Конъюгаты var2csa-лекарственное средство - RU2016130348A

1. Соединение Формулы I:

где

Т представляет собой нацеливающую функциональную группу, содержащую полипептид VAR2CSA, и

L-P представляет собой L¹-P¹ или L²-P²;

где

L¹ представляет собой линкер или L¹ отсутствует;

Р¹ представляет собой моновалентный радикал соединения Формулы XIV

где

каждый R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой Н или насыщенной или ненасыщенной функциональной группы, имеющей линейный, разветвленный или неароматический циклический скелет, содержащий от одного до десяти атомов углерода, и атомы углерода необязательно замещены -ОН, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -СНО, -COSH или -NO₂; или R¹⁷ и R²⁰ являются конденсированными и образуют кольцо;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, R²⁵ и ArR²⁵- или R¹⁸ и R¹⁹ соединены с образованием кольца, где кольцо, образованное путем соединения R¹⁸ и R¹⁹ представляет собой 3-7-членный неароматический циклический скелет в рамках определения R²⁵;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из Н, R²⁵, ArR²⁵- и Ar; или R²⁰ и R¹⁷являются конденсированными и образуют кольцо;

R²¹ выбран из группы, состоящей из Н, R²⁵ и ArR²⁵-;

R²² и R²³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, R²⁵ и ArR²⁵-;

R²⁴ представляет собой -Y-(CO)NHSO₂-R²⁶

R²⁵ представляет собой насыщенную или ненасыщенную функциональную группу, имеющую линейный, разветвленный или неароматический циклический скелет, содержащий от одного до десяти атомов углерода, от нуля до четырех атомов азота, от нуля до четырех атомов кислорода и от нуля до четырех атомов серы, и атомы углерода необязательно замещены =О, =S, ОН, -OR²⁸, -O₂CR²⁸, -SH, -SR²⁸, -SOCR²⁸, -NH₂, -NHR²⁸, -N(R²⁸)₂, -NHCOR²⁸, -NR²⁸COR²⁸, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R²⁸, -CHO, -COR²⁸, -CONH₂, -CONHR²⁸, -CON(R²⁸)₂, -COSH, -COSR²⁸, -NO₂, -SO₃H, -SOR²⁸ или -SO₂R²⁸, где R²⁸ представляет собой линейную, разветвленную или циклическую, из от одного до десяти атомов углерода насыщенную или ненасыщенную алкильную группу;

Y представляет собой линейную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу из от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенную R²⁵, ArR²⁵- или X;

X выбран из группы, состоящей из -ОН, -OR²⁵, =O, =S, -O₂CR²⁵, -SH, -SR²⁵, -SOCR²⁵, -NH₂, -NHR²⁵, -N(R²⁵)₂, -NHCOR²⁵, -NRCOR²⁵, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R²⁵, -CHO, -COR²⁵, -CONH₂, -CONHR²⁵, -CON(R²⁵)₂, -COSH, -COSR²⁵, -NO₂, -SO₃H, -SOR²⁵ и -SO₂R²⁵; и

R²⁶ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероарила, -COR²⁷, -CSR²⁷, -OR²⁷ и -NHR²⁷, где каждый R²⁷ представляет собой, независимо, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиламино, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; и

где

L² представляет собой линкер;

Р² представляет собой цитотоксическое соединение; и

L²-P² имеет следующую структуру (III):

где

R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -COR²⁷, -CSR²⁷, -OR²⁷ и -NHR²⁷, где каждый R²⁷ представляет собой, независимо, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиламино, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил и необязательно замещенный гетероарил или R отсутствует;

