Новые способы получения барусибана и его промежуточных соединений - RU2018116568A
Код документа: RU2018116568A
Формула
1. Твердофазный способ получения соединения, имеющего формулу
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем способ включает стадии:
a) реакция защищенной (P5P3P4)AA7 со смолой с получением (P5P3P4)AA7-СМОЛЫ, где защищенная (P5P3P4) AA7, добавляемая к смоле в ходе синтеза на стадии a) представляет собой (P5)NR-CHQ'-CH2OH;
b) пошаговое удлинение (P5P3P4)AA7-СМОЛЫ с получением (P7)AA2AA3AA4(P1)AA5(Trt)AA6-(P3P4)AA7-СМОЛЫ; где AA2 представляет собой AAb, AA3 представляет собой Ile, AA4 представляет собой AAd, AA5 представляет собой Asn, AA6 представляет собой hCy,
c) реакция X-AA1, где AA1 представляет собой пропионовую кислоту, с (P7)AA2AA3AA4(P1)AA5(Trt)AA6-(P3P4)AA7-СМОЛОЙ с получением X-AA1(P7)AA2AA3AA4(P1)AA5(Trt)AA6-(P3P4)AA7-СМОЛЫ;
d) проведение стадии отщепления и удаления защитной группы с получением X-AA1AA2AA3AA4AA5AA6AA7-ола; и
e) циклизация X-AA1AA2AA3AA4AA5AA6AA7-ола с получением циклического пептида:
где:
P1, P5 и P7 представляют собой защитные группы,
AAb представляет собой D-ароматическую α-аминокислоту;
AAd представляет собой алифатическую α-аминокислоту;
X представляет собой галоген;
R представляет собой CH3 или C2H5;
Q' представляет собой (CH2)n-NP3P4;
n равен 2, 3 или 4;
P3и P4 независимо представляют собой H или защитную группу аминокислоты, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и которые могут быть такими же или отличными от P1.
2. Твердофазный способ по п.1, где смола представляет собой 2-CTC.
3. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующихпунктов, где P5 представляет собой NBS, и/или где оба из P3 и P7 представляют собой Boc и/или где P1 представляет собой Trt.
4. Твердофазный способ согласно одному из предшествующих пунктов, где X представляет собой Br или Cl, предпочтительно Br.
5. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где n представляет собой 3 и/или R представляет собой CH3, и/или предпочтительно где P4представляет собой H и/или предпочтительно где P3 представляет собой Boc.
6. Твердофазный способ согласно одному или нескольким предшествующим пунктам, где стадию реакции c) проводят с DIC в качестве связующего реагента в присутствии DCM.
7. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где AA2(AAb) представляет собой D-Trp, и/или AA4(AAd)представляет собой AlloIle, и/или AA7представляет собой N-Me-Orn-ол.
8. Твердофазный способ согласно одному или нескольким из предшествующих пунктов, где способ необязательно включает одну или несколько стадий очистки, предпочтительно одну или несколько стадий очистки после стадии i) (а именно, после стадии отщепления и удаления защитной группы) и/или одну или несколько стадий очистки после стадии j) (а именно, после стадии циклизации).
9. Промежуточное соединение, пригодное для формирования пептида, обладающего фармацевтическими свойствами, который имеет формулу:
X-(CH2)2-CO-NH-AAb-Ile-AAd-Asn(P1)-hCy(P2)-NR-CHQ'-CH2OW
где
AAb представляет собой D-ароматическую α-аминокислоту;
AAd представляет собой алифатическую α-аминокислоту;
X представляет собой галоген;
P1 представляет собой защитную группу
P2 представляет собой Trt
R представляет собой CH3 или C2H5;
Q' представляет собой (CH2)n-NP3P4;
n равен 2, 3 или 4;
P3и P4 независимо представляют собой H или защитную группу аминокислоты, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга и которые могут быть такими же или отличающимися от P1и/или P2; и
W представляет собой H, защитную группу или смолу.
10. Промежуточное соединение по п.9, где W представляет собой смолу, где предпочтительно смола представляет собой CTC.
11. Промежуточное соединение по пп.9-10, где n равен 3 и/или R представляет собой CH3.
12. Промежуточное соединение по любому из пп.9-11, где P1 представляет собой Trt.
13. Промежуточное соединение по любому из пп.9-12, где P4 представляет собой H и/или P3 представляет собой Boc.
14. Промежуточное соединение по любому из пп.9-13, где AAb представляет собой D-Trp и/или где AAd представляет собой alloIle.
15. Промежуточное соединение по любому из пп.9-14, где X представляет собой Br или Cl, предпочтительно Br.
Комментарии