Производные полимиксина и их применение в комбинированной терапии совместно с различными антибиотиками - RU2016139978A

1. Соединение формулы (III):

и его фармацевтически приемлемые соли, защищенные формы, сольваты и гидраты, в частности, его фармацевтически приемлемые соли и гидраты,

где:

-Х- обозначает -С(О)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -СН₂- или -SO₂-;

-R¹ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина, лейцина или валина;

-R² вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина, изолейцина, фенилаланина, треонина, валина или норвалина;

-R³ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина или лейцина;

-R⁴ представляет собой С_1-6 алкил, замещенный одной гидроксильной группой или одной аминогруппой;

-R¹⁵ представляет собой аминосодержащую группу:

где:

-R^A представляет собой -L^A-R^AA или водород;

-Q- представляет собой ковалентную связь или -CH(R^B)-;

-R^B представляет собой водород или -L^B-R^BB;

или, в случае, когда -Q- представляет собой -CH(R^B)-, -R^A и -R^B вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический карбоцикл, или -R^A и -R^B вместе образуют 5-10-моноциклический или бициклический гетероцикл;

и, в случае, когда -Q- представляет собой ковалентную связь, -R^A представляет собой -L^A-R^AA, и в случае, когда -Q- представляет собой -CH(R^B)-, один или оба из -R^A и -R^B не являются водородом;

-R¹⁶ независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил;

-R¹⁷ независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил;

или -NR¹⁶R¹⁷ представляет собой гуанидиновую группу;

или -R¹⁷ и -R^A вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл;

или, в случае, когда -Q- представляет собой -CH(R^B)-, -R¹⁷ и -R^B вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл;

и в случае, когда -R¹⁷ и -R^A вместе образуют моноциклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R¹⁷ и -R^A необязательно замещен одной или двумя группами -R^C, и моноциклический гетероцикл замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -R^C, -R^N, -R^NA и -L^B-R^BB, если присутствует,

и в случае, когда -R¹⁷ и -R^B вместе образуют моноциклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R¹⁷ и -R^B необязательно замещен одной или двумя группами -R^C, и моноциклический гетероцикл замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -R^C, и -R^N, если присутствует, или моноциклический гетероцикл необязательно замещен, если -R^A представляет собой -L^A-R^AA,

и моноциклический азотсодержащий гетероцикл необязательно содержит дополнительный атом азота, кислорода или серы в кольце, и в случае присутствия дополнительного атома азота в кольце, он необязательно замещен группой -R^N, за исключением дополнительного атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -R^NA;

в случае, когда -R¹⁷ и -R^A или -R¹⁷ и -R^B вместе образуют бициклический азотсодержащий гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R¹⁷ и -R^A или -R¹⁷ и -R^B необязательно замещен одной или двумя группами -R^D;

и бициклический содержащий атом азота в кольце гетероцикл необязательно содержит один, два или три дополнительных гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в случае присутствия дополнительных атомов азота в кольце, каждый дополнительный атом азота в кольце необязательно замещен группой -R^N, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении α по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -R^NA.

в случае, когда -R^A и -R^B вместе образуют 5-10-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R^A и -R^B необязательно замещен одной или двумя группами -R^C, и в случае присутствия в моноциклическом гетероцикле атома азота в кольце, этот атом необязательно замещен группой -R^N, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -R^NA;

в случае, когда -R^A и -R^B вместе образуют 5-10-членный бициклический карбоцикл или гетероцикл, каждый атом углерода в кольце в -R^A и -R^B необязательно замещен одной или двумя группами -R^D, и в случае присутствия в бициклическом гетероцикле атома азота в кольце, этот атом необязательно замещен группой -R^N, за исключением атома азота в кольце, который связан с углеродом в положении а по отношению к группе -Х-, этот атом азота в кольце необязательно замещен группой -R^NA;

и случае, когда -R¹⁷ и -R^A или -R¹⁷ и -R^B вместе образуют 5-10-членный азотсодержащий моноциклический или бициклический гетероцикл, или случае, когда -R^A и -R^B вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический карбоцикл, или вместе образуют 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, атом углерода в кольце в -R¹⁷ и -R^A, -R¹⁷ и -R^B или -R^A и -R^B необязательно в качестве альтернативы замещен оксо-группой (=O);

каждый -R^C независимо представляет собой -L^C-R^CC;

каждый -R^D независимо выбран из -R^C, галогена, -NO₂, -ОН и -NH₂;

