Трипептиды - RU2016115637A
Код документа: RU2016115637A
Формула
1. Трипептидное соединение общей формулы (1), как представлено ниже, или его сольват или гидрат или его фармацевтически приемлемая соль:
где:
AA1 выбран из α-аминокислот, Nα-метиламинокислот и Nα,Nα-диметиламинокислот; и
AA2 выбран из α-аминоизомасляной кислоты (Aib), трет-бутилглицина, амида α-аминоизомасляной кислоты, трет-бутилглицинамида, Nα-метиламинокислот и амидов Nα-метиламинокислот.
2. Трипептидное соединение по п. 1,
где в общей формуле (1):
AA1 выбран из α-аминокислот, Nα-метиламинокислот и Nα,Nα-диметиламинокислот; и
AA2 выбран из α-аминоизомасляной кислоты, трет-бутилглицина, амида α-аминоизомасляной кислоты и трет-бутилглицинамида,
или
где:
AA1 выбран из α-аминокислот, Nα-метиламинокислот и Nα,Nα-диметиламинокислот; и
AA2 выбран из Nα-метиламинокислот и амидов Nα-метиламинокислот.
3. Соединение по п. 1 и/или п. 2, дополнительно определенное общей формулой (2):
где:
AA1 выбран из α-аминокислот, Nα-метиламинокислот и Nα,Nα-диметиламинокислот; и
AA2 выбран из Nα-метиламинокислот и амидов Nα-метиламинокислот.
4. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-3, где в общей формуле (1) и/или общей формуле (2):
AA1 представляет собой Nα,Nα-диметиламинокислоту;
AA2 представляет собой Nα-метиламинокислоту.
5. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-4, где в определении AA1 Nα-метиламинокислоты и Nα,Nα-диметиламинокислоты выбраны из группы, состоящей из Nα-метил-1-Nal, Nα,Nα-диметил-1-Nal, Nα-метил-2-Nal, Nα,Nα-диметил-2-Nal, Nα-метил-Abu, Nα,Nα-диметил-Abu, Nα-метил-Ala, Nα,Nα-диметил-Ala, Nα-метил-Arg, Nα,Nα-диметил-Arg, Nα-метил-Asn, Nα,Nα-диметил-Asn, Nα-метил-Cha, Nα,Nα-диметил-Cha, Nα-метил-Cit, Nα,Nα-диметил-Cit, Nα-метил-Cys, Nα,Nα-диметил-Cys, Nα-метил-Dab, Nα,Nα-диметил-Dab, Nα-метил-Dap, Nα,Nα-диметил-Dap, Sar, Nα,Nα-диметил-Gly, Nα-метил-His, Nα,Nα-диметил-His, Nα-метил-Hle, Nα,Nα-диметил-Hle, Nα-метил-Homophe, Nα,Nα-диметил-Homophe, Nα-метил-Ile, Nα,Nα-диметил-Ile, Nα-метил-Leu, Nα,Nα-диметил-Leu, Nα-метил-Lys, Nα,Nα-диметил-Lys, Nα-метил-Met, Nα,Nα-диметил-Met, Nα-метил-Nle, Nα,Nα-диметил-Nle, Nα-метил-Nva, Nα,Nα-диметил-Nva, Nα-метил-Orn, Nα,Nα-диметил-Orn, Nα-метил-Phe, Nα,Nα-диметил-Phe, Nα-метил-Phg, Nα,Nα-диметил-Phg, Nα-метил-Ser, Nα,Nα-диметил-Ser, Nα-метил-трет-бутил-Gly, Nα,Nα-диметил-трет-бутил-Gly, Nα-метил-Tic, Nα-метил-Thr, Nα,Nα-диметил-Thr, Nα-метил-Trp, Nα,Nα-диметил-Trp, Nα-метил-Tyr, Nα,Nα-диметил-Tyr, Nα-метил-Val, Nα,Nα-диметил-Val, Nα-метил-2-тиенилаланина, Nα,Nα-диметил-2-тиеналанина, Nα-метил-3-бензотиенилаланина, Nα,Nα-диметил-3-бензотиенилаланина, Nα-метил-2-пиридилаланина, Nα,Nα-диметил-2-пиридилаланина, Nα-метил-3-пиридилаланина и Nα,Nα-диметил-3-пиридилаланина, где Phe может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-C6-алкила), -CH2N(C1-C6-алкила)2, OH, галогена, -CN, CF3, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -OC1-C6-алкила, -C(O)NH2 и -C1-C6-алкила.
6. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-4, где в определении AA2 Nα-метиламинокислоты и амиды Nα-метиламинокислот выбраны из группы, состоящей из Nα-метил-Abu-OH, Nα-метил-Ala-OH, Sar-OH, Nα-метил-Hle-OH, Nα-метил-Ile-OH, Nα-метил-Leu-OH, Nα-метил-Nle-OH, Nα-метил-Nva-OH, Nα-метил-Ser-OH, Nα-метил-трет-бутил-Gly-OH, Nα-метил-Thr-OH, Nα-метил-Val-OH, Nα-метил-Abu-NH2, Nα-метил-Ala-NH2, Sar-NH2, Nα-метил-Hle-NH2, Nα-метил-Ile-NH2, Nα-метил-Leu-NH2, Nα-метил-Nle-NH2, Nα-метил-Nva-NH2, Nα-метил-Ser-NH2, Nα-метил-трет-бутил-Gly-NH2, Nα-метил-Thr-NH2 и Nα-метил-Val-NH2.
7. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-3, где в определениях AA1 α-аминокислоты выбраны из группы, состоящей из 1-Nal, 2-Nal, Abu, Ala, Arg, Asn, Cha, Cit, Cys, Dab, Dap, Gly, His, Hle, Homophe, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Nva, Orn, Phe, Phg, Ser, трет-бутил-Gly, Tic, Thr, Trp, Tyr, Val, 2-тиенилаланин, 3-бензотиенилаланин, 2-пиридилаланин и 3-пиридилаланин, где Phe может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -CH2NH2, -CH2NH(C1-C6-алкила), -CH2N(C1-C6-алкила)2, OH, галогена, -CN, CF3, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -OC1-C6-алкила, -C(O)NH2 и -C1-C6-алкила.
8. Трипептидное соединение по п. 7, где AA1 выбран из Lys, Orn, Nle и Phe.
9. Трипептидное соединение по п. 1 и/или п. 2, где в общей формуле (1):
AA1 выбран из Lys, Orn, Nle,Phe, Nα-метил-Phe, Nα,Nα-диметил-Nle и Nα,Nα-диметил-Phe; и
AA2 представляет собой α-аминоизомасляную кислоту, трет-бутилглицин и амид α-аминоизомасляной кислоты.
10. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-9, выбранное из группы, состоящей из H-(L)-Lys-(D)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-(L)-трет-бутил-Gly-OH, Nα,Nα-диметил-(L)-Lys-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-NH2, H-(L)-Orn-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Nα,Nα-диметил-(L)-Lys-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Thr-NH2, Nα,Nα-диметил-(L)-Lys-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Val-OH, Nα,Nα-диметил-(L)-Nle-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Thr-OH, Nα-метил-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, H-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Nα,Nα-диметил-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Nα,Nα-диметил-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH или Nα,Nα-диметил-(L)-Phe-(D)-Pro-Nα-метил-(L)-Thr-OH или их сольватов или гидратов или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Трипептидное соединение по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства.
12. Трипептидное соединение по п. 11 для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей острые и хронические воспалительные заболевания, острую и хроническую боль, зуд, гипонатриемию, отек, непроходимость кишечника, кашель и глаукому.
13. Трипептидное соединение по п. 12, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей сердечно-сосудистое воспаление, неврологическое воспаление, воспаление тканей скелета, воспаление кожи, воспаление мышц, воспаление желудочно-кишечного тракта, воспаление глаз, воспаление уха, воспаление вследствие укусов насекомых и воспаление вследствие заживления ран; атеросклероз, ишемию, рестеноз и васкулит; астму, синдром Шегрена, воспаление легких, хроническое воспаление дыхательных путей и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), аллергию, псориаз, псориатический артрит, экзему, склеродермию, атопический дерматит и системную красную волчанку, артрит, синовит, остеомиелит, ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит; септицемию и септический шок, диабет, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину и ожирение, колит, язвенный колит, болезнь Крона, IBD и IBS и воспалительные заболевания и состояния вследствие пролиферации опухолей, метастазы опухолей или отторжение трансплантата.
14. Трипептидное соединение по п. 12 и/или п. 13, где воспалительные заболевания выбраны из группы, включающей воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, в частности воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и/или язвенный колит, острые или хронические воспалительные изменения с воспалением желчного пузыря, воспалительные псевдополипы, глубокий кистозный колит, кистозный пневматоз кишечника, панкреатит, аппендицит, сердечно-сосудистое воспаление вследствие атеросклероза, ишемию, рестеноз и/или васкулит, сепсис, септицемию, аллергии, астму, синдром Шегрена, воспаление легких, хроническое воспаление дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), пролиферацию опухолей, метастазы опухолей, отторжение трансплантата, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, вульвовагинит, и/или воспалительные заболевания головного мозга, кожи, волосяных фолликулов, мочеполовых путей и глаз, синусит, тендосиновит, бурсит, тендинит, латеральный эпикондилит, адгезивный капсулит, остеомиелит, остеоартрическое воспаление, воспаление глаз, воспаление уха и/или аутоиммунное воспаление, псориаз, псориатический артрит, контактный дерматит, атопическую экзему, очаговую алопецию, склеродермию и другие фиброзирующие заболевания, системную красную волчанку, крапивницу, красный плоский лишай, лимфому и/или аллергические заболевания или заболевания, характеризуемые участием тучных клеток.
15. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно трипептидное соединение по любому из пп. 1-10 или их сольваты или гидраты или их фармацевтически приемлемые соли.
