Производные полимиксина и их применение в комбинированной терапии совместно с различными антибиотиками - RU2015148032A
Код документа: RU2015148032A
Формула
1. Полимиксин для применения в способе лечения или профилактики, в комбинации с активным агентом, или полимиксин и активный агент для применения в способе лечения или профилактики, или активный агент для применения в способе лечения или профилактики, в комбинации с полимиксином,
причем активный агент выбран из группы, состоящей из:
рифампицина, рифабутина, рифалазила, рифапентина и рифаксимина;
оксациллина, метициллина, ампициллина, клоксациллина, карбенициллина,
пиперациллина, трикарциллина, флюклоксациллина и нафциллина;
азитромицина, кларитромицина, эритромицина, телитромицина, цетромицина и солитромицина;
азтреонама и BAL30072;
меропенема, дорипенема, имипенема, эртапенема, биапенема, томопенема и панипенема;
тигециклина, омадациклина, эравациклина, доксициклина и миноциклина;
ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина и делафлоксацина;
фузидовой кислоты;
новобиоцина;
тейхопланина, телаванцина, далбаванцина и оритаванцина,
и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов;
и полимиксин представляет собой соединение Формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где:
Х- представляет собой -С(О)-, -NHC(O)-, -ОС(О)-, -СН2- или -SO2-; и
R1 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина, лейцина или валина;
R2 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина, треонина, изолейцина, фенилаланина, валина или норвалина;
R3 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина или лейцина;
R4 представляет собой С1-6 алкил, содержащий в качестве заместителя одну гидроксильную группу или одну аминогруппу;
А- представляет собой ковалентную связь или аминокислоту, такую как α-аминокислота;
R5 представляет собой G-L2-L1-,
G выбран из:
С2-12 алкила,
С5-12 арила,
С3-10 циклоалкила,
L1- представляет собой ковалентную связь, С1-12 алкилен или С2-12 гетероалкилен,
L2- представляет собой ковалентную связь или С4-10 гетероциклилен,
при условии, что -L1- не является С1-12 алкиленом, если -G представляет собой С2-12 алкил,
и G-L2-L1- содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7, и одну, две или три гидроксильные группы, при условии, что (i), (ii) и (iii) являются необязательными заместителями, в случае, когда -L1- представляет собой азотосодержащий С2-12 гетероалкилен и/или -L2- представляет собой азотосодержащий С4-10 гетероциклилен,
или -R5 представляет собой D-L1-, где -D представляет собой С4-10 гетероциклил и -L1- имеет определенное выше значение, и D-L1- содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7, и одну, две или три гидроксильные группы,
при условии, что (i), (ii) и (iii) являются необязательными заместителями, в случае, когда -L1- представляет собой азотосодержащий C2-12 гетероалкилен и/или -D представляет собой азотосодержащий С4-10 гетероциклил,
каждый -R6 независимо представляет собой водород или С1-7 алкил;
каждый -R7 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил;
или -NR6R7 представляет собой гуанидиновую группу; или
если -G представляет собой С3-10 циклоалкил или С5-12 арил, -R6 и -R7 вместе с атомом азота образуют С4-10 гетероцикл; и
и в тех случаях, когда арильная группа присутствует в -R5, она независимо может необязательно содержать один или больше заместителей, выбранных из -С1-10 алкила, такого как -С1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2) -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, и каждый -R10 независимо представляет собой -Н или -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил;
и необязательно в тех случаях, когда алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная группа присутствует в -R5, она независимо может необязательно содержать один или больше заместителей, выбранных из -С1-10 алкила, такого как -С1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R10, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2, -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, и каждый -R10 независимо представляет собой -Н или -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, за тем исключением, что алкил не содержит в качестве заместителя алкил;
R8 представляет собой метил или водород,
при условии, что -Х- и -R5 вместе не являются L-α-аминокислотой, такой как Lys, Arg, Dap, Ser, Phe, Trp, Leu, Ala, α,γ-диаминомасляная кислота (Dab) или α,β-диаминопропионовая кислота (Dap), необязательно вместе с Dgp и Abu.