каждый -R^N независимо представляет собой -L^N-R^NN;

каждый -R^NA независимо представляет собой -R^L-R^NN или -R^NN;

-R^AA, -R^BB, и каждый -R^CC и -R^NN, когда присутствует, независимо выбран из С_1-12 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_4-10 гетероциклила и С_5-12 арила;

каждый -L^A- независимо представляет собой ковалентную связь или соединительную группу, выбранную из -R^L-*, -O-L^AA-*, -OC(O)-L^AA-*, -N(R¹¹)-L^AA-* и -С(O)-L^AA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -L^A к -R^AA;

каждый -L^B- и -L^C- независимо представляет собой ковалентную связь или соединительную группу, выбранную из -R^L-*, -O-L^AA-*, -OC(O)-L^AA-*, -N(R¹¹)-L^AA-*, -N(R¹¹)C(O)-L^AA-*, -C(O)-L^AA-*, -C(O)O-L^AA-* и -C(O)N(R¹¹)-L^AA-*, и независимо дополнительно выбранную из -N(R¹¹)S(O)-L^AA-*, -N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*, -S(O)N(R¹¹)-L^AA-* и -S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -L^B к -R^BB или группы -L^C к -R^CC;

каждый -L^N- независимо представляет собой ковалентную связь, или группу, выбранную из -S(O)-L^AA-*, -S(O)₂-L^AA-*, -C(O)-L^AA-* и -C(O)N(R¹¹)-L^AA-*, где звездочка обозначает точку присоединения группы -L^N к -R^NN;

и каждый -L^AA- независимо представляет собой ковалентную связь или -R^L-;

и каждый -R^L- независимо выбран из С_1-12 алкилена, С_2-12 гетероалкилена, С_3-10 циклоалкилена и С_5-10 гетероциклилена, и если -L^AA- связана с С_1-12 алкильной группой, -R^L- не является С_1-12 алкиленом;

и каждая С_1-12 алкильная, С_3-10 циклоалкильная, С_4-10 гетероциклильная, C_5-12 арильная, С_1-12 алкиленовая, С_2-12 гетероалкиленовая, С_3-10 циклоалкиленовая и C_5-10 гетероциклиленовая группа необязательно замещена, где -R^S представляет собой необязательный заместитель при углероде, и -R¹² представляет собой необязательный заместитель при азоте;

каждый -R^S независимо выбран из -ОН, -OR¹², -OC(O)R¹², галогена, -R¹², -NHR¹², -NR¹²R¹³, -NHC(O)R¹², -N(R¹²)C(O)R¹², -SH, -SR¹², -C(O)R¹², -C(O)OH, -C(O)OR¹², -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹² и C(O)NR¹²R¹³; за тем исключением, что -R¹² не является заместителем С_1-12 алкильной группы; или если атом углерода замещен двумя группами -R^S, эти группы могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать С_3-6 карбоцикл или C_5-6 гетероцикл, причем карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены одной или большим числом групп -R¹²;

каждый -R¹² независимо представляет собой С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, фенил или бензил;

каждый -R¹³ независимо представляет собой С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, фенил или бензил;

или -R¹² и -R¹³, если связаны с N, могут вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое независимо замещено C_1-6 алкилом, С_1-6 галогеналкилом, фенилом бензилом;

каждый -R¹¹ независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил; и -R⁸ представляет собой водород или метил.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -Х- представляет собой -С(O)-.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R⁸ представляет собой метил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R¹ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R² вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R³ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R⁴ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab), остаток серина, остаток треонина, остаток лизина, остаток орнитина или α,β-диаминопропионовую кислоту (Dap).

8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что -R⁴ вместе с карбонильной группой и атомом азота в положении альфа по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab).

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой аминосодержащую группу:

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -Q- представляет собой ковалентную связь.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что -Q- представляет собой -CH(R^B)-.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R¹⁶ представляет собой водород.

13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R¹⁷ представляет собой водород.

14. Соединение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что -R¹⁷ и -R^A вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют азотсодержащий гетероцикл.

15. Соединение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что -R¹⁷ и -R^B вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют азотсодержащий гетероцикл.

16. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что -R^A представляет собой -L^A-R^AA.

17. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что -R^B представляет собой -L^B-R^BB.

18. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

где -R^C1 представляет собой водород или -R^C, и -R^N1 представляет собой водород или -R^NA.

19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

22. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

например,

23. Соединение по любому из пп. 18-22, отличающееся тем, что -R^A представляет собой -L^A-R^AA.

