Циклические пептиды для защиты от респираторно-синцитиального вируса - RU2019142012A
Код документа: RU2019142012A
Формула
1. Циклический пептид, содержащий последовательность аминокислот (I), отличающийся тем, что указанная последовательность аминокислот (I) содержит последовательность аминокислот, предпочтительно, состоит из последовательности аминокислот:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30 (SEQ ID NO: 1),
где X1, X2, X3, X5, X6, X7, X9, X10, X11, X22, X23, X24, X26, X27, X28 и X29 представляют собой, независимым друг от друга образом, аминокислоту;
C4, C8, C21 и C25 представляют собой, независимым друг от друга образом, цистеин;
P12 представляет собой пролин;
I13 представляет собой изолейцин;
T14 представляет собой треонин;
N15 представляет собой аспарагин;
D16 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Q17 представляет собой глутамин;
K18 и K19 представляют собой, независимым друг от друга образом, лизин;
L20 представляет собой лейцин; и
X30 представляет собой аминокислоту или делецию,
где указанные цистеины C4 и C25 образуют первую дисульфидную связь, а указанные цистеины C8 и C21 образуют вторую дисульфидную связь.
2. Циклический пептид по п. 1, отличающийся тем, что указанный циклический пептид имеет длину не более 80 аминокислот, предпочтительно, не более 60 аминокислот, более предпочтительно, не более 40 аминокислот, еще более предпочтительно, не более 30 аминокислот.
3. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что X11 выбран из норлейцина, 6-гидроксинорлейцина, норвалина, 5-оксонорлейцина, 2-аминогептановой кислоты, метионина, этионина, гидроксиметионина, s-оксиметионина, сульфона метионина или сульфоксида метионина, при этом, предпочтительно, X11 представляет собой норлейцин.
4. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что X23 выбран из аспарагина, бета-гидроксиаспарагина, 2,5-диамино-4-гидрокси-5-оксопентановой кислоты, глутамина, гидроксамата глутамина, 3-метилглутамина, н-метиласпарагина, n5-метилглутамина, цистеин-s-ацетамида; серина, гомосерина, аллотреонина, 3,3-дигидроксиаланина, 2-амино-5-гидроксипентановой кислоты, 4-гидрокси-l-треонина, треонина, гидроксинорвалина, 6-гидрокси-l-норлейцина или глицина; при этом X23 предпочтительно представляет собой аспарагин, серин, глутамин или глицин.
5. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что X24 выбран из аспарагина, бета-гидроксиаспарагина, 2,5-диамино-4-гидрокси-5-оксопентановой кислоты, глутамина, гидроксамата глутамина, 3-метилглутамина, н-метиласпарагина, n5-метилглутамина, цистеин-s-ацетамида; лизина, 2,4-диаминомасляной кислоты, 2,3-диаминопропановой кислоты, 2,8-диаминооктановой кислоты, орнитина, аминоадипиновой кислоты, тиализина; аспарагиновой кислоты, 2-амино-6-оксопимелиновой кислоты, 3-метиласпарагиновой кислоты, l-2-амино-6-метиленпимелиновой кислоты, 4-гидроксиглутаминовой кислоты, 6-карбоксилизина, бета-гидроксиаспарагиновой кислоты, 3,3-диметиласпарагиновой кислоты, 2-аминопропандиовой кислоты, глутамата, 5-o-метилглутаминовой кислоты, (3r)-3-метил-l-глутаминовой кислоты, (3s)-3-метил-l-глутаминовой кислоты, 2s,4r-4-метилглутамата, 2-аминоадипиновой кислоты, серина, гомосерина, аллотреонина, 3,3-дигидроксиаланина, 2-амино-5-гидроксипентановой кислоты, 4-гидрокси-l-треонина, треонина, гидроксинорвалина, 6-гидрокси-l-норлейцина или глицина; при этом, предпочтительно, X24 выбран из лизина, 2,4-диаминомасляной кислоты, 2,3-диаминопропановой кислоты, 2,8-диаминооктановой кислоты, орнитина, аминоадипиновой кислоты, аспарагина, аспарагиновой кислоты, тиализина, серина, глутамина или глицина; при этом, более предпочтительно, X24 выбран из лизина, 2,4-диаминомасляной кислоты, аспарагиновой кислоты, аспарагина, серина, глутамина или глицина.
6. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что C-концевая аминокислота указанной последовательности аминокислот (I) выбрана из аланина, лейцина, валина, норлейцина, норвалина, изолейцина, гомолейцина, винилглицина, 2-аминомасляной кислоты, 2-аллилглицина, аллолейцина, аллоизолейцина, 2-аминогептановой кислоты, серина, глутамина или глицина.
7. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная последовательность аминокислот (I) представляет собой последовательность аминокислот, выбранную из любой из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO: 16 - SEQ ID NO: 36 или SEQ ID NO: 39-57.
8. Циклический пептид по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий линкер, отличающийся тем, что указанный линкер присоединен к указанной последовательности аминокислот (I), и тем, что указанный линкер содержит (i) по меньшей мере один прикрепляющий фрагмент, (ii) по меньшей мере один спейсерный фрагмент, (iii) по меньшей мере один соединяющий фрагмент или (iv) любую комбинацию (i), (ii) и (iii), при этом, предпочтительно, указанный по меньшей мере один прикрепляющий фрагмент содержит или более предпочтительно состоит из -O-NH2, -O-NH-, -C(O)-CH2-O-NH2, -C(O)-CH2-O-NH-, -N-NH2, -N-NH-, -E(O)-NH-NH2 или -E(O)-NH-NH-, где E представляет собой C, S(O) или P; при этом, предпочтительно, указанный по меньшей мере один спейсерный фрагмент предпочтительно содержит или более предпочтительно состоит из NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)- или -NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-, где n представляет собой целое число от 1 до 45, предпочтительно, от 2 до 20, более предпочтительно, от 6 до 8; или NH2-(CH2)m-C(O)- или -NH-(CH2)m-C(O)-, где m представляет собой целое число от 2 до 45, предпочтительно, от 2 до 20, более предпочтительно, от 2 до 6; и при этом, предпочтительно, указанный по меньшей мере один соединяющий фрагмент способен к перекрестному связыванию указанного циклического пептида со вторым пептидом.
9. Циклический пептид по п. 8, отличающийся тем, что указанный линкер выбран из следующих формул:
где n представляет собой целое число от 1 до 45, предпочтительно, от 6 до 8, а волнистой линией обозначен сайт прикрепления к указанной последовательности аминокислот (I).
10. Конъюгат, содержащий
(a) липопептидный строительный блок и
(b) циклический пептид по любому из пп. 1-7,
отличающийся тем, что указанный липопептидный строительный блок состоит из
пептидного фрагмента, содержащего по меньшей мере один суперспиральный сегмент пептидной цепи, и
(ii) липидный фрагмент, содержащий две или три, предпочтительно, две гидрокарбильных цепи;
и тем, что указанный циклический пептид соединен, напрямую или посредством линкера, с указанным липопептидным строительным блоком.
11. Конъюгат по п. 10, отличающийся тем, что указанный конъюгат выбран из любой из формул
при этом, предпочтительно, указанный конъюгат имеет формулу 12.
12. Пучок конъюгатов, содержащий 2, 3, 4, 5, 6 или 7, предпочтительно, 2, 3, 4 или 5 конъюгатов, более предпочтительно, 3 конъюгата по п. 10, при этом, предпочтительно, в указанном пучке указанные суперспиральные сегменты пептидной цепи указанного пептидного фрагмента образуют левозакрученную альфа-спиральную суперспираль, причем указанные суперспиральные сегменты пептидной цепи параллельно ориентированы в указанной суперспирали.
13. Синтетическая вирусоподобная частица, содержащая по меньшей мере один пучок конъюгатов по п. 11.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая иммунологически эффективное количество циклического пептида по любому из пп. 1-9, конъюгата по любому из пп. 10 или 11, или синтетической вирусоподобной частицы по п. 13, наряду с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или вспомогательным веществом, при этом, предпочтительно, указанная фармацевтическая композиция представляет собой вакцину.
15. Применение циклического пептида по любому из пп. 1-9, конъюгата по любому из пп. 10 или 11, синтетической вирусоподобной частицы по п. 13 или фармацевтической композиции по п. 14 в качестве медикамента, предпочтительно, применение в способе предотвращения инфекционного заболевания или уменьшения риска инфекционного заболевания, более предпочтительно, применение в способе предотвращения или уменьшения риска инфекции респираторно-синцитиального вируса (РСВ).
