Конъюгаты бацитрацин-альгинатный олигомер - RU2019109728A

Код документа: RU2019109728A

Формула

1. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер, содержащий антибиотик класса бацитрацинов, ковалентно присоединенный к по меньшей мере одному альгинатному олигомеру прямой ковалентной связью или ковалентным молекулярным линкером, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, диастереоизомер, таутомер, энантиомер или активный метаболит.

2. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 1, характеризующийся тем, что указанный антибиотик класса бацитрацинов выбран из бацитрацина А1, А2, В1, В2, В3, С, D1, D2, D3 и Е и их функционально эквивалентных производных.

3. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что указанный антибиотик класса бацитрацинов представлен формулой II

где Leu - лейцин; Glu - глутаминовая кислота; Lys - лизин; Orn - орнитин; Phe -фенилаланин; His - гистидин; Asp - аспарагиновая кислота; Asn - аспарагин;

Y - валин, изолейцин, лейцин или 5-метиленизолейцин;

Z - валин, изолейцин, лейцин или 5-метиленизолейцин; и

X - W^[1]-Cys^[2] или V^[1]-Thz^[2]; где

W- валин, изолейцин, лейцин или 5-метиленизолейцин, a Cys - цистеин; и

V-

H₂N-C(R)H-

где R - α-боковая цепь валина, изолейцина, лейцина или 5-метиленизолейцина; и

Thz - тиазолиновое кольцо (

), присоединенное к V по 2'-положению

и присоединенное к α-атому углерода Leu^[3] по 4'-положению,

причем одна или более из аминокислот Leu^[3], Glu^[4], Orn^[7], Phe^[9], His^[10] или Asp^[11замещена другим аминокислотным остатком, который может быть выбран из природных или не кодируемых генетическим аппаратом аминокислот.

4. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 3, характеризующийся тем, что указанная природная или не кодируемая генетически аминокислота выбрана из лейцина, треонина, кислой аминокислоты, фенилаланина, аргинина, гистидина, лизина, аспарагина, серина, цистеина, гемолизина, орнитина, диаминомасляной кислоты (например, α,γ-диаминомасляной кислоты), диаминопимелиновой кислоты, диаминопропионовой кислоты, гомоаргинина, триметиллизина, триметилорнитина, 4-аминопиперидин-4-карбоновой кислоты, 4-амино-1-карбамимидоилпиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-гуанидинфенилаланина.

5. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что указанный антибиотик класса бацитрацинов выбран из бацитрацина А (А1 и/или А2) и бацитрацина В (В1 и/или В2)

6. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что указанный антибиотик класса бацитрацинов представлен в комплексе с катионами двухвалентных металлов, например, Zn²⁺, Mg²⁺, Mn²⁺ и Со²⁺

7. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-6, характеризующийся тем, что указанный альгинатный олигомер обладает средней молекулярной массой менее 35000 дальтон, предпочтительно менее 30000, 25000 или 20000 дальтон.

8. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что указанный альгинатный олигомер обладает степенью полимеризации (DP) или среднечисловой степенью полимеризации (DPn), равной

(i) от 4 до 100, от 4 до 75, от 4 до 50, от 4 до 35, от 4 до 30, от 4 до 25, от 4 до 22, от 4 до 20, от 4 до 18, от 4 до 16 или от 4 до 14.

(ii) от 6 до 50, от 6 до 35, от 6 до 30, от 6 до 25, от 6 до 22, от 6 до 20, от 6 до 18, от 6 до 16 или от 6 до 14,

(iii) от 8 до 50, от 8 до 35, от 8 до 30, от 8 до 25, от 10 до 25, от 10 до 22, от 10 до 20, от 10 до 18 или от 10 до 15, или

(iv) от 20 до 100, от 20 до 90, от 20 до 80, от 20 до 75, от 20 до 70, от 20 до 65, от 20 до 60, от 20 до 55, от 20 до 50, от 20 до 45, от 20 до 40, от 20 до 35, от 20 до 30 или от 20 до 25, или

(v) от 30 до 100, от 30 до 90, от 30 до 80, от 30 до 75, от 30 до 70, от 30 до 65, от 30 до 60, от 30 до 55, от 30 до 50, от 30 до 45, от 30 до 40 или от 30 до 35.

