Конъюгат, содержащий лиганд рецепторов нейротензина, и его применение - RU2016151310A

1.Конъюгат, представленный общей структурной формулой (1)

[TM1]- [AD1]-[LM]- [AD2]- [TM2] (1),

где

TM1 представляет собой первую адресующую часть, где первая адресующая часть способна связываться с первой мишенью,

AD1 представляет собой первый соединительный фрагмент или отсутствует,

LM представляет собой линкерный фрагмент, где линкерный фрагмент LM представлен общей формулой:

-[X]_a- [Y]- [Z]_b- (VIII),

где

[X]_a представляет собой фрагмент структурного элемента, образованный количеством «a» структурных элементов X, или отсутствует,

[Y] представляет собой разветвленный фрагмент или отсутствует,

[Z]_b представляет собой фрагмент структурного элемента, образованный количеством «b» структурных элементов Z, или отсутствует,

и где «a» и «b», индивидуально и независимо друг от друга, обозначают любое целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20, при условии, что a+b обозначает 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0, предпочтительно, «a» и «b», индивидуально и независимо друг от друга, обозначают любое целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, более предпочтительно, любое целое число из 0, 1, 2, 3, 4 и 5,

AD2 представляет собой второй соединительный фрагмент или отсутствует, и

TM2 представляет собой вторую адресующую часть, где вторая адресующая часть способна связываться со второй мишенью;

где первая адресующая часть и/или вторая адресующая часть представляет собой соединение формулы (2):

,

где

R¹ выбран из группы, включающей водород, метил и циклопропилметил;

AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей 2-амино-2-адамантанкарбоновую кислоту, циклогексилглицин и 9-амино-бицикло[3,3,1]нонан-9-карбоновую кислоту;

R² выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₃C₈)циклоалкилметил, галоген, нитро и трифторметил;

ALK представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R³, R⁴ и R⁵, каждый и независимо, выбраны из группы, включающей водород и (C₁-C₄)алкил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представлен следующей формулой (3)

,

где

ALK’ представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₄)алкил; и

R⁷ представляет собой связь;

или его фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

2. Конъюгат по п.1, где конъюгат содержит эффекторный фрагмент, где эффекторный фрагмент содержит или способен содержать эффектор, указанный эффектор выбран из группы, включающей диагностически активный агент, терапевтически активный агент и их комбинацию.

3. Конъюгат по любому из пп.1 и 2, где R¹ представляет собой метил.

4. Конъюгат по любому из пп.1, 2 и 3, где R³, R⁴ и R⁵, каждый и независимо, выбраны из группы, включающей водород и метил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представлен следующей формулой (3)

,

где

ALK’ представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₄)алкил.

5. Конъюгат по любому из пп.1-4, где первая адресующая часть выбрана из группы, включающей соединение формулы (4), соединение формулы (5) и соединение формулы (6), где

соединение формулы (4) представляет собой

соединение формулы (5) представляет собой

;

соединение формулы (6) представляет собой

.

6. Конъюгат по любому из пп.1-5, где первая адресующая часть и вторая адресующая часть разделены от 4 до 1000 ковалентными связями, предпочтительно, от 5 до 150 ковалентными связями, более предпочтительно, от 10 до 40 ковалентными связями.

7. Конъюгат по любому из пп.1-6, где первый соединительный фрагмент AD1 опосредует связь с первой адресующей частью TM1 и с соседним фрагментом, где соседний фрагмент выбран из группы, включающей линкерный фрагмент LM, фрагмент структурного элемента [X]_a, разветвленный фрагмент Y, фрагмент структурного элемента [Z]_b, второй соединительный фрагмент AD2 и вторую адресующую часть TM2, предпочтительно, связь индивидуально и независимо выбрана из группы, включающей амидную связь, сульфонамидную связь, уреидную связь, тиоэфирную связь, простую эфирную связь, карбаматную связь, аминную связь, триазольную связь, оксимную связь, гидразоновую связь, дисульфидную связь, пиразиновую связь и дигидропиразиновую связь.

