Антибактериальные средства - RU2016134602A

1. Антибактериальное соединение Формулы (III)

где X представляет собой липофильную группу, присоединенную к N-концу W, имеет в основе атомы углерода и имеет следующие параметры:

- содержит от 3 до 60 атомов углерода, включая атомы любых алициклических и ароматических колец, если они присутствуют;

- является линейной или разветвленной, и в последнем случае содержит от одной до трех точек разветвления;

- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до восьми двойных или тройных связей;

- необязательно содержит до шести гетероатомов (в дополнение к таковым атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутствуют), независимо выбранных из S, О или N, не содержащихся в кислотном заместителе;

- необязательно содержит одно или более ароматических колец, которые могут быть конденсированы, и каждое из которых может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, которые, если они присутствуют, независимо выбраны из N, О или S; и

- необязательно содержит от одного до шести заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена;

W представляет собой основную аминокислоту или основный пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислот, при условии, что W не является аминокислотой, содержащей серу в боковой цепи, или не содержит каких-либо аминокислот, содержащих серу в боковой цепи;

L представляет собой линкерную группу формулы -NH-(CR¹R²)_m-Z-(CR³R⁴)_n-NH-,

где Z представляет собой кислород или необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, состоящей из -NH-, -CONH-, -NHCO-, -(OCH₂CH₂)_p-, C₁-С₁₂алкила, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂алкинила, С₁-С₁₂гетероалкила, C₁-С₁₀гетероалкенила, С₃-С₁₂циклоалкила, С₁-С₁₂гетероцикла, С₆-С₁₈арила или С₁-С₁₈гетероарила; и

R¹, R², R³, и R⁴ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₁-С₁₀гетероалкенила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероцикла, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного карбоксила, необязательно замещенного карбоксамида; и

m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

и

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; при условии, что оба m и n не равны 0; и

р представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1-10; или L выбран из одной из формул

где c и d представляют собой целые числа, выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и

пунктирные линии показывают точки присоединения к V и W;

и

V представляет собой остаток гликопептида, который ингибирует биосинтез пептидогликана у бактерий; или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представлен формулой R²⁷CO-, где R²⁷ представляет собой липофильную группу, содержащую от 3 до 15 атомов углерода, при этом указанная липофильная группа:

- является линейной или разветвленной и может содержать алициклическое и ароматическиое кольцо, общее число атомов углерода в указанной группе включает атомы любого такого кольца;

- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до четырех двойных или тройных связей;

- необязательно содержит 1 или 2 гетероатома (в дополнение к таким атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутстсвуют), независимо выбранных из О или N;

- необязательно содержит одно или два ароматических кольца, любое из которых или оба из которых могут содержать 1 гетероатом азота; и

- необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представлен Формулой (IV)

где каждый R²⁵ и R²⁶ представляет собой липофильную цепь, имеющую в основе атомы углерода и имеющую следующие параметры:

- содержит от 3 до 30 атомов углерода, включая атомы углерода любых алициклических или ароматических колец, если они присутствуют;

- является линейной или разветвленной, и в последнем случае содержит от одной до трех точек разветвления;

- является насыщенной или ненасыщенной, и в последнем случае содержит от одной до четырех двойных или тройных связей;

- необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома (в дополнение к атомам, если они присутствуют, в ароматических кольцах, если они присутствуют), независимо выбранных из О, S или N;

- необязательно содержит одно или более, например, два или три, ароматических кольца, которые могут быть конденсированы, и каждое из которых может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, которые, если они присутствуют, независимо выбраны из N, О или S; и

- необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из гидроксила, амино, метила, метиламино и галогена;

t представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

и

u представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

при условии, что когда один из t или u равен 0, другой из t или u не равен 0.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-NH-; при этом Z, m и n являются такими, как определено в п. 1.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Z выбран из группы, состоящей из C₁-С₁₂алкила, NH, О, С₁-С₁₂гетероцикла, С₆-С₁₈арила и С₃-С₁₂циклоалкила.

