Новые структуры и композиции, содержащие стеролы и/или станолы и определенные классы противовоспалительных средств, и их применение для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, лежащих в его основе состояний, включая гиперлипидемию, и - RU2005112247A

Реферат

1. Соединение, содержащее стерол или станол, включая его биологически приемлемые соли, имеющее одну или более из следующих формул

а) R₂-(CH₂ )_n-CO-OR

b) R₂-R

c) R₂-CO-CO-OR

d)

где R представляет собой фрагмент стерола или станола, R₂ получен из салициловой кислоты или арилалкановой кислоты;

n=1-5.

2. Соединение по п. 1, где стерол выбран из группы, состоящей из ситостерола, кампестерола, стигмастерола, брассикастерола (включая дигидробрассикастерол), десмостерола, халиностерола, пориферастерола, клионастерола, эргостерола, копростерола, кодистерола, изофукостерола, фукостерола, клеростерола, нервистерола, латостерола, стелластерола, спинастерола, хондрилластерола, пепостерола, авенастерола, изоавенастерола, фекостерола, поллинастастерола и холестерола.

3. Соединение по п. 1, где станол выбран из группы, состоящей из ситостанола, кампестанола, стигмастанола, брассикастанола, (включая дигидробрассикастанол), десмостанола, халиностанола, пориферастанола, клионастанола, эргостанола, копростанола, кодистанола, изофукостанола, фукостанола, клеростанола, нервистанола, латостанола, стелластанола, спинастанола, хондрилластанола, пепостанола, авенастанола, изоавенастанола, фекостанола, поллинастастанола и холестанола.

4. Соединение по п. 1, где стерол и станол присутствуют либо в природной, либо в синтезированной форме.

5. Соединение по п. 1, где стерол и станол находятся в любой одной из их изомерных форм.

6. Соединение по п. 1, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из арилметановых (арилмуравьиной) кислот, арилэтановых (арилуксусной) кислот, арилпропановых (арилпропионовой) кислот, арилбутановых (арилмасляной) кислот и арилпентановой (арилвалериановой) кислот.

7. Соединение по п. 1, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из ацеметацина, амфенака натрия, бендазака, глукаметацина, оксаметацина, альминопрофена, ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, оксапрозина, бумадизона, бутибуфена, фенбуфена и ксенбуцина.

8. Соединение по п. 1, где салициловая кислота выбрана из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (ASA), алюминия-ASA, натрия-ASA, гликолята-ASA, салициловой кислоты, гликолятов салициловой кислоты, салицинов, саликортина, тремулацина, трисалицилата холинмагния, дифлунизала, этерсалата, фосфозала, салола, салсалата, салацетамида, салицилсалициловой кислоты, сульфасалазина и ольсалазона.

9. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу

где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

10. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу

где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

11. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

12. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

13. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из фитостанилацетилсалицилатов, фитостанилсалицилатов, ацетоксифитостанилацетилсалицилатов, ацетоксифитостанилсалицилатов, ацетоксифитостанилацетата, холестанилсалицилатов, ацетоксихолестанилсалицилатов и ацетоксифитостаниламиносалицилатов.

14. Соединение по п. 1, имеющее формулу

где R выбран из Н и СН₃.

15. Соединение по п. 1, имеющее формулу

где R выбран из Н и СН₃.

16. Соединение по п. 1, имеющее формулу

где R выбран из Н и СН₃.

17. Соединение по п. 1, имеющее формулу

где R выбран из Н и СН₃.

18. Соединение по п. 1, имеющее формулу

где R выбран из Н и СН₃.

19. Соединение по п. 1, имеющее формулу

20. Соединение по п. 1, имеющее формулу

21. Соединение по п. 1, имеющее формулу

22. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания и лежащих в его основе состояний, включая без ограничения атеросклероз, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гипертензию, тромбоз, заболевание коронарных артерий, и для лечения воспаления, включая воспаление коронарных бляшек, индуцированное бактериями воспаление, индуцированное вирусами воспаление и воспаление, ассоциированное с острой болью и хирургическими вмешательствами, причем указанная композиция содержит по меньшей мере одно соединение, имеющее одну или более из следующих формул

а) R₂-(CH₂)_n-CO-OR

b) R₂-R

c) R₂-CO-CO-OR

d)

где R представляет собой стероловый или станоловый фрагмент, R₂ получен из салициловой кислоты или арилалкановой кислоты, а n=1-5, включая все его биологически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Композиция по п. 22, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из арилметановых (арилмуравьиной) кислот, арилэтановых (арилуксусной) кислот, арилпропановых (арилпропионовой) кислот, арилбутановых (арилмасляной) кислот и арилпентановой (арилвалериановой) кислот.

24. Композиция по п. 22, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из ацеметацина, амфенака натрия, бендазака, глукаметацина, оксаметацина, альминопрофена, ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, оксапрозина, бумадизона, бутибуфена, фенбуфена и ксенбуцина.

25. Композиция по п. 22, где салициловая кислота выбрана из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (ASA), алюминия-ASA, натрия-ASA, гликолята-ASA, салициловой кислоты, гликолятов салициловой кислоты, салицинов, саликортина, тремулацина, трисалицилата холинмагния, дифлунизала, этерсалата, фосфозала, салола, салсалата, салацетамида, салицилсалициловой кислоты, сульфасалазина и ольсалазона.