8. Конъюгат по любому из пп.1-7, где второй соединительный фрагмент AD2 опосредует связь со второй адресующей частью TM2 и с соседним фрагментом, где соседний фрагмент выбран из группы, включающей линкерный фрагмент LM, фрагмент структурного элемента [Z]_b, разветвленный фрагмент Y, фрагмент структурного элемента [X]_a, первый соединительный фрагмент AD1 и первую адресующую часть TM1, предпочтительно, связь индивидуально и независимо выбрана из группы, включающей амидную связь, сульфонамидную связь, уреидную связь, тиоэфирную связь, простую эфирную связь, карбаматную связь, аминную связь, триазольную связь, оксимную связь, гидразоновую связь, дисульфидную связь, пиразиновую связь и дигидропиразиновую связь.

9. Конъюгат по любому из пп.1-8, где конъюгат содержит третий соединительный фрагмент AD3, где соединительный фрагмент AD3 опосредует связь между разветвленным фрагментом [Y] и эффекторным фрагментом EM, или где соединительный фрагмент AD3 опосредует связь между второй адресующей частью TM2 и эффекторным фрагментом EM.

10. Конъюгат по любому из пп.2-9, где эффекторный фрагмент EM выбран из группы, включающей эффектор, акцептор и -[акцептор-эффектор], где

акцептор представляет собой фрагмент, который опосредует связывание эффектора с третьим соединительным фрагментом AD3, если он присутствует, или акцептор представляет собой фрагмент, который опосредует связывание эффектора с разветвленным фрагментом [Y], и

эффектор выбран из группы, включающей диагностически активный агент и терапевтически активный агент.

11. Конъюгат по п.10, где акцептор представляет собой хелатор, предпочтительно, хелатор выбран из группы, включающей DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO или HYNIC, более предпочтительно, хелатор представляет собой DOTA.

12. Конъюгат по любому из пп.1-11, где один из первой адресующей части TM1 и второй адресующей части TM2 выбран из группы, включающей антитело, связывающий антиген фрагмент антитела, тяжелую цепь верблюжьего IgG (hcIgG), антитело IFNAR хрящевых рыб, белковый каркас, мишень-связывающий пептид, пептидную нуклеиновую кислоту (PNA), мишень-связывающий полипептид или белок, мишень-связывающую молекулу нуклеиновой кислоты, углевод, липид и мишень-связывающую малую молекулу.

13. Конъюгат по любому из пп.2-12, предпочтительно, по п.12, где эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно, диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно, терапевтически активный радионуклид.

14. Конъюгат по любому из пп.2-12, где эффектор выбран из группы, включающей малую молекулу, антитело, антиген-связывающий фрагмент антитела, антикалин, аптамер, шпигельмер, антипролиферативный агент, антимиграционный агент, антиангиогенный агент, цитостатический агент, цитотоксический агент, антитромботический агент, противовоспалительный агент, антифлогистонный агент, антикоагулянтный агент, антибактериальный агент, противовирусный агент, противогрибковый агент, эндогенный флуорофор, полициклическое ароматическое соединение, кумарин, хинолин, индол, имидазол, флуорофор с УФ-возбуждением, флуоресцеин, родамин, краситель на основе нафтоксантена, фенантридин, краситель BODIPY, цианин, фталоцианин, ксантен, акридин, оксазин, полиены, оксонол, бензимидазол, азаметин, стирил, тиазол, антрахинон, нафталимид, аза[18]аннулен, порфин, металл-лиганд-комплекс, скварен, 8-гидроксихинолин-производное, полиметин, нанокристалл, флуоресцентный белок, белок, перилен, фталоцианин, ап-конверсионный краситель, дикетопирролoпиррол, молекулу семейства порфиринов, включая, но этим не ограничиваясь, производное гематопорфирина, и молекулу на основе производного гематопорфирина, производное бензопорфирина, 5-аминолевулиновую кислоту и тексапирин; молекулу семейства хлорофиллов, включая, но этим не ограничиваясь, хлорин, пурпурин и бактериохлорин; краситель, включая, но этим не ограничиваясь, фталоцианин и нафталоцианин, небольшой одноядерный или многоядерный парамагнитный хелат, металлопорфирин, полимерный или макромолекулярный носитель, предпочтительно, ковалентно или нековалентно меченный парамагнитным хелатом, дисперную CA, включая фторированную или нефторированную парамагнитную мицеллу или липосому и парамагнитную или супермагнитную частицу, например, оксид железа, Gd3+-меченный цеолит, диамагнитный полимер CEST; диамагнитный гиперполяризационный зонд, включая, но этим не ограничиваясь, газы и аэрозоли,¹³C-меченное соединение или ион, улучшающий ультразвуковой контраст агент, содержащий оболочку и ядро, где оболочка, предпочтительно, состоит из вещества, выбранного из группы, включающей фосфолипид, поли(D,L-лактид-со-гликолид) (PLGA), сывороточный альбумин, полимер, перфлутрен, коллоид на основе углерода для определения смещения фаз, перфлексан, липид/галактозу, гексафторид серы, перфтороктил бромид, поверхностно-активное вещество, олигопептид и галактозу, и ядро, предпочтительно, состоит из вещества, выбранного из группы, включающей воздух, перфторуглерод, декафторбутан, октафторпропан, додекафторпентан и перфторбутан, углеродную нанотрубку, предпочтительно, однослойную углеродную нанотрубку или многослойную углеродную нанотрубку, фуллерен, дендример, квантовую точку, липосому, кремниевую наночастицу, магнитную наночастицу, липидную наночастицу, включая, но этим не ограничиваясь, наноэмульсию, полимерную наночастицу, наночастицу на основе альбумина и нанокристалл; и нуклеиновую кислоту, малую молекулу, аминокислоту, пептид, белок, углевод, липид, гликобелок, гликан или липобелки, предпочтительно, обладающие антипролиферативными, антимиграционными, антиангиогенными, цитостатическими и/или цитотоксическими свойствами.