24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что -L^A- представляет собой ковалентную связь.

25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что -L^A- представляет собой С_1-12 алкилен.

26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что -L^A- представляет собой -СН₂-.

27. Соединение по любому из пп. 18-26, отличающееся тем, что -R^AA представляет собой С_1-12 алкил, например, С_6-10 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что -R^AA представляет собой С_1-12 алкил, например, С_6-10 алкил.

29. Соединение по любому из пп. 18-26, отличающееся тем, что -R^AA представляет собой С_5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S или одной или большим числом групп -R^N.

30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что -R^AA представляет собой С_5-12 арил.

31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что -R^AA представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

32. Соединение по любому из пп. 18-21, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

33. Соединение по любому из пп. 18-21 и 32, отличающееся тем, что -R^BB представляет собой -L^B-R^BB.

34. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -L^B- представляет собой ковалентную связь.

35. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -L^B- представляет собой С_1-12 алкилен.

36. Соединение по п. 33, отличающееся тем, что -L^B- представляет собой -СН₂-.

37. Соединение по любому из пп. 18-21 и 32-36, отличающееся тем, что -R^BB независимо представляет собой группу, выбранную из С_1-12 алкила, С_4-10 гетероциклила и С_5-12 арила, и каждая группа необязательно замещена одной или большим числом групп -R^S или одной или большим числом групп -R^N.

38. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что -R^BB представляет собой С_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что -R^BB представляет собой С_1-12 алкил.

40. Соединение по любому из пп. 18-39, отличающееся тем, что -R¹⁶ и -R¹⁷ каждый представляет собой водород.

41. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

43. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

44. Соединение по п. 43, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

45. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

46. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

например,

47. Соединение по любому из пп. 44-46, отличающееся тем, что -R^C представляет собой -L^C-R^CC.

48. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой ковалентную связь.

49. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой С_1-12 алкилен.

50. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой -СН₂-.

51. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

52. Соединение по п. 51, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_1-12 алкил.

53. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S или одной или большим числом групп -R^N.

54. Соединение по п. 53, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_5-12 арил, например, фенил.

55. Соединение по любому из пп. 44-50, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_3-10 циклоалкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_3-10 циклоалкил, например, циклогексил.

57. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

например,

58. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57, отличающееся тем, что -R^NA представляет собой -R^NN или -R^L-R^NN.

59. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что -R^L- представляет собой С_1-12 алкилен.

60. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что -R^L- представляет собой -СН₂-.

61. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57-60, отличающееся тем, что -R^NN представляет собой С_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

62. Соединение по п. 61, отличающееся тем, что -R^NN представляет собой С_1-12 алкил.

63. Соединение по любому из пп. 41-42 или 57-60, отличающееся тем, что -R^NN представляет собой С_5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S или одной или большим числом групп -R^N.

64. Соединение по п. 63, отличающееся тем, что -R^NN представляет собой С_5-12 арил, например, фенил.

65. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что -R¹⁵ представляет собой:

например,

66. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что -R^C представляет собой -L^C-R^CC.

67. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой ковалентную связь.

68. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой С_1-12 алкилен.

69. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что -L^C- представляет собой -СН₂-.

70. Соединение по любому из пп. 65-69, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S.

71. Соединение по п. 70, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_1-12 алкил.

72. Соединение по любому из пп. 65-69, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_5-12 арил, необязательно замещенный одной или большим числом групп -R^S или одной или большим числом групп -R^N.

73. Соединение по п. 72, отличающееся тем, что -R^CC представляет собой С_5-12 арил, например, фенил.

74. Соединение по любому из пп. 41-73, отличающееся тем, что -R¹⁶ представляет собой водород.

75. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что -R^S, если присутствует, независимо выбран из -OR¹², галогена и -R¹².

76. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-75 и биологически приемлемое вспомогательное вещество, необязательно в комбинации со вторым активным агентом.

77. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 86 для применения в способе лечения.

78. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 76 для применения в способе лечения микробной инфекции.

79. Соединение по любому из пп. 1-75 или фармацевтическая композиция по п. 76 для применения в способе лечения микробной инфекции, причем указанный способ включает лечение инфекции соединением формулы (III) и активным агентом, выбранным из группы, состоящей из: рифампицина, фузидовой кислоты, новобиоцина, оксациллина, азитромицина, азтреонама, меропенема, тигециклина и ципрофлоксацина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.