Производное фенилпропанамида, способ его получения и его фармацевтическое применение - RU2018145808A
Код документа: RU2018145808A
Формула
1. Соединение формулы (I):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
М представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, предпочтительно - органическую кислоту и более предпочтительно - трифторуксусную кислоту;
G выбран из группы, состоящей из О, -NR4 и -CR5R6;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галоалкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7 и -NR8R9, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -OR7, -C(O)R7 и -C(O)OR7, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -OR7, -C(O)R7 и -C(O)OR7, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, алкокси, гидроксиалкила, амино, алкоксикарбонила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 и -NHC(O)NR8R9, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R5 и R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9 и -NHC(O)NR8R9, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, амино, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 и R9 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, алкоксикарбонила, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
z равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
m равно 0, 1 или 2.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой соединение формулы (II):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
М, G, R2, R3 и z являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, представляющее собой соединение формулы (III):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
М, G, R2 и z являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, представляющее собой соединение формулы (IV):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
М, R2 и z являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, где R2 выбран из группы, состоящей из арилалкила, циклоалкилалкила и циклоалкила, где каждый арилалкил, циклоалкилалкил и циклоалкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и арила.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, представляющее собой соединение формулы (III-A):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
G представляет собой О или CR5R6; предпочтительно - CR5R6;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
или R11 и R12, взятые вместе, образуют циклоалкил;
R13 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
s равно 0, 1 или 2; и
R5 - R6, М и z являются такими, как определено в п. 1.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6, представляющее собой соединение формулы (IV-A):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где
R10 - R13, М, z и s являются такими, как определено в п. 6.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-7, представляющее собой соединение формулы (IV-B):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, где
R10 - R11, R13, М, z и s являются такими, как определено в п. 6.
9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8, где z равно 0 или 1.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
11. Соединение формулы (VI):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, предпочтительно - трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, триметилсилилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-метилбензолсульфонил, пара-нитробензолсульфонил или трет-бутил; и
G и R2 являются такими, как определено в п. 3.
12. Способ получения соединения формулы (III) по п. 3, включающий стадию:
удаления защитной группы Ra из соединения формулы (VI) в кислых условиях с получением соединения формулы (III);
где:
М, G, z и R2 являются такими, как определено в п. 3, и Ra является таким, как определено в п. 11.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 13 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного агонистом κ-опиоидного рецептора и связанного с агонистом κ-опиоидного рецептора.
15. Применение по п. 14, где заболевание, опосредованное агонистом κ-опиоидного рецептора и связанное с агонистом κ-опиоидного рецептора, выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, зуда, отека, гипонатриемии, гипокалиемии, кишечной непроходимости, кашля и глаукомы, предпочтительно - боли.
16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 13 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли и связанных с болью заболеваний.
17. Применение по п. 15 или 16, где боль выбрана из группы, состоящей из невропатической боли, боли в туловище, висцеральной боли, кожной боли, боли в суставах, боли при мочекаменной болезни, спазма матки, дисменореи, эндометриоза, диспепсии, боли после хирургической операции, боли после медикаментозного лечения, боли в глазах, боли при отите, боли при скоротечном раке и боли, связанной с нарушениями желудочно-кишечного тракта.
18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10, или фармацевтической композиции по п. 13 для получения лекарственного средства для агонизации κ-опиоидного рецептора.