26. Композиция по п. 22, где соединение имеет следующую формулу

где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

27. Композиция по п. 22, где соединение имеет следующую формулу

где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

28. Композиция по п. 22, где соединение имеет следующую формулу

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

29. Композиция по п. 22, где соединение имеет следующую формулу

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

30. Композиция по п. 22, где соединение выбрано из группы, состоящей из фитостанилацетилсалицилатов, фитостанилсалицилатов, ацетоксифитостанилацетилсалицилатов, ацетоксифитостанилсалицилатов, ацетоксифитостанилацетата, холестанилсалицилатов, ацетоксихолестанилсалицилатов и ацетоксифитостаниламиносалицилатов.

31. Способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания и лежащих в его основе состояний, включая без ограничения атеросклероз, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гипертензию, тромбоз, заболевание коронарных артерий, и лечения и уменьшения воспаления, включая воспаление коронарных бляшек, индуцированного бактериями воспаления, индуцированного вирусами воспаления и воспаления, ассоциированного с острой болью и хирургическими вмешательствами, который включает в себя введение животному нетоксичного и терапевтически эффективного количества одного или более соединений, имеющих следующие формулы

а) R₂-(CH₂)_n-CO-OR

b) R₂-R

c) R₂-CO-CO-OR

d)

где R представляет собой стероловый или станоловый фрагмент, R₂ получен из салициловой кислоты или арилалкановой кислоты, и n=1-5, или их любой биологически приемлемой соли.

32. Способ по п. 31, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из арилметановых (арилмуравьиной) кислот, арилэтановых (арилуксусной) кислот, арилпропановых (арилпропионовой) кислот, арилбутановой (арилмасляной) кислот и арилпентановой (арилвалериановой) кислот.

33. Способ по п. 31, где арилалкановая кислота выбрана из группы, состоящей из ацеметацина, амфенака натрия, бендазака, глукаметацина, оксаметацина, альминопрофена, ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, оксапрозина, бумадизона, бутибуфена, фенбуфена и ксенбуцина.

34. Способ по п. 31, где салициловая кислота выбрана из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты (ASA), алюминия-ASA, натрия-ASA, гликолята-ASA, салициловой кислоты, гликолятов салициловой кислоты, салицинов, саликортина, тремулацина, трисалицилата холинмагния, дифлунизала, этерсалата, фосфозала, салола, салсалата, салацетамида, салицилсалициловой кислоты, сульфасалазина и ольсалазона.

35. Способ по п. 31, где соединение имеет формулу

и где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

36. Способ по п. 31, где соединение имеет формулу

и где R выбран из Н и СН₃, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

37. Способ по п. 31, где соединение имеет формулу

и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

38. Способ по п. 31, где соединение имеет формулу

и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, ацетила, галогена (Cl, Br, I или F) и фрагмента алкила, содержащего 1-5 атомов углерода.

39. Соединение, содержащее стерол или станол, включая его биологически приемлемые соли, имеющее одну или более из следующих формул

а) R₂-(CH₂)_n-CO-OR

b) R₂-R

c) R₂-CO-CO-OR

d)

где R представляет собой стероловый или станоловый фрагмент, R₂ получен из салициловой кислоты или арилалкановой кислоты, и n=1-5, которое по существу полностью растворяется в липидном или водном растворе посредством

i) смешивания соединения с выбранным средством, повышающим растворимость;

ii) добавления к этому по меньшей мере одного органического растворителя;

iii) растворения соединений и повышающего растворимость средства в органическом растворителе; и

iv) выпаривания органического растворителя из смеси.

40. Соединение по п. 39, где средство, повышающее растворимость, выбрано из тех соединений, которые имеют баланс гидрофильность/липофильность ("HLB"), составляющий 12 или более.

41. Соединение по п. 39, где средство, повышающее растворимость, выбрано из тех соединений, которые имеют баланс гидрофильность/липофильность ("HLB"), составляющий 8 или менее.

42. Соединение по п. 39, где средство, повышающее растворимость, выбрано из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат-80 и полисорбат-60, поверхностно-активных три-блок-сополимеров поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксида), таких как плуроник Р-85, плуроник F-127 и плуроник F-108, и макроголглицеролов (С₈-С₁₈-глицеридов; этоксилированных С₈-С₁₈ жирных кислот), таких как Гельцир^ТМ.

43. Соединение по п. 39, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из всех галогенизированных алифатических углеводородов и всех С₃-С₅-алифатических спиртов с разветвленной и прямой цепью.

44. Способ солюбилизации одного или более из следующих соединений, содержащих стерол или станол, включая их биологически приемлемые соли, имеющих одну или более из следующих формул

а) R₂-(CH₂)_n-CO-OR

b) R₂-R

c) R₂-CO-CO-OR

d)

где R представляет собой стероловый или станоловый фрагмент, R₂ получен из салициловой кислоты или арилалкановой кислоты, и n=1-5, на основе липидного или водного раствора, способ, который включает в себя

i) смешивание соединения с выбранным повышающим растворимость средством;

ii) добавление к этому по меньшей мере одного органического растворителя;

iii) растворение соединения и повышающего растворимость средства в органическом растворителе; и

iv) выпаривание органического растворителя из смеси.