2. Соединение и/или активный агент для применения по п. 1, отличающиеся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из рифампицина (рифампина), рифабутина, рифалазила, рифапентина, рифаксимина, азтреонама, оксациллина, новобиоцина, фузидовой кислоты, азитромицина, ципрофлоксацина, меропенема, тигециклина, эритромицина, кларитромицина и мупироцина, и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, например, активный агент выбран из группы, состоящей из рифампицина, фузидовой кислоты, новобиоцина, оксациллина, азитромицина, азтреонама, меропенема, тигециклина и ципрофлоксацина, например, активный агент выбран из рифампицина и меропенема.
3. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -Х- представляет собой -С(О)-.
4. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что R1 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток фенилаланина, такой как D-фенилаланин, или остаток лейцина, такой как D-лейцин и/или -R2 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток лейцина или треонина, такой как L-лейцин или L-треонин, и/или -R3 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой остаток треонина, такой как L-треонин, и/или -R4 вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, представляет собой α,γ-диаминомасляную кислоту (Dab), остаток серина, остаток треонина, остаток лизина, остаток орнитина или α,β-диаминопропионовую кислоту (Dap), например, Dab, такой как L-Dab, и/или -R8 представляет собой метил.
5. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -А- представляет собой ковалентную связь.
6. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -А- представляет собой аминокислоту, например, аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Dab, Dap, Lys, Arg, Dap, Ser, Phe, Trp, Leu, Ala, орнитина или норвалина, таких как Dab, Dap, Thr, Ser или Lys, например Dab, такой как L-Dab.
7. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -R5 представляет собой G-L2-L1-.
8. Соединение и/или активный агент для применения по п. 7, отличающиеся тем, что -L1-представляет собой ковалентную связь или С1-12 алкиленовую группу, и/или -L2- представляет собой ковалентную связь.
9. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -G представляет собой С3-10 циклоалкил.
10. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что оба -L1- и -L2- представляют собой ковалентную связь и -G представляет собой С2-12 алкил.
11. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -G представляет собой С5-12 арил.
12. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что G-L2-L1- содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7 и одну, две или три гидроксильные группы.
13. Соединение и/или активный агент для применения по любому из пп. 1 и 2, отличающиеся тем, что -R5 представляет собой D-L1-.
14. Соединение и/или активный агент для применения по п. 13, отличающиеся тем, что -D представляет собой азотосодержащую гетероциклильную группу.
15. Полимиксин, представленный Формулой:
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где -Х-, -R1, -R2, -R3, -R4, -R6, -R7, -R8 имеют те же значения, что и в соединениях Формулы (I) в п. 1;
А- представляет собой ковалентную связь или аминокислоту, такую как альфа-аминокислота;
и соединение выбрано из вариантов (а)-(ж), указанных ниже:
(а) указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIa), где -R5 представляет собой G-L2-L1- и -G представляет собой С5-12 арил,
L1- представляет собой ковалентную связь, С1-12 алкилен или С2-12 гетероалкилен,
L2- представляет собой ковалентную связь или С4-10 гетероциклилен,
R5 содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7, и одну, две или три гидроксильные группы,
при условии, что (i), (ii) и (iii) являются необязательными заместителями, в случае, когда -L1- представляет собой азотосодержащий С2-12 гетероалкилен и/или -L2- представляет собой азотосодержащий С4-10 гетероциклилен,
и арильная группа необязательно содержит один или больше заместителей, выбранных из С1-10 алкила, такого как -С1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2, -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, и каждый -R10 независимо представляет собой -Н или С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил;
(b).указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIb),
где -R5 представляет собой G-L2-L1- и -G представляет собой С3-10 циклоалкил,
L1- представляет собой ковалентную связь, С1-12 алкилен или С2-10 гетероалкилен,
L2- представляет собой ковалентную связь или С4-12 гетероциклилен,