9 Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-8, характеризующийся тем, что альгинатный олигомер содержит по меньшей мере 70% остатков G или по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% или по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% остатков G.

10. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 9, характеризующийся тем, что по меньшей мере 80% остатков G расположены в виде G-блоков.

11. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-8, характеризующийся тем, что альгинатный олигомер содержит по меньшей мере 70% остатков М или по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% или по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% остатков М.

12. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 11, характеризующийся тем, что по меньшей мере 80% остатков М расположены в виде М-блоков.

13. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-12, характеризующийся тем, что указанная прямая ковалентная связь является частью сложноэфирной, карбонатно-эфирной, ортоэфирной, кетальной, гемикетальной, эфирной, ацетальдегидной, гемиацетальдегидной группы, пероксигруппы, метилендиоксигруппы, амидной, аминной, иминной, имидной, азидной группы, азогруппы, оксимной, сульфидной, дисульфидной, сульфинильной, сульфонильной, карбонтиоильной, тиоэфирной, фосфиновой или фосфодиэфирной функциональной группы

14. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по п. 13, характеризующийся тем, что указанная прямая ковалентная связь является частью ссложного эфира или амида.

15. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-12, характеризующийся тем, что указанный ковалентный линкер представляет собой или содержит молекулярные группы, выбранные из:

(i) аминокислоты или пептида;

(ii) моносахарида или олигосахарида, не являющегося гулуронатом или маннуронатом или полимерами, образованными из них;

(iii) рибонуклеотида или дезоксирибонуклеотида;

(iv) линейной, разветвленной или циклической, замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группы;

(v) ацетильной, сукцинильной, аконитильной (цис- или транс-), глутарильной, метилсукцинильной групп, триметилцистеамина, пеницилламина, N-(2-меркаптопропионил)глицина, 2-меркаптопропионовой кислоты, гомоцистеина, 3-меркаптопропионовой кислоты и дезаминпеницилламиновой группы

16. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-15, характеризующийся тем, что указанная ковалентная связь, функциональная группа, содержащая указанную ковалентную связь, или указанный ковалентный линкер является

(i) кислотолабильным;

(ii) чувствительным к активной форме кислорода; и/или

(iii) разлагаемым ферментом, секретируемым бактерией или иммунной клеткой.

17. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-16, характеризующийся тем, что указанный конъюгат состоит из по меньшей мере одного альгинатного олигомера, ковалентно связанного с антибиотиком класса бацитрацинов сложноэфирной связью, образованной карбоксильной группой альгината и гидроксильной группой бацитрацина.

18. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-16, характеризующийся тем, что указанный конъюгат состоит из по меньшей мере одного альгинатного олигомера, ковалентно связанного с антибиотиком класса бацитрацинов амидной связью, образованной карбоксильной группой альгината и аминогруппой бацитрацина.

19. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 16-18, характеризующийся тем, что альгинатный олигомер содержит от 2 до 100 мономерных остатков.

20. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 16-19, характеризующийся тем, что альгинатный олигомер содержит по меньшей мере 70% остатков G.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-20 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

22. Способ получения конъюгата бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-20, причем указанный способ включает

(ia) обеспечение альгинатного олигомера и антибиотика класса бацитрацинов и образование прямой ковалентной связи между двумя их молекулярными группами; или

(ib) обеспечение альгинатного олигомера, антибиотика класса бацитрацинов и ковалентного молекулярного линкера, образование прямой ковалентной связи между двумя молекулярными группами альгинатного олигомера и молекулы линкера и образование прямой ковалентной связи между двумя молекулярными группами антибиотика класса бацитрацинов и молекулы линкера; или

(ic) обеспечение альгинатного олигомера и антибиотика класса бацитрацинов, причем один или оба из них несут молекулу ковалентного молекулярного линкера, ковалентно присоединенную к ним, и ковалентное присоединение альгинатного олигомера к антибиотику класса бацитрацинов по меньшей мере одной молекулой линкера; и, необязательно

(ii) по меньшей мере частичное отделение конъюгата бацитрацин-альгинатный олигомер от реакционной смеси.