15. Конъюгат по любому из пп.1-14, где первая адресующая часть TM1 нацелена на NTR, предпочтительно, на NTR1, и где вторая адресующая часть TM2 нацелена на мишень, отличающуюся от рецептора нейротензина 1, предпочтительно, мишенью, на которую нацелена вторая адресующая часть TM2, является мишень, экспрессированная опухолевой клеткой.

16. Конъюгат по п.15, где вторая адресующая часть выбрана из группы, включающей антитело, связывающий антиген фрагмент антитела, тяжелую цепь верблюжьего IgG (hcIgG), антитело IFNAR хрящевых рыб, белковый каркас, мишень-связывающий пептид, пептидная нуклеиновая кислота (PNA), мишень-связывающий полипептид или белок, мишень-связывающую молекулу нуклеиновой кислоты, углевод, липид и мишень-связывающую малую молекулу.

17. Конъюгат по любому из пп.1-16 для применения в способе диагностики заболевания.

18. Конъюгат по любому из пп.1-16 для применения в способе лечения заболевания.

19. Конъюгат по любому из пп.1-16 для применения в способе идентификации пациента, будет ли пациент реагировать или, вероятно, не будет реагировать на лечение заболевания, где способ идентификации пациента включает проведение способа диагностики с использованием соединения по любому из пп.1-16, предпочтительно, способ диагностики заболевания, как описано в п.17.

20. Конъюгат по любому из пп.1-16 для применения в способе выбора пациента из группы пациентов, которые возможно будут реагировать или, вероятно, не будут реагировать на лечение заболевания, где способ выбора пациента из группы пациентов включает проведение способа диагностики с использованием соединения по любому из пп.1-16, предпочтительно, способ диагностики заболевания, как описано в п.17.

21. Конъюгат по любому из пп.1-16, для применения в способе для стратификации группы пациентов на пациентов, которые, вероятно, отреагируют на лечение заболевания, и на пациентов, которые, вероятно, не отреагируют на лечение заболевания; где способ стратификации группы пациентов включает проведение способа диагностики с использованием соединения по любому из пп.1-16, предпочтительно, способ диагностики заболевания, как описано в п.17.

22. Конъюгат по любому из пп.1-16, для применения в способе доставки эффектора к рецептору нейротензина, предпочтительно, рецептору нейротензина 1, или для применения в способе доставки эффектора к мишени, на которую нацелена либо первая адресующая часть TM1, либо вторая адресующая часть TM2, где эффектор выбран из группы, включающей диагностически активный агент и терапевтически активный агент.

23. Композиция, предпочтительно, фармацевтическая композиция, где композиция содержит соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

24. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-16, один или несколько из возможных вспомогательных веществ и, необязательно, одно или несколько устройств, где устройство выбрано из группы, включающей маркировочное устройство, устройство для очистки, манипулятор, радиопротекторное устройство, аналитическое устройство или устройство для доставки.