Р³ представляет собой оставшуюся часть соединения Р²; и

L³ представляет собой оставшуюся часть линкера L² или отсутствует.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA содержит непрерывную аминокислотную последовательность:

a. ID1; и

b. DBL2Xb.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA содержит непрерывную аминокислотную последовательность:

a. ID1;

b. DBL2Xb; и

c. ID2a.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA дополнительно содержит аминокислотную последовательность на N- или С-конце длиной 100 аминокислот или меньше, полученную из части SEQ ID NO: 55 или SEQ ID NO: 56, причем указанная часть не представляет собой 1D1, DBL2Xb или ID2a.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA связывает хондроитинсульфат A (CSA) на протеогликанах (CSPG) с аффинностью, как измеряли с помощью K_D, ниже чем 100 нМ.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислот 1-577 из SEQ ID NO: l; аминокислот 1-592 из SEQ ID NO: 3; аминокислот 1-579 из SEQ ID NO: 4; аминокислот 1-576 из SEQ ID NO: 5; аминокислот 1-586 из SEQ ID NO: 10; аминокислот 1-579 из SEQ ID NO: 11; аминокислот 1-565 из SEQ ID NO: 29; аминокислот 1-584 из SEQ ID NO: 34; аминокислот 1-569 из SEQ ID NO: 36; аминокислот 1-575 из SEQ ID NO: 37; аминокислот 1-592 из SEQ ID NO: 38; аминокислот 1-603 из SEQ ID NO: 41; аминокислот 1-588 из SEQ ID NO: 43; аминокислот 1-565 из SEQ ID NO: 44; аминокислот 1-589 из SEQ ID NO: 45; аминокислот 1-573 из SEQ ID NO: 48; аминокислот 1-583 из SEQ ID NO: 53; аминокислот 1-569 из SEQ ID NO: 54; аминокислот 578-640 из SEQ ID NO: 1; аминокислот 593-656 из SEQ ID NO: 3; аминокислот 580-643 из SEQ ID NO: 4; аминокислот 577-640 из SEQ ID NO: 5; аминокислот 587-650 из SEQ ID NO: 10; аминокислот 580-643 из SEQ ID NO: 11; аминокислот 566-628 из SEQ ID NO: 29; аминокислот 585-647 из SEQ ID NO: 34; аминокислот 570-632 из SEQ ID NO: 36; аминокислот 576-639 из SEQ ID NO: 37; аминокислот 593-655 из SEQ ID NO: 38; аминокислот 604-667 из SEQ ID NO: 41; аминокислот 589-652 из SEQ ID NO: 43; аминокислот 566-628 из SEQ ID NO: 44; аминокислот 590-653 из SEQ ID NO: 45; аминокислот 574-637 из SEQ ID NO: 48; аминокислот 584-646 из SEQ ID NO: 53; аминокислот 570-632 из SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 7; SEQ ID NO: 8; SEQ ID NO: 9; SEQ ID NO: 12; SEQ ID NO: 13; SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 15; SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 17; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 20; SEQ ID NO: 21; SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26; SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 30; SEQ ID NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 40; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 46; SEQ ID NO: 47; SEQ ID NO: 49; SEQ ID NO: 50; SEQ ID NO: 51; SEQ ID NO: 52; SEQ ID NO: 1; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 5; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 48; SEQ ID NO: 53; и SEQ ID NO: 54.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA содержиту аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислот 1-577 из SEQ ID NO: 1; аминокислот 1-592 из SEQ ID NO: 3; аминокислот 1-579 из SEQ ID NO: 4; аминокислот 1-576 из SEQ ID NO: 5; аминокислот 1-586 из SEQ ID NO: 10; аминокислот 1-579 из SEQ ID NO: 11; аминокислот 1-565 из SEQ ID NO: 29; аминокислот 1-584 из SEQ ID NO: 34; аминокислот 1-569 из SEQ ID NO: 36; аминокислот 1-575 из SEQ ID NO: 37; аминокислот 1-592 из SEQ ID NO: 38; аминокислот 1-603 из SEQ ID NO: 41; аминокислот 1-588 из SEQ ID NO: 43; аминокислот 1-565 из SEQ ID NO: 44; аминокислот 1-589 из SEQ ID NO: 45; аминокислот 1-573 из SEQ ID NO: 48; аминокислот 1-583 из SEQ ID NO: 53; аминокислот 1-569 из SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 1; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 5; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 48; SEQ ID NO: 53; и SEQ ID NO: 54.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA состоит из аминокислотной последовательности, имеющей длину менее чем 700 аминокислот.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA представляет собой рекомбинантный белок.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный полипептид VAR2CSA является негликозилированным.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что L-P представляет собой L²-P².

