Способ получения производных дипептидов - SU1287756A3

Описание

. 11

Изобретение относится к спосббу получения новых биологически активных соединений, а именно производных дипептидов обп;ей формулы

RlOOC-CH-MH-CH- CON

V

соон

где RI R.

водород,

СН, -СН СН2СН,СН2 NH,,

обладающих способностью ингйбиро вать ангиотенэинконвертирующий фермент, который может найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных дипептидов, обладающих более высокой способностью ингибировать ангиотензинконвер- тирующий фермент.

П р и м е р 1. Получение N-(1- -карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил- -L-пролина.

Смесь 1,49 г 4-фенил-2-оксомасля- ной кислоты и 0,31 г Ь-аланил-Ь-про- лина в воде при рН 7,5 обрабатывают 0,32 г натрийцианборгидрида в течение ночи. Затем реакционную смесь пропускают через колонку с сильнокислотной ионообменной смолой. Целевой продукт элюируют с помощью 2%- ного раствора пиридина в воде. В итоге получают 0,36 г сырого продукта , который дополнительно очищают

с помощью колоночной хроматографии на полистирольной смоле ХАД-2 (меш. 200-400), используя в качестве элю- ента 0,1 М раствор гидроокиси аммония в смеси вода - метанол, 95:5 (объем). Первый изомер выходит, из колонки после пропускания 375-400 мл элюента, а второй - с 440-480 мл элюента вместе с промежуточными фракциями , содержащими смесь изомеров. Фракцию, содержащую первый изомер сушат лиофильно. В итоге получают 0,13 г белого твердого вещества,ко- . тор оеб перекристаллизовывают из 1 мл воды, подкисленной до рН 3,0. В итоге получают 0,094 г N- d-Kap бокси-3-фенилпропил)-1-аланил-Ь- -пролина, имеющего по данным рент- геноструктурного анализа S, S, 5-кон фигурацию, с т.пл. 148 - 151 С ; -67,0° (С 0,1; НС1).

JO

J5

20

25

ЗО -

877562

П р и м е р 2. Получение N-(1- -(S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпиo- нил)-L-aлa fил-L-пpoлинa .

1,03 г этилового эфира 2-оксо-4- 5 -фенилмасляной кислоты и 0,19 г . Ь-аланил-Ь-пролина растворяют в 50% ном водном этаноле. К полученному раствору- по каплям добавляют 0,19 г натрийцианборгидрида в водном этаноле в течение 2 ч. По окончании реакции раствор пропускают через колонку с сильнокислотной ионообменной смолой, элюируя целевой продукт 2%- ным раствором гТиридина в воде. Фракции , содержащие продукт, лиофилизу- ют. В итоге получают 0,25 г сырого продукта, из которого целевой изомер выделяют с помощью колоночной хроматографии аналогично примеру 1. В итоге получают N-(1-(3)-этоксикарбонил- -3-фенилпропионил)-Ь-аланил-Ь-пролин , с т.пл. 144 - 145°С; 1 -43,5° (С 1; АсОН).

П р и м е р 3. Долучение N-(1- -(5)-карбокси-3-фенилпропил)-Ь-ли- зил-Ь-пролина.

2-оксо-4-фенилмасляную кислоту конденсируют с N -трет-бутилоксикар- бонил-Ь-лизил-Ь-пролином в присутствии натрийцианборгидрида в условиях примера 1. Продукт конденсации адсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле, а затем элюируют 2%-ным раствором пиридина в воде. Фракции, содержащие продукт, упаривают , остаток обрабатывают 4 н. раствором НС1 в этилацетате, раствор упаривают . Полученный продукт адсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле, а затем элюируют 2%-ным раствором пиридина в воде. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофили- зуют. В итоге получают Н-(1(5)-это- ксикарбонил-3-фенилпропионил)-Ь-аланил-Ь-пролин в виде белого порошка с т.пл. 150 (разл.) с содержанием основного вещества по данным НРЬ С 98, (С 1; АсОН).

Полученные в примерах 1 - 3 соединения в опытах in vivo и in vitro показали высокую ингибиторную активность в отношении ангиотензинкон- вертирующего фермента в сочетании с низкой токсичностью.

35

40

45

50

55

Формула изобретения

Способ получения производных дипептидов общей формулы

где R. имеет указанные значения,

/-Iгде к. имеет указанные значения,

.H.CONv.конденсируют с дипептидом общей

,,Л/формулы

формулы

соон

H-iN-CH-CONr

где Rj - водород, -

R - СН, -CHjCHg CHjCH -NHg,где , -СН(СН,)з-Ш-СООС(СН) отличающий с. я тем, что . в присутствии натрийцианборгидрида в

соединение общей формулыкачестве восстанавливающего аген.та

г-Xс последующим удалением в случае

Р,ООС С СН7СН. /необходимости защитных групп при

взаимодействии с соответствующим

.кислотным реагентом.

1287756

где R. имеет указанные значения,

где к. имеет указанные значения,

.конденсируют с дипептидом общей

H-iN-CH-CONr

-iL 1 vjvjlA

Реферат

Изобретение касается производных пептидов, в частности соедин ен ий общей формулы CgHj - (СНр)2 - CH(COOR,) - NH-CHR,- С(О) N - СН(СООН)-(СЙ2)2-СН, где Н Н; Ra CHj; -(GHz)-, -NH , которые способны ингибировать ангиотензинконвертирующий эффект и могут быть использованы в экспериментальной биологии и медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного класса были синтезированы новые 1 . Их получают из - (CHj)2-C(0)-COORi и (CH2),ij , где RZ СН(СООН)-N-C(0)-CHRjNH, СН,; CHj(CH2)-NH-C(0)0-C-(CH,) 3 в присутствии натрийцианбаргидрида: как восстановителя споследующим удалением, при необходимости, защитных групп обработкой соответствующей кислотой. Получены: 1а) К-(1-кар- бокси-3-фенилпропил)-с.-аланил-5 -про- лин S, S, З конфигурации, т.пл. 148 - 15rC,dlp -67°; 1 б) N- - - (S) -этоксикарОонил-З-фенилпро- пионил)-с(-аланил- А-пролин, т.пл. 144 - 145°C,d.3f -43, 1 в) N-t1-(8)-карбокси-3-фенилпропил-

Формула