Пептиды-агонисты k-опиоидных рецепторов - RU2217437C2
Код документа: RU2217437C2
Чертежи
Показать все 42 чертежа(ей)
Описание
Таблицып
Реферат
Изобретение относится к синтетическому амиду
опиоидного пептида или его
фармацевтически приемлемой соли, обладающим аффинностью в отношении κ
-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в 1000 раз превышает его же аффинность в
отношении μ-опиоидного
рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo,
причем этот пептид имеет следующую формулу:
H-Xaa1-Xaa2
-Xaa3-Xaa4-Q,
где Xaa1 представлен (A)D-Phe,
Формула
1. Синтетический амид опиоидного пептида или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие аффинностью в отношении κ-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в
1000 раз превышает его же аффинность в отношении μ-опиоидного рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo, причем этот пептид имеет следующую
формулу:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q,
где Хаа1 представлен (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr,
D-Tic
или D-Ala (циклопентил или тиенил), причем А - Н, NO2, F, Cl или СН3;
Хаа2 представляет собой (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr или
D-Trp,
где
А' - А или 3,4Cl2;
Хаа3 представляет собой D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe или D-Ala (циклопентил), причем В - Н или СαМе;
Xaa4 представляет собой D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg (Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn или D-Ior;
Q
- NR1R2, морфолинил, тиоморфолинил, (С)пиперидинил, пиперазинил, 4-одно- или 4,4-двузамещенный пиперазинил или ε-лизил, где R1 является низшим
алкилом,
замещенным низшим алкилом, бензилом, замещенным бензилом, аминоциклогексилом, 2-тиазолилом, 2-пиколилом, 3-пиколилом, 4-пиколилом, ω-(ациламино)-полиметиленовой или
4-полиоксиэтиленовой группой,
a R2 является Н или низшим алкилом; С - Н, 4-гидрокси или 4-оксо.
2. Синтетический пептид по п.1, причем
Хаа2 представляет собой
D-Phe, Хаа3 - D-Leu или D-Nle, а Хаа4 - D-Arg или D-Orn.
3. Синтетический пептид по п.1 или 2,
причем Q NHR1, a R1 является этилом, пропилом, бутилом, циклопропилом или циклобутилом.
4. Синтетический пептид по п.1 или 2,
причем Q является морфолинилом или
тиоморфолинилом.
5. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR1, где R1
- 4-пиколил.
6. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой N(Et)2, NH(Aeb), Ppz или Pcp.
7. Синтетический
пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR1, где R1 - Аао, Аоо, Hoh, Ghx или Gao.
8. Синтетический пептид по любому из
пп.1-7, причем Xaa1 - D-Phe, D-Аlа(2-тиенил) или D-4Fpa.
9. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа4 - D-Gmf.
10. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа2 - D-4Cpa или D-3,4Сра.
11.
Синтетический пептид по п.1,
характеризующийся значением WT-ED50 приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:
H-Xaa1 -Xaa2
-Xaa3-Xaa4-Q,
где Xaa1 представляет собой D-Phe (незамещенный или замещенный СαМе, 2F, 4F или 4Сl)
или D-Ala (циклопентил или тиенил);
Xaa2 - (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp, где А' - Н, 4F, 4Сl, 4NO2 или 3,4Сl2;
Хаа3 - D-NIe, D-Leu,
D-CML, D-Met или D-Acp;
Хаа4 - D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior,
D-Dbu,
D-Amf и D-Gmf;
Q - NR1R2, Моr, Tmo, Pip, 4-HyP, ОхР или Ppz, где R1 представляет собой Me, Et, Pr, Bu, hEt, Сур, Bzl или 4-пиколил, a
R2 - Н или
Et.
12. Синтетический пептид по п.11, причем Хаа2 - D-Phe, D-4Сра или D-3,4Cpa; Хаа3 - D-Leu или D-Nle;
Хаа4 - D-Arg,
D-Orn или D-Gmf.
13. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q представляет собой NHR1, где R1
является Et,
hEt, Pr или
4-пиколилом.
14. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - N(Еt2) или NН(Аеb).
15.
Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - морфолинил или тиоморфолинил.
16. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем
Q
- NHR1, где
R1 является этилом или 4-пиколилом.
17. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - Ppz, Рср или
NH(Hoh).
18. Синтетический пептид по любому из пп.11-17, причем Xaa1 - D-Phe или D-Аlа(2-тиенил) или D-Fpa.
19. Синтетический
пептид по п.1, характеризующийся одной из следующих формул:
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-морфолинил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,
Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Nlе-D-Аrg-тиоморфолинил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Net2,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,
Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Оrn-морфолинил,
H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-циклопропил,
H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-морфолинил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-морфонилил,
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),
Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Lуs-морфолинил,
H-D-Phe-D-Phe-D -Nle-D-Arg-пиперазинил, и
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
20. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся
значением ED50 приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:
H-Xaa1 -Xaa2-Xaa3
-Xaa4-Q,
где Xaa1 - D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp или D-Ala(2Thi);
Хаа2 - (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp, где А
является 4F или 4Сl;
Хаа3 - D-Nle, D-Met или D-Leu;
Xaa4 - D-Arg,
D-Har, D-nArg, D-Lys, D-On или D-Gmf;
Q
- NHR1, Моr, Tmo, Pip или Ppz, причем R1 представляет собой Et, Pr или 4 Pic.
21. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся
значением ED50 приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей
формулой:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3
-Xaa4-Q,
где Xaa1 представляет собой D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa или
D-Ala(2Thi);
Xaa2 - (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp,
где А - 3,4Сl2 или 4Сl;
Хаа3 - D-Nle или D-Leu;
Xaa4
- D-Arg, D-Orn или D-Gmf;
Q -NHR1, Моr, Tmo, Рср, Ppz или N(Et)2, причем R1 - Et, Pr, Сур, 4Pic, Aeb или
Hoh.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая
агонистической активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов, которая содержит обезболивающее
количество синтетического
пептида, охарактеризованного в любом из пп.1-21, и фармацевтически
приемлемый жидкий или твердый носитель.
23. Способ
лечения висцеральных болей,
ревматоидного артрита, симптомов после операций на брюшной полости или
острых или хронических болей, отличающийся тем, что указанный способ предусматривает введение
обезболивающего количества
фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.22.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Пептид и способ его получения