12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что

Р² представляет собой соединение Формулы V:

L²-T имеет следующую структуру (VI):

где

Р⁴ представляет собой оставшуюся часть соединения Р²,

группа -NH-, связанная с R в Формуле V, образует пептидную связь (JPB) с AA₁ в Формуле VI, причем указаннаяй JPB является ферментативно расщепляемой,

R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -COR²⁷, -CSR²⁷, -OR²⁷ и -NHR²⁷, где каждый R²⁷ представляет собой, независимо, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиламино, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил,

каждая АА независимо представляет собой аминокислоту,

n равен целому числу от 0 до 25,

L⁴ представляет собой оставшуюся часть линкера L² или отсутствует, Т представляет собой нацеливающую функциональную группу, и

где AA₁-(AA)_n, содержит аминокислотную последовательность, способную облегчать ферментативное расщепление указанной JPB.

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что AA₁-(AA)_n выбран из Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, (D)Phe-Phe-Lys и (D)Ala-Phe-Lys.

14. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что L⁴ содержит повторяющиеся алкоксигруппы, амид двухосновной кислоты, сложный эфир двухосновной кислоты или их комбинацию.

15. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что указанное цитотоксическое соединение представляет собой разрушающий микротрубочки пептидный токсин.

16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что указанное цитотоксическое соединение представляет собой гемиастерлин или его аналог, тубулизин или его аналог или ауристатин или его аналог.

17. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что Р² имеет следующую структуру (X):

и L²-T имеет следующую структуру (IV):

где

R⁶ выбран из: арила, C₃-C₇ циклоалкила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₄ ацилтио, C₂-C₄ алкенила, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ алкокси, амино, амино-C₁-C₄ алкила, гало, C₁-C₄ галоалкила, гидроксила, гидрокси-C₁-C₄ алкила и тио, где C₂-C₄ алкенил, C₁-C₄ алкиламино и C₁-C₄ алкокси необязательно дополнительно замещены одним заместителем, выбранным из C₁-C₄ алкиларила, гидроксила и тио;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил или тио;

R¹⁰ выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -COR²⁷ -CSR²⁷, -OR²⁷, и -NHR²⁷, где каждый R²⁷ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиламино, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый АА независимо представляет собой аминокислоту;

n представляет собой целое число от 0 до 25;

L⁴ представляет собой оставшуюся часть линкера L² или отсутствует;

Т представляет собой нацеливающую функциональную группу;

где группа -NH-, связанная с R¹⁰ в Формуле X, образует пептидную связь (JPB) с AA₁ в Формуле VI, причем указаннаяй JPB является ферментативно расщепляемой, и

где AA₁-(AA)_n, содержит аминокислотную последовательность, способную облегчить ферментативное расщепление указанного JPB.

18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что -R¹⁰-NH- Формулы X выбрано из

и

где каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 10.

19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что AA₁-(AA)_n выбрано из Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, (D)Phe-Phe-Lys и (D)Ala-Phe-Lys.

20. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что L4 содержит повторяющиеся алкоксигруппы, амид двухосновной кислоты, сложный эфир двухосновной кислоты или их комбинацию.

21. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что Р² представляет собой моновалентный радикал одного из следующих соединений:

a) (S,Е)-N-(3-Меркаптопропилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение A);

b) (S,Е)-N-(2-Меркаптоэтилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение B);

c) S,Е)-N-(4-(Меркаптометил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение С);

d) (S,Е)-2,5-Диметил-N-тозил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение D);

e) (S,Е)-2,5-диметил-N-(метилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение Е);

f) (S,Е)-N-(Мезитилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

g) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(4-(трифторметокси)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

h) (S,Е)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 14);

i) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

j) (S,Е)-N-(4-трет-Бутилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

k) (S,Е)-N-(4-Хлорфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

l) (S,E)-N-(3-Цианофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

m) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(2-нитрофенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

n) (S,Е)-N-(4-Метокси-2-нитрофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

о) 4-(N-((S,Е)-2,5-Диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)-3-нитробензамид;

