(ацил), -N(низший алкил)₂ или -N(ацил)₂;

и основание является пурином или пиримидином.

49. Способ по п.48, в котором основание выбрано из группы, состоящей из аденина, N⁶-алкилпуринов, N⁶ -ацилпуринов (в которых ацил представляет собой С(О)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N⁶-бензилпурина, N⁶-галогенпурина, N⁶-винилпурина, N⁶ -ацетиленового пурина, N⁶-ацилпурина, N⁶-гидроксиалкилпурина, N⁶-тиоалкилпурина, N²-алкилпуринов, N² -алкил-6-тиопуринов, тимина, цитозина, 5-фторцитозина, 5-метилцитозина, 6-азапиримидина, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидина, урацила, 5-галогенурацила, включая 5-фторурацил, С⁵-алкилпиримидинов, С⁵ -бензилпиримидинов, С⁵-галогенпиримидинов, С⁵-винилпиримидина, С⁵-ацетиленового пиримидина, С⁵-ацилпиримидина, С⁵-гидроксиалкилпурина, С⁵-амидопиримидина, С⁵-цианопиримидина, С⁵-нитропиримидина, С⁵-аминопиримидина, N²-алкилпуринов, N² -алкил-6-тиопуринов, 5-азацитидинила, 5-азаурацилила, триазолопиридинила, имидазолопиридинила, пирролопиримидинила и пиразолопиримидинила.

50. Способ по п.49, в котором основание представлено формулами

в которых G и L независимо представляют собой СН или N;

D представляет собой N, СН, С-CN, С-NO₂, С-С_1-3алкил, С-NH-CONH₂, С-CONQ¹¹Q¹¹, C-CSNQ¹¹Q¹¹, CCOOQ¹¹, C-C(=NH)NH₂, C-гидрокси, С-С_1-3алкокси, С-амино, С-С_1-4алкиламино, С-ди(С_1-4алкил)амино, С-галоген, С-(1,3-оксазол-2-ил), С-(1,3-тиазол-2-ил) или С-(имидазол-2-ил), где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси;

Е представляет собой N или CQ⁵;

W представляет собой О, S или NR;

R представляет собой Н, ОН, алкил;

Q⁶ представляет собой Н, ОН, SH, NH₂, С_1-4 алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6циклоалкиламино, атом галогена, С_1-4алкил, С_1-4алкокси или CF₃;

Q⁵ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-4алкиламино, CF₃, атом галогена, N, CN, NO₂, NHCONH₂, CONQ¹¹ Q¹¹, CSNQ¹¹Q¹¹, COOQ¹¹, C(=NH)NH₂, гидрокси, С_1-3алкокси, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, атом галогена, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил или имидазол-2-ил; где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси;

Q⁷ и Q¹⁴ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, CF₃, ОН, SH, OR, SR С_1-4 алкила, амино, С_1-4 алкиламино, С_3-6циклоалкиламино и ди(С_1-4алкил)амино;

Q¹¹ независимо представляет собой Н или С_1-6алкил;

Q⁸ представляет собой Н, атом галогена, CN, карбокси, С_1-4алкилоксикарбонил, N₃, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, (С_1-4алкил)_0-2аминометил, NH₂, CN, NO₂, С_1-3алкил, NHCONH₂, CONQ¹¹ Q¹¹, CSNQ¹¹Q¹¹, COOQ¹¹, C(=NH)NH₂, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-тиазол-2-ил или имидазол-2-ил, где алкил является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, амино, гидрокси, карбокси и С_1-3алкокси.

51. Способ по п.49, в котором основание представлено формулами

в которых Т₁ и Т₂ независимо выбраны из N, CH или C-Q¹⁶;

Q¹⁶, U и Y независимо выбраны из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, циклоалкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH₂, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, CN, N₃, COOH, CONH₂, CO₂-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, OH, CF₃, CH₂OH, (CH₂)_mOH, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mCOOH, (CH₂)_mCN, (CH₂)_m NO₂, (CH₂)_mCONH₂, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6циклоалкиламино, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, (С_1-4алкил)_0-2аминометила или -NHC(=NH)NH₂;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из атома водорода, ацила (включая низший ацил) или алкила (включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом и циклопропилом);

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

Z представляет собой S, SO, SO₂, C=O или NQ²⁰;

Q²⁰ представляет собой Н или алкил; и

V₁ и V₂ независимо выбраны из СН или N.