6. Соединение по пп. 1-5, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-(CH₂)₂-NH-, -NH-(CH₂)₃-NH-, -NH-(CH₂)₄-NH-, -NH-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-NH-, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-, -NH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-NH-, -NH-(1,4-Ph)-CH₂-NH-, -NH-(1,3-Ph)-CH₂-NH-, -NH-(1,4-cHex)-CH₂-NH-или -NH-CH₂-(1,4-cHex)-CH₂-NH-.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-CH(R¹)-Z-(CH₂)_n-NH-,

где R¹ представляет собой -(СО)ОН, -(СО)ОМе, -(CO)NH₂, -(CO)NHNH₂, -(CO)NHMe, -(CO)NHEt, -(CO)N(Me)₂, -(CO)NHBn или -(CO)R⁵ или остаток необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероцикла или необязательно замещенного C₁-С-₁₈гетероарила; и

R⁵ представляет собой остаток необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероцикла или необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила; и

Z и n являются такими, как определено в п. 1.

8. Соединение по пп. 1 и 7, отличающееся тем, что -L- представлен формулой -NH-CH(R¹)-(CH₂)_q-NH-,

где q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и

R¹ представляет собой -(СО)ОН, -(СО)ОМе, -(CO)NH₂, -(CO)NHNH₂, -(CO)NHMe, -(CO)NHEt, -(CO)N(Me)₂, -(CO)NHBn or -(CO)R⁵ или остаток необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероцикла или необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что V выбран из ванкомицина, агликона ванкомицина, ванкомицина дезванкозамина, дезметилванкомицина, хлорэремомицина, тейкопланин-А₂-2, ристоцетина А, эремомицина, балимицина, актиноидина А, комплестатина, хлорпептина 1, кистамицина А, авопарцина, телаванцина, А40926 и оритаванцина и любого из них необязательно замещенного в положении первичного амина при помощи R¹⁷, где R¹⁷ представляет собой органический остаток боковой цепи, выбранный из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного C₁-C₁₂ гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₁₀ гетероалкенила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила.

10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что X-W-L- присоединен к V посредством амидной связи через свободную карбоксильную группу гликопептида.

11. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что X-W-L-V представлен Формулой (VI)

в которой

X, W и L являются такими, как определено в п. 1;

R⁷ представляет собой водород, углевод или аминоуглевод, включая, но не ограничиваясь, 4-эпи-ванкозаминил, актинозаминил или ристозаминил;

R⁸ представляет собой водород, ОН или -О-маннозу;

R⁹ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R¹⁰ представляет собой -СН₂СН(СН₃)₂, [р-ОН, m-Cl]фенил, р-рамноза-фенил, [р-рамноза-галактоза]фенил, [р-галактоза-галактоза]фенил, [р-CH₃O-рамноза]фенил, или связан с R¹¹ через [p-OH,m-(O-{m-OH,m-R¹¹}фенил)]фенил с образованием циклической кольцевой системы;

R¹¹ представляет собой -CH₂-(CO)NH₂, бензил, [р-ОН]фенил, [р-ОН, m-Cl]фенил; [р-ОН, m-Cl]фенил, или связан с R¹⁰ через [m-ОН,m-(О-{о-ОН,m-R¹⁰}фенил)]-фенил с образованием циклической кольцевой системы;

R¹² представляет собой водород или маннозу;

R¹³ представляет собой водород, ОН или CH₂NHCH₂PO₃H₂;

R¹⁴ представляет собой водород, бета-D-глюкопиранозу, бета-D-глюкозамин, 2-O-(альфа-L-ванкозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, 2-О-(альфа-L-4-эпи-ванкозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, (альфа-актинозаминил)-бета-D-глюкопиранозу, (альфа-ристозаминил)-бета-D-глюкопиранозу или (альфа-акозаминил)-бета-D-глюкопиранозу; или любую из указанных глюкозаминных или глюкопиранозных групп, необязательно замещенных в положении первичного амина при помощи R¹⁷, где R¹⁷ является таким, как определено в п. 9; и

R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой водород или хлор.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что W представляет собой основную аминокислоту или основный пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислот, при условии, что W не является аминокислотой, содержащей серу в боковой цепи или не содержит каких-либо аминокислот, содержащих серу в боковой цепи.