р) (S,Е)-N-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

q) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(4-(2,2,2-трифторацетамидо)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 23);

r) (S,Е)-N-(4-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 886);

s) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

t) (S,Е)-N-(N-(2-Фторбензил)сульфамоил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

u) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(пиперидин-1-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

v) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(о-толилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

w) (S,Е)-N-(4-Бромфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

х) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(нафталин-2-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

y) Метил 4-(N-((S,Е)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензоат;

z) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(N-(2-(трифторметил)бензил)сульфамоил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

аа) (4S,Е)-N-(Гексан-2-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bb) (S,Е)-N-(2-Метоксиэтилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

сс) (S,Е)-N-(Циклопентилметилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

dd) (S,Е)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-цианофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ее) (S,Е)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(Аминометил)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ff) (S,Е)-4-((S)-2-((S)-3-(4-Азидофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

gg) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-Аминофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

hh) (S,Е)-N-(Циклогексилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ii) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(пиридин-3-илметилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

jj) 4-(N-((S,Е)-2,5-Диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензойная кислота;

kk) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ll) (S,Е)-N-(3-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

mm) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(пиридин-3-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

nn) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(тиофен-2-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

оо) (S,Е)-N-(4-Гидроксифенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

рр) (S,Е)-2,5-диметил-N-(4-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)циклопропил)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

qq) (S,Е)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

rr) (S,Е)-2,5-Диметил-N-(2-метилбензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ss) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

tt) (S,E)-N-(4-Хлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

uu) (S,E)-2,5-Диметил-N-(фенетилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

vv) (S,E)-N-(4-Бромбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ww) (S,E)-N-(4-Цианобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

хх) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

уу) (S,E)-N-(4-трет-Бутилбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

zz) (S,E)-2,5-Диметил-N-(2-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ааа) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-нитрофенетилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bbb) Метил 4-Хлор-3-(N-((S,E)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензоат;

ссс) (S,E)-N-(4-(Аминометил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ddd) (S,E)-N-(4-Аминобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

еее) (S,E)-N-(4-(Аминометил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

fff) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-бромфенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ggg) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

hhh) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

iii) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(бифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

jjj) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-(4-(4-метилстирил)фенил)бутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

kkk) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

lll) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((R)-3-(3-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

mmm) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(3-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

nnn) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ооо) S-2-(4-((S)-4-((S)-1-(((S,Е)-2,5-Диметил-6-оксо-6-(бензилсульфонамидо)гекс-4-ен-3-ил)(метил)амино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-иламино)-2-метил-3-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил)фенокси)этил этантиоат;

ррр) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-Аминоэтокси)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

qqq) (S,E)-N-(2-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

rrr) (S,E)-N-(Бифенил-4-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

sss) (S,E)-N-(4'-Аминобифенил-4-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ttt) (S,E)-N-(4-Фторбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

uuu) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-(трифторметил)бензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

vvv) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-(трифторметокси)бензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

www) (S,E)-N-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ххх) (S,E)-N-(2-Цианобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

yyy) (S,E)-N-(3-Хлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

zzz) (S,E)-N-(4-Амино-2-этилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

аааа) (S,E)-N-(4-Амино-3-(трифторметокси)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bbbb) (S,E)-N-(4-Амино-2,3-диметилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

сссс) (S,E)-N-(4-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

dddd) (S,E)-N-(4-Амино-3-метилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ееее) (S,E)-N-(4-Амино-3-фторфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ffff) (S,E)-N-(4-Амино-3-этилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

gggg) (S,E)-N-(4-Амино-3-(трифторметил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

hhhh) (S)-1-Изопропил-N-((S)-1-(((S,E)-6-(3-Меркаптопропилсульфонамидо)-2,5-диметил-6-оксогекс-4-ен-3-ил)(метил)амино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)пиперидине-2-карбоксамид;

iiii) (S)-N-((S)-1-((S)-2-((E)-3-(3-Меркаптопропилсульфонамидо)-2-метил-3-оксопроп-1-енил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамид;

jjjj) (S)-N-((S)-1-(2-(3-(3-Меркаптопропилсульфонамидо)-2-метил-3-оксопроп-1-енил)пиперидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамид;

kkkk) (S)-N-((S)-1-(2-(3-(4-(Меркаптометил)фенилсульфонамидо)-2-метил-3-оксопроп-1-енил)пиперидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамид;

llll) (R)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гексанамид; или

mmmm) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-циклогексил-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид.