52. Способ по п.49, в котором основание представлено формулами

в которых Т₃ и Т₄ независимо выбраны из N или CQ²²;

Q²² независимо выбран из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH₂, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, CN, N₃, COOH, CONH₂, CO₂-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, OH, CF₃, CH₂OH, (CH₂)_mOH, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mCOOH, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mNO₂, (CH₂)_mCONH₂, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_3-6циклоалкиламино, С_1-4 алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, (С_1-4алкил)_0-2аминометила или -NHC(=NH)NH₂;

Т₅ представляет собой NH;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из атома водорода, ацила (включая низший ацил) или алкила (включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом и циклопропилом);

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

Т₆, Т₇, Т₈, Т₉, Т₁₀, Т₁₁ и Т₁₂ независимо выбраны из N или CH;

U₂ представляет собой Н, прямой, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, атом хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵;

Y₂ представляет собой О, S, NH, NR или CQ²⁴Q²⁶, где R является Н, ОН или алкилом;

Q²⁴ и Q²⁶ независимо выбраны из Н, алкила, прямого, разветвленного или циклического алкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, атома хлора, брома, фтора, иода, OR⁴, NR⁴R⁵ или SR⁵.

53. Способ лечения пациента, зараженного вирусом Flaviviridae, который является резистентным к 2'-разветвленному нуклеозиду, включающий введение эффективного количества интерферона, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, необязательно таким образом, который в основном элиминирует вирусную нагрузку.

54. Способ лечения пациента, зараженного Flaviviridae, включающий введение эффективного количества 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарства 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе; в комбинации и/или чередовании с одним или более лекарственным препаратом, который прямо или опосредованно индуцирует мутацию в Flaviviridae в ином положении, чем мутация нуклеотида, которая приводит к замене серина на другую аминокислоту в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы, и/или одним или более лекарственным препаратом, который связан с такой мутацией.

55. Способ по п.54, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного пиримидинового нуклеозида.

56. Способ по п.55, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

57. Способ по п.56, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

58. Способ по п.57, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

59. Способ по п.54, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного пуринового нуклеозида.

60. Способ по п.59, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

61. Способ по п.60, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

62. Способ по п.61, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

63. Способ по п.59, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

64. Способ по п.63, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

65. Способ по п.64, в котором 2'-, 3'- и/или 5'-пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида представляет собой 3'-L-валинил-пролеарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

66. Способ лечения пациента, зараженного Flaviviridae, включающий

(а) введение пациенту эффективного количества 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;

(b) анализ крови пациента для тестирования сероконверсии вируса дикого типа в мутантный вирус;

(с) введение эффективного количества интерферона, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.

67. Способ лечения пациента, зараженного Flaviviridae, включающий

(а) введение эффективного количества 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;

(b) получение пробы вируса от пациента;

(с) определение способности вируса к репликации;

(d) определение того, насколько способность к репликации вируса из пробы ниже, чем способность к репликации вируса дикого типа, что указывает на наличие резистентности к β-D-2'-CH₃-рибоС;

(е) введение эффективного количества интерферона тем пациентам, у которых имеется резистентность к β-D-2'-CH₃-рибоС.

68. Способ лечения пациента, зараженного Flaviviridae, включающий

(а) введение эффективного количества 2'-разветвленного нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;

(b) получение пробы вирусной культуры от пациента;

(с) культивирование пробы и сравнение роста бляшек между пробой и вирусом дикого типа;

(d) определение того, насколько рост бляшек из пробы ниже по сравнению с ростом бляшек вируса дикого типа, что указывает на наличие резистентности к β-D-2'-CH₃-рибоС;

(е) введение эффективного количества интерферона тем пациентам, у которых имеется резистентность к β-D-2'-CH₃-рибоС.

69. Способ по любому из пп.66-68, в котором 2'-разветвленный нуклеозид является 2'-разветвленным пиримидиновым нуклеозидом.

70. Способ по п.69, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибоС.

71. Способ по п.69, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃ -рибоС.

72. Способ по п.71, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоС.

73. Способ по любому из пп.66-68, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 2'-разветвленный пуриновый нуклеозид.

74. Способ по п.73, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибоА.

75. Способ по п.73, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

76. Способ по п.75, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибоА.

77. Способ по п.73, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурин.

78. Способ по п.73, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-аминокислотное пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

79. Способ по п.78, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой 3'-L-валинил-пролекарство β-D-2'-СН₃-рибо-6-N-метиламинопурина.