при условии, что -L2- представляет собой ковалентную связь только в тех случаях, когда -L1- представляет собой С2-10 гетероалкилен,
R5 содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7, и одну, две или три гидроксильные группы,
при условии, что (i), (ii) и (iii) являются необязательными заместителями, в случае, когда -L1- представляет собой азотосодержащий C2-12 гетероалкилен и/или -L2- представляет собой азотосодержащий С4-10 гетероциклилен,
и необязательно циклоалкильная группа независимо и необязательно содержит один или больше заместителей, выбранных из -С1-10 алкила, такого как -С1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R10, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2, -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, и каждый -R10 независимо представляет собой -Н или -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, за тем исключением, что алкил не содержит в качестве заместителя алкил,
(c) указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIc),
где -R5 представляет собой G-L2-L1-, где -G представляет собой С3-10 циклоалкил или С2-12 алкил,
L1- представляет собой ковалентную связь или С1-12 алкилен,
L2- представляет собой ковалентную связь,
при условии, что -L1- не является С1-12 алкиленом, в случае, когда -G представляет собой С2-12 алкил,
R5 содержит в качестве заместителей:
(i) две или три группы -NR6R7, или
(ii) две группы -NR6R7, и одну, две или три гидроксильные группы;
и необязательно алкильная группа или циклоалкильная группа независимо и необязательно содержит один или больше заместителей, выбранных из -C1-10 алкила, такого как -C1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R10, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2, -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой -С1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, и каждый -R10 независимо представляет собой -Н или -С1-10 алкил, такой как -C1-4 алкил, за тем исключением, что алкил не содержит в качестве заместителя алкил,
(d) указанное соединение представляет собой соединение формулы (IId),
где -R5 представляет собой D-L1-, где D-L1- содержит в качестве заместителей:
(i) одну, две или три гидроксильные группы, или
(ii) одну, две или три группы -NR6R7, или
(iii) одну или две группы -NR6R7 и одну, две или три гидроксильные группы;
D представляет собой С4-10 гетероциклил;
L1- представляет собой ковалентную связь, С1-12 алкилен или С2-12 гетероалкилен,
при условии, что (i), (ii) и (iii) являются необязательными заместителями, в случае, когда -L1- представляет собой азотосодержащий С2-12 гетероалкилен,
и необязательно гетероциклильная группа независимо и необязательно содержит один или больше заместителей, выбранных из -С1-10 алкила, такого как -С1-4 алкил, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R10, -NR10C(O)R10, -OCF3, -CON(R10)2, -COOR9, -OCOR10, -NR10COOR10, -OCON(R10)2, -NR10CON(R10)2, -OR9, -SR9, -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2 и -SO2R10, причем каждый -R9 независимо представляет собой -С1-10 алкил, такой как -C1-4 алкил, и каждый -R10
независимо представляет собой -Η или -C1-10 алкил, такой как -С1-4 алкил, за тем исключением, что алкил не содержит в качестве заместителя алкил,
(е) указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIe),
где -А- представляет собой аминокислоту, такую как α-аминокислота, и
R5, имеет те же значения, что и в соединениях Формулы (I) в п. 1; и
(g) указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIg), где -R5, имеет те же значения, что и в соединениях Формулы (I) в п. 1,
и -R4, вместе с карбонильной группой и азотом в альфа-положении по отношению к атому углерода, к которому он присоединен, не является (S)-Dab.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-15 и биологически приемлемое вспомогательное вещество, необязательно вместе со вторым активным агентом.
17. Соединение по п. 15 или фармацевтическая композиция по п. 16 для применения в способе лечения.
18. Соединение по п. 15 или фармацевтическая композиция по п. 16 для применения в способе лечения микробной инфекции, причем указанный способ необязательно дополнительно включает лечение инфекции активным агентом, выбранным из группы, состоящей из рифампицина, фузидовой кислоты, новобиоцина, оксациллина, азитромицина, азтреонама, меропенема, тигециклина и ципрофлоксацина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) совместно со вторым активным агентом, определенными в п. 1, и биологически приемлемое вспомогательное вещество.