22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что AA₁-(AA)_n выбрано из Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, (D)Phe-Phe-Lys and (D)Ala-Phe-Lys.

23. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что L⁴ содержит повторяющиеся алкоксигруппы, амид двухосновной кислоты, сложный эфир двухосновной кислоты или их комбинацию.

24. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что Р² представляет собой моновалентный радикал одного из следующих соединений:

a) (S,E)-N-(4-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 886);

b) (S,E)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

c) (S,E)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

d) (S,E)-N-(4-(Аминометил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

e) (S,E)-N-(4-Аминобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид, или

f) (S,E)-N-(4-(Аминометил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид.

25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что AA₁-(AA)_n выбрано из Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, (D)Phe-Phe-Lys и (D)Ala-Phe-Lys.

26. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что L⁴ содержит повторяющиеся алкоксигруппы, амид двухосновной кислоты, сложный эфир двухосновной кислоты или их комбинацию.

27. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что L²-P² представляет собой моновалентный радикал одного из следующих соединений:

a) (S,E)-N-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-Диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексанамидо)-3-метилбутанамидо)-5-уреидопентанамидо)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение N);

или

b) Соединение О:

или

c) Соединение KK:

28. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что L-P представляет собой L¹-P¹.

29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Р¹ представляет собой моновалентный радикал соединения Формулы XV:

где

R²⁶ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, -COR²⁷ -CSR²⁷, -OR²⁷ и -NHR²⁷, где каждый R²⁷ представляет собой независимо алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН или -SH;

R²⁹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероарила;

R³⁰ выбран из группы, состоящей из Н и C₁-₆ алкила;

R³¹ выбран из группы, состоящей из Н и C₁-₆ алкила;

каждый R³² и R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила и -SH, при условии, что R³² и R³⁸ не могут одновременно представлять собой Н;

каждый R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶ независимо представляет собой Н или C_1-6 алкил, где по меньшей мере один из R³³ и R³⁴ представляет собой Н; или R³⁴ и R³⁵ образуют двойную связь, R³³ представляет собой Н и R³⁶ представляет собой Н или C_1-6 алкил; и

R³⁷ выбран из группы, состоящей из Н и C_1-6 алкила; или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что каждый необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила, необязательно замещенного антрацила, необязательно замещенного фенантрила, необязательно замещенного фурила, необязательно замещенного пирролила, необязательно замещенного тиофенила, необязательно замещенного бензофурила, необязательно замещенного бензотиофенила, необязательно замещенного хинолинила, необязательно замещенного изохинолинила, необязательно замещенного имидазолила, необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного оксазолила и необязательно замещенного пиридинила.

31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R²⁹ выбран из одной из следующих структур XVI, XVII, XVIII, и XIX:

; и

где

Q представляет собой CR³⁹ или N;

Z представляет собой C(R³⁹)₂, NR³⁹, S или О;

где в структуре XIX, один Z представляет собой CR³⁹ или N, а другой Z представляет собой (CR³⁹)₂, NR³⁹, S или О; и

каждый R³⁹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, -R²⁷, -OR²⁷, -O₂CR²⁷, -SH, -SR²⁷, -SOCR²⁷, -NH₂, -N₃, -NHR²⁷, -N(R²⁷)₂, -NHCOR²⁷, -NR²⁷COR²⁷, -R²⁷NH₂, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R²⁷, -CHO, -COR²⁷, -CONH₂, -CONHR²⁷, -CON(R²⁷)₂, -COSH, -COSR²⁷, -NO₂, -SO₃H, -SOR²⁷ и -SO₂R²⁷, где каждый R²⁷ представляет собой независимо алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН или -SH.

32. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R²⁹ выбран из группы, состоящей из:

и

где каждый R³⁹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, -R²⁷ -OR²⁷, -O₂CR²⁷, -SH, -SR²⁷, -SOCR²⁷, -NH₂, -N₃, -NHR²⁷, -N(R²⁷)₂, -NHCOR²⁷, -NR²⁷COR²⁷, -R²⁷NH₂, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R²⁷, -CHO, -COR²⁷, -CONH₂, -CONHR²⁷, -CON(R²⁷)₂, -COSH, -COSR²⁷, -NO₂, -SO₃H, -SOR²⁷ и -SO₂R²⁷, где каждый R²⁷ независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН или -SH.

33. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R³⁰ представляет собой Н или метил, а каждый R³¹, R³² и R³⁸ представляет собой метил.

34. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что L¹ содержит SPDP, SMCC, vcPABC, MCvcPABC, MTvc, ADvc, малеимид, NHS, биотин, стрептавидин, нейтравидин, гликозид или их комбинацию.

35. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что L¹ содержит vcPABC, MCvcPABC, MTvc или ADvc.

36. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Р¹ представляет собой моновалентный радикал соединения Формулы II:

где

R¹ выбран из арила, C₃-C₇ циклоалкила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₄ ацилтио, C₂-C₄ алкенила, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкиламино, C₁-C₄ алкокси, амино, амино-C₁-C₄ алкила, галогена, C₁-C₄ галогеналкила, гидроксила, гидрокси-C₁-C₄ алкила и тио, где C₂-C₄ алкенил, C₁-C₄ алкиламино и C₁-C₄ алкокси дополнительно необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C₁-C₄ алкиларила, гидроксила и тио;

каждый R² и R³ независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил или тио; и

R⁵ выбран из C₁-C₆ алкила, арила, арил-C₁-C₆ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, гетероарила и гетероциклила, каждый необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонила, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкиламино, амино, амино-C₁-C₆ алкила, аминоарила, амино-C₃-C₇ циклоалкила, арила, карбоксамида, карбоксила, C₃-C₇ циклоалкила, циано, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ галогеналкокси, галогена, гидроксила, нитро, тио и тио-C₁-C₆ алкила.

37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R¹ выбран из 1H-индол-3-ила, 1-метил-1H-индол-3-ила, 2-метоксифенила, 3-((2-гидроксиэтил)амино)фенила, 3-((2-меркаптоэтил)амино)фенила, 3-(2-(ацетилтио)этокси)фенила, 3-(2-гидроксиэтокси)фенила, 3-(2-меркаптоэтокси)фенила, 3-(4-метилстирил)фенила, 3-(аминометил)фенила, 3-(гидроксиметил)фенила, 3-гидроксифенила, 3,5-дифторфенила, 3,5-диметилфенила, 3-аминофенила, 3-хлорфенила, 3-меркаптофенила, 3-метоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-((2-гидроксиэтил)амино)фенила, 4-((2-меркаптоэтил)амино)фенила, 4-(2-(ацетилтио)этокси)фенила, 4-(2-аминоэтокси)фенила, 4-(2-гидроксиэтокси)фенила, 4-(2-меркаптоэтокси)фенила, 4-(аминометил)фенила, 4-(гидроксиметил)фенила, 4-аминофенила, 4-гидроксифенила, 4-меркаптофенила, 4-метоксифенила, циклогексила, тиен-2-ила, м-толила и фенила.

38. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R² представляет собой Н или метил.

39. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R³ представляет собой метил.

40. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой метил.

41. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R⁵ выбран из C₁-C₆ алкила, арила, арил-C₁-C₆ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, гетероарила и гетероциклила, каждый необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из 1-аминоциклопропила, 4-аминофенила, амино, аминометила, брома, трет-бутила, карбоксамида, карбоксила, хлора, циано, циклопентила, этила, фтора, гидрокси, изопропила, метокси, метила, нитро, фенила, пиридин-3-ила, тио, тиометила, трифторметокси и трифторметила.

42. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R⁵ выбран из 4-аминобензила, 4-(аминометил)бензила, 4-(аминометил)фенила, 4-аминофенила, бензила, 3-меркаптопропила, 2-меркаптоэтила, 4-(меркаптометил)фенила, p-толила, метила, 2,4,6-триметилфенила, 4-(трифторметокси)фенила, 2,4,6-триизопропилфенила, 4-трет-бутилфенила, 4-хлорфенила, 3-цианофенила, 2-нитрофенила, 4-метокси-2-нитрофенила, 4-аминокарбонил-2-нитрофенила, 4-метоксифенила, 4-аминофенила, фенила, 2-фторбензила, пиперидин-1-ила, о-толила, 4-бромфенила, нафтален-2-ила, 4-метоксикарбонилфенила, 2-(трифторметил)бензила, гексан-2-ила, 2-метоксиэтила, циклопентилметила, циклогексила, пиридин-3-илметила, 4-карбоксифенила, 3-аминофенила, пиридин-3-ила, тиен-2-ила, 4-гидроксифенила, 4-(1-аминоциклопропил)бензила, 4-(1-аминоциклопропил)фенила, 2-метилбензила, 4-нитробензила, 4-хлорбензила, фенетила, 4-бромбензила, 4-цианобензила, 3-нитробензила, 4-трет-бутилбензила, 2-нитробензила, 4-нитрофенетила, 2-хлор-3-метоксикарбонилфенила, 2-аминофенила, [1,1'-бифенил]-4-ила, 4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ила, 4-фторбензила, 3-(трифторметил)бензила, 3-(трифторметокси)бензила, 3,4-дихлорбензила, 2-цианобензила, 3-хлорбензила, 4-амино-2-этилфенила, 4-амино-3-(трифторметокси)фенила, 4-амино-2,3-диметилфенила, 4-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ила, 4-амино-3-метилфенила, 4-амино-3-фторфенила, 4-амино-3-этилфенила и 4-амино-3-(трифторметил)фенила.

43. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что L¹ содержит vcPABC, MCvcPABC, MTvc или ADvc.

44. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Р¹ представляет собой моновалентный радикал одного из следующих соединений:

a) (S,E)-N-(3-Меркаптопропилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение A);

b) (S,E)-N-(2-Меркаптоэтилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение B);

c) S,E)-N-(4-(Меркаптометил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение С);

d) (S,E)-2,5-Диметил-N-тозил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение D);

e) (S,E)-2,5-диметил-N-(метилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение Е);

f) (S,E)-N-(Мезитилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

g) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-(трифторметокси)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

h) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 14);

i) (S,E)-2,5-Диметил-N-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

j) (S,E)-N-(4-трет-Бутилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

k) (S,E)-N-(4-Хлорфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

l) (S,E)-N-(3-Цианофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

m) (S,E)-2,5-Диметил-N-(2-нитрофенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

n) (S,E)-N-(4-Метокси-2-нитрофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

о) 4-(N-((S,E)-2,5-Диметил-4-((S)-N-3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)-3-нитробензамид;

р) (S,E)-N-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

q) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-(2,2,2-трифторацетамидо)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 23);

r) (S,E)-N-(4-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид (Соединение 886);

s) (S,E)-2,5-Диметил-N-(фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

t) (S,E)-N-(N-(2-Фторбензил)сульфамоил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

u) (S,E)-2,5-Диметил-N-(пиперидин-1-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

v) (S,E)-2,5-Диметил-N-(о-толилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

w) (S,E)-N-(4-Бромфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

х) (S,E)-2,5-Диметил-N-(нафталин-2-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

y) Метил 4-(N-((S,E)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензоат;

z) (S,E)-2,5-Диметил-N-(N-(2-(трифторметил)бензил)сульфамоил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

аа) (4S,E)-N-(Гексан-2-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bb) (S,E)-N-(2-Метоксиэтилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

сс) (S,E)-N-(Циклопентилметилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

dd) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-цианофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ее) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(Аминометил)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ff) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-Азидофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

gg) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-Аминофенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

hh) (S,E)-N-(Циклогексилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ii) (S,E)-2,5-Диметил-N-(пиридин-3-илметилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

jj) 4-(N-((S,E)-2,5-Диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензойная кислота;

kk) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ll) (S,E)-N-(3-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

mm) (S,E)-2,5-Диметил-N-(пиридин-3-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

nn) (S,E)-2,5-Диметил-N-(тиофен-2-илсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