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что W состоит из 1 остатка или из 2-10 последовательных остатков Формулы (V)

в которой

Y представляет собой группу формулы -(CR²⁰R²¹)_g-;

R^18a выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, -C(=NR²²)-NR²³R²⁴ и OR²²,

R^18b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила или

R^18a_и R^18b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток, или

один из R^18a и R^18b совместно с любым из R²⁰ или R²¹ и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила;

R²⁰ и R²¹ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, С₁-С₁₂алкила, С₆-С₁₈арила, С₁-С₁₂галоалкила, С₁-С₁₂гидроксиалкила, С₁-С₁₂алкилокси и C₁-С₁₂галоалкилокси, или

совместно с углеродом, к которому они присоединены, R²⁰ и R²¹ образуют необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, или необязательно замещенную C₁-С₁₂гетероциклоалкильную группу, или

один из R²⁰ и R²¹ совместно с одним из R^18a и R^18b и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;

каждый R²², R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила или

любые два из R²², R²³ и R²⁴ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую группу;

g представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5;

r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.

14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что Y представляет собой (СН₂)_g.

15. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что W состоит из 1 остатка или от 2 до 5 последовательных остатков Формулы (V)

в которой

Y представляет собой группу формулы -(CR²⁰R²¹)_g-;

R^18a выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, -C(=NR²²)-NR²³R²⁴ и OR²²,

R^18b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-C₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, или

R^18a и R^18b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток, или

один из R^18a и R^18b совместно с любым из R²⁰ или R²¹ и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила;

R²⁰ и R²¹ каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, С₁-С₁₂алкила, С₆-С₁₈арила, С₁-С₁₂галоалкила, С₁-С₁₂гидроксиалкила, С₁-С₁₂алкилокси и С₁-С₁₂галоалкилокси, или

совместно с углеродом, к которому они присоединены, R²⁰ и R²¹ образуют необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил или необязательно замещенную C₁-С₁₂гетероциклоалкильную группу, или

один из R²⁰ и R²¹ совместно с одним из R^18a и R^18b и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток;

каждый R²², R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, или

любые два из R²², R²³ и R²⁴ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую группу;

g представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5;

r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.

16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что Y представляет собой (СН₂)_g.

17. Соединение по пп. 12-16, отличающееся тем, что остатки или последовательные остатки выбраны из необязательно замещенного D- или L-лизина, орнитина, 2,4-диаминомасляной кислоты, 2,3-диаминопропионовой кислоты и аргинина.

18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что W выбран из группы, состоящей из -Lys-, -Lys-Lys-, -Lys-Lys-Lys-, -Orn-, -Orn-Orn-, -Orn-Orn-Orn-, -Lys-Orn-, -Orn-Lys, -Dab-, -Dab-Dab-, -Lys-Dab-, -Dab-Lys-, -Dab-Orn-, -Orn-Dab-, -Dap-, -Dap-Dap-, -Dap-Lys-, -Lys-Dap, -Dap-Orn, -Orn-Dap, -Dap-Dab- и -Dab-Dap-, в которой любая аминокислота может быть в -L- или -D- конфигурации.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкенила, галоалкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -С(=O)ОН, -C(=O)Ra, C(=O)OR_a, C(=O)NR_aR_b, C(=NOH)R_a, C(=NR_a)NR_bR_c, NR_aR_b, NR_aC(=O)R_b, NR_aC(=O)OR_b, NR_aC(=O)NR_bR_c, NR_aC(=NR_b)NR_cR_d, NR_aSO₂R_b, -SRa, SO₂NRaRb, -OR_a, OC(=O)NR_aR_b, OC(=O)R_a и ацила,

где R_a, R_b, R_c и R_d каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₁-С₁₂галоалкила, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂алкинила, C₁-С₁₀гетероалкила, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂циклоалкенила, С₁-С₁₂гетероциклоалкила, С₁-С₁₂гетероциклоалкенила, С₆-С₁₈арила, С₁-С₁₈гетероарила и ацила, или любые два или более из R_a, R_b, R_c и R_d, совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце.

20. Соединение по п. 1, выбранное из соединений, описанных в таблице 1.

21. Фармацевтически приемлемая соль любого соединения согласно пп. 1-20.

22. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-20, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

23. Применение соединения по любому из пп. 1-20 в способе лечения людей или животных.

24. Применение композиции по п. 22 в способе лечения людей или животных.

25. Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антибактериального средства по любому из пп. 1-20 или эффективного количества композиции по п. 22.