23. Способ по п. 22, причем указанный способ включает

(i) обеспечение водного раствора альгинатного олигомера, содержащего доступную карбоксильную группу;

(ii) приведение указанного раствора альгината в контакт с гидрохлоридом 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC) в количестве и в условиях, достаточных для активации по меньшей мере одной карбоксильной группы альгинатного олигомера;

(iii) необязательное приведение указанного альгинатного олигомера с активированными карбоксильными группами в контакт с сульфо-N-гидроксисукцинимидом (сульфо-NHS) в количестве и в условиях, достаточных для образования сложного эфира сульфо-NHS, способного реагировать с аминогруппами;

(iv) приведение указанного альгинатного олигомера с активированными карбоксильными группами с этапа (ii) или сложного эфира сульфо-NHS с этапа (iii), способного реагировать с аминогруппами, в контакт с антибиотиком класса бацитрацинов, содержащим доступную первичную аминогруппу, в количестве и в условиях, достаточных для образования амидной связи между альгинатным олигомером и антибиотиком класса бацитрацинов; и

(v) по меньшей мере частичное отделение конъюгата бацитрацин-альгинатный олигомер от реакционной смеси.

24. Способ по п. 22, причем указанный способ включает

(i) обеспечение раствора альгинатного олигомера, содержащего доступную карбоксильную группу, предпочтительно органического раствора (например, в ДМФА и/или ДМСО);

(ii) приведение указанного раствора альгината в контакт с дициклогексилкарбодиимидом (DCC) в количестве и в условиях, достаточных для образования интермедиата, содержащего группу О-ацилизомочевины;

(iii) приведение указанного интермедиата, содержащего группу О-ацилизомочевины, в контакт с антибиотиком класса бацитрацинов, содержащим доступную гидроксильную группу, и 4-N,N-диметиламинопиридином (DMAP) в количествах и в условиях, достаточных для образования сложноэфирной связи между альгинатным олигомером и антибиотиком класса бацитрацинов; и

(iv) по меньшей мере частичное отделение конъюгата бацитрацин-альгинатный олигомер от реакционной смеси;

причем этапы (ii) и (iii) можно выполнять одновременно.

25. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-20 или фармацевтическая композиция по п. 21 для применения в лечении или профилактике бактериальной инфекции.

26. Способ лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта с бактериальной инфекцией, риском ее возникновения или подозрением на нее, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества конъюгата бацитрацин-альгинатный олигомер по любому из пп. 1-20 или фармацевтической композиции по п. 21.

27. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер или фармацевтическая композиция для применения по п. 25 или способ по п. 26, характеризующиеся тем, что бактериальная инфекция представляет собой

(I) инфекцию раны, предпочтительно хронической раны;

(ii) респираторную инфекцию у субъекта, страдающего основным респираторным расстройством или состоянием, предпочтительно выбранным из муковисцидоза, ХОБЛ/COAD или астмы;

(iii) инфекцию, ассоциированную с имплантируемыми или протезными медицинскими устройствами; или

(iv) системную инфекцию или инфекцию, образующую множественные очаги в организме субъекта.

28. Конъюгат бацитрацин-альгинатный олигомер или фармацевтическая композиция для применения по п. 25 или 27 или способ по п. 26 или 27, характеризующиеся тем, что инфекция представляет собой инфекцию, вызванную грамотрицательной бактерией.