Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот - RU2019123153A
Код документа: RU2019123153A
Формула
1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn независимо представляют собой дейтеридо [D], гидридо [H], замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонил [NH2-C(=S)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований; и
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований с замещенным или незамещенным аминорадикалом, ковалентно связанным с фрагментом нуклеотидного основания.
2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:
где
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, представленный формулой V, ковалентно связывающий основную аминогруппу с фрагментом нуклеотидного основания:
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода (-O-), радикала серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом между 1 и 15.
3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 23;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, аминокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 21;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R3и R5 представляют собой гидридо, и радикалы R2, R4и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5и R6 представляют собой гидридо;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 18;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1и Tn представляют собой гидридо;
радикал X представляет собой гидридо;
радикал Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5и R6 представляют собой гидридо;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)6- или -CH2-O-(CH2)7-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2и L3 независимо выбирают из -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2- и -(CH2)2-O-(CH2)3-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой.
8. Способ индукции в клетках пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
9. Способ индукции у субъекта пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
10. Способ лечения заболеваний или состояний, в патологический процесс которых вовлечена экспрессия гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
11. Способ модулирования в клетках функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
12. Способ модулирования у субъекта функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
13. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, которая состоит из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не представляет собой [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
14. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с сайтом сплайсинга-мишенью в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не включает [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