оо) (S,E)-N-(4-Гидроксифенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

рр) (S,E)-2,5-диметил-N-(4-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)циклопропил)фенилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

qq) (S,E)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

rr) (S,E)-2,5-Диметил-N-(2-метилбензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ss) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

tt) (S,E)-N-(4-Хлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

uu) (S,E)-2,5-Диметил-N-(фенетилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

vv) (S,E)-N-(4-Бромбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ww) (S,E)-N-(4-Цианобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

хх) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

уу) (S,E)-N-(4-tert-Бутилбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

zz) (S,E)-2,5-Диметил-N-(2-нитробензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ааа) (S,E)-2,5-Диметил-N-(4-нитрофенетилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bbb) Метил 4-Хлор-3-(N-((S,E)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-еноил)сульфамоил)бензоат;

ссс) (S,E)-N-(4-(Аминометил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ddd) (S,E)-N-(4-Аминобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

еее) (S,E)-N-(4-(Аминометил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

fff) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-бромфенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ggg) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

hhh) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

iii) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(бифенил-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

jjj) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-(4-(4-метилстирил)фенил)бутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

kkk) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

lll) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((R)-3-(3-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

mmm) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(3-метоксифенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

nnn) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

ооо) S-2-(4-((S)-4-((S)-1-(((S,E)-2,5-Диметил-6-оксо-6-(бензилсульфонамидо)гекс-4-ен-3-ил)(метил)амино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-иламино)-2-метил-3-(метиламино)-4-оксобутан-2-ил)фенокси)этил этантиоат;

ррр) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-Аминоэтокси)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

qqq) (S,E)-N-(2-Аминофенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

rrr) (S,E)-N-(Бифенил-4-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

sss) (S,E)-N-(4'-Аминобифенил-4-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ttt) (S,E)-N-(4-Фторбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

uuu) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-(трифторметил)бензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

vvv) (S,E)-2,5-Диметил-N-(3-(трифторметокси)бензилсульфонил)-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

www) (S,E)-N-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ххх) (S,E)-N-(2-Цианобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

yyy) (S,E)-N-(3-Хлорбензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

zzz) (S,E)-N-(4-Амино-2-этилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

аааа) (S,E)-N-(4-Амино-3-(трифторметокси)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

bbbb) (S,E)-N-(4-Амино-2,3-диметилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

сссс) (S,E)-N-(4-Амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

dddd) (S,E)-N-(4-Амино-3-метилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ееее) (S,E)-N-(4-Амино-3-фторфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

ffff) (S,E)-N-(4-Амино-3-этилфенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

gggg) (S,E)-N-(4-Амино-3-(трифторметил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

hhhh) (S)-1-Изопропил-N-((S)-1-(((S,E)-6-(3-меркаптопропилсульфонамидо)-2,5-диметил-6-оксогекс-4-ен-3-ил)(метил)амино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид;

iiii) (R)-N-(Бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гексанамид; или

jjjj) (S,E)-N-(Бензилсульфонил)-4-((S)-2-((S)-3-циклогексил-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-2,5-диметилгекс-2-енамид.

45. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что L¹ содержит vcPABC, MCvcPABC, MTvc или ADvc.

46. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Р¹ представляет собой моновалентный радикал одного из следующих соединений:

a) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(Аминометил)фенил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)-N,3,3-триметилбутанамидо)-N-(бензилсульфонил)-2,5-диметилгекс-2-енамид;

b) (S,E)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

c) (S,E)-N-(4-(1-Аминоциклопропил)фенилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид;

d) (S,E)-N-(4-(Аминометил)бензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид, или

e) (S,E)-N-(4-Аминобензилсульфонил)-2,5-диметил-4-((S)-N,3,3-триметил-2-((S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутанамидо)бутанамидо)гекс-2-енамид.

47. Соединение по п. 46, отличающееся тем, что L¹ содержит vcPABC, MCvcPABC, MTvc или ADvc.

48. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-47 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

49. Способ лечения рака у млекопитающего или