Полимиксины, композиции с ними, способы получения и способы применения - RU2015132569A
Код документа: RU2015132569A
Формула
1. Композиция, содержащая по меньшей мере один полимиксин или его соль формулы (I)
где
R1 представляет собой алифатическую или линейную С6-С10 ацильную группу или
;
R5 представляет собой -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3 или -CH2C6H5;
R6 представляет собой -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2 или -СН(СН3)СН2СН3;
каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -(CH2)xCH2NH2 или -(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2;
где х равно 0 или 1;
где М представляет собой одновалентный катион; и
где по меньшей мере три из R2, R3, R4, R7 и R8 представляют собой -(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2.
2. Композиция по п. 1, где R1 представляет собой гептаноил, метилгептаноил, октаноил, метилоктаноил, нонаноил, метилнонаноил или децил.
3. Композиция по п. 2, где R1 представляет собой гептаноил, (S)-6-метилгептаноил, (S)-7-метилгептаноил, октаноил, (S)-6-метилоктаноил, нонаноил, (S)-6-метилнонаноил, (S)-7-метилнонаноил, (S)-8-метилнонаноил или деканоил.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где М выбран из группы, состоящей из Na+, K+, HmN(С1-4алкил)n+ или их комбинации, где m равно 0-4 и n равно 0-4, при условии, что m+n=4.
5. Композиция по п. 1, где по меньшей мере один полимиксин или его соль присутствует в количестве по меньшей мере 10% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 20% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 30% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 40% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 50% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 60% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 70% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 80% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 90% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 95% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 97% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 98% согласно СВЭЖХ или по меньшей мере 99% согласно СВЭЖХ.
6. Композиция по п. 1, где х равно 1, и М представляет собой Н+, Na+ или K+.
7. Композиция по п. 6, где три из R2, R3, R4, R7 и R8 представляют собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2.
8. Композиция по п. 6, где каждый из R2, R4 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2.
9. Композиция по п. 6, где четыре из R2, R3, R4, R7 и R8 представляют собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2.
10. Композиция по п. 9, где каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2.
11. Композиция по п. 6, где каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2.
12. Композиция по любому из пп. 6-11, где по меньшей мере один полимиксин или его соль присутствует в количестве по меньшей мере 10% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 20% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 30% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 40% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 50% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 60% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 70% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 80% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 90% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 95% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 97% согласно СВЭЖХ, по меньшей мере 98% согласно СВЭЖХ или по меньшей мере 99% согласно СВЭЖХ.
13. Композиция по п. 1, где по меньшей мере один полимиксин или его соль формулы (I) содержит любое из (A)-(J), где
(A) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(B) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R3 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(C) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; каждый из R3 и R7 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(D) R1 представляет собой
; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R3 представляет собой -CH2N(CH2SO3M)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(E) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(F) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R5 представляет собой -СН(СН3)СН2СН3; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(G)
(1) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(2) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(3) R1 представляет собой октаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(4) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R5 представляет собой -СН(СН3)СН2СН3; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2; и
(5) R1 представляет собой 7-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(Н)
(1) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(2) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(I) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; R3 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2; и
(J) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3M)2; каждый из R3 и R7 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2.
14. Композиция по п. 1, где по меньшей мере один полимиксин или его соль формулы (I) содержит любое из (A)-(J), где
(A) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(B) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R3 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(C) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; каждый из R3 и R7 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(D) R1 представляет собой
; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R3 представляет собой -CH2N(CH2SO3Na)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(E) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(F) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R5 представляет собой -СН(СН3)СН2СН3; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(G)
(1) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(2) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(3) R1 представляет собой октаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(4) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R5 представляет собой -СН(СН3)СН2СН3; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2; и
(5) R1 представляет собой 7-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(Н)
(1) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(2) R1 представляет собой 6-метилгептаноил; каждый из R2, R3, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R5 представляет собой -СН2С6Н5; и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2;
(I) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4, R7 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; R3 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2; и
(J) R1 представляет собой 6-метилоктаноил; каждый из R2, R4 и R8 представляет собой -CH2CH2N(CH2SO3Na)2; каждый из R3 и R7 представляет собой -CH2CH2NH2; и каждый из R5 и R6 представляет собой -СН2СН(СН3)2.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество любой из композиций по пп. 1-14 и возможно фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в лечении инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где инфекция вызывается Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli или их комбинацией.
18. Способ лечения инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями, у инфицированного пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п. 15.
19. Способ по п. 18, где инфекция вызывается Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes или их комбинацией.