80. Способ по любому из пп.66-68, в котором 2'-разветвленный нуклеозид представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемое пролекарство и/или соль, в которой

R¹, R² и R³ независимо представляют собой Н, фосфат (включая моно-, ди- или трифосфат и стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); сульфонат (включая алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе, метансульфонил); бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, описанными при определении арила, представленном здесь; липид (включая фосфолипид); аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая обеспечивает соединение, в котором R¹, R² и R³ независимо являются Н или фосфатом, при введении in vivo; и

R⁴ представляет собой атом водорода, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Br-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), атом хлора, брома, фтора, иода, NO₂, NH₂, -NH(низший алкил), -NH(ацил), -N(низший алкил)₂ или -N(ацил)₂;

и основание является пурином или пиримидином.

81. Способ анализа пробы с подозрением на содержание Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, включающий

(а) контактирование пробы, содержащей нуклеиновокислотную последовательность Flaviviridae, с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную кодону, который кодирует серин в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы Flaviviridae;

(b) предоставление возможности зонду гибридизоваться с последовательностью;

(с) детектирование гибридизации зонда с последовательностью.

82. Способ анализа пробы с подозрением на содержание Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, включающий

(а) контактирование пробы, содержащей нуклеиновокислотную последовательность Flaviviridae, с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную цитидину в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или цитидину в нуклеотиде 8443 HCV;

(b) предоставление возможности зонду гибридизоваться с последовательностью;

(с) детектирование гибридизации зонда с цитидином в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или в нуклеотиде 8443 HCV.

83. Набор для анализа пробы с подозрением на содержание Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, содержащий

(а) пробу, содержащую нуклеиновокислотную последовательность Flaviviridae, с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную кодону, который кодирует серин в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы Flaviviridae;

(b) средства детектирования гибридизации зонда с последовательностью; и

(с) необязательно инструкции.

84. Набор для анализа пробы с подозрением на содержание Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, содержащий

(а) пробу, содержащую нуклеиновокислотную последовательность Flaviviridae, с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную цитидину в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или цитидину в нуклеотиде 8443 HCV;

(b) средства детектирования гибридизации зонда с цитидином в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или в нуклеотиде 8443 HCV; и

(с) необязательно инструкции.

85. Способ диагностики присутствия Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, у пациента, включающий

(а) получение пробы с подозрением на содержание нуклеиновокислотной последовательности Flaviviridae;

(b) контактирование пробы с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную кодону, который кодирует серин в высококонсервативной консенсусной последовательности, XRXSGXXXT, домена В области РНК-полимеразы Flaviviridae;

(b) предоставление возможности зонду гибридизоваться с последовательностью; и

(с) детектирование гибридизации зонда с последовательностью для определения присутствия Flaviviridae, резистентного к β-D-2'-CH₃-рибоС.

86. Способ диагностики присутствия Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду, у пациента, включающий

(а) получение пробы с подозрением на содержание нуклеиновокислотной последовательности Flaviviridae;

(b) контактирование пробы с детектируемым олигонуклеотидным зондом, имеющим последовательность, комплементарную цитидину в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или цитидину в нуклеотиде 8443 HCV;

(с) предоставление возможности зонду гибридизоваться с последовательностью; и

(d) детектирование гибридизации зонда с цитидином в нуклеотиде 1214 области РНК-полимеразы BVDV или в нуклеотиде 8443 HCV для определения присутствия Flaviviridae, резистентного к β-D-2'-CH₃-рибоС.

87. Применение любой из фармацевтических композиций по пп.1-32 для лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина.

88. Применение интерферона, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, для лечения хозяина, зараженного Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду.

89. Применение по п.86, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из Intron-A (интерферона альфа-2b), PEG-INTRON (пегилированного интерферона альфа-2b), Roferon-A (интерферона альфа-2а), PEGASYS (пегилированного интерферона альфа-2а), INFERGEN (интерферона альфакон-1), OMNIFERON (природного интерферона), ALBUFERON, REBIF (интерферона бета-1а), Omega Interferon, Oral Interferon Alpha и Interferon gamma-1b.

90. Применение любой из фармацевтических композиций по пп.1-32 для производства лекарственного препарата для лечения инфекции, вызванной Flaviviridae, у хозяина.

91. Применение интерферона, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, для производства лекарственного препарата для лечения хозяина, зараженного Flaviviridae, резистентного к 2'-разветвленному нуклеозиду.

92. Применение по п.91, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из Intron-A (интерферона альфа-2b), PEG-INTRON (пегилированного интерферона альфа-2b), Roferon-A (интерферона альфа-2а), PEGASYS (пегилированного интерферона альфа-2а), INFERGEN (интерферона альфакон-1), OMNIFERON (природного интерферона), ALBUFERON, REBIF (интерферона бета-1а), Omega Interferon, Oral Interferon Alpha и Interferon gamma-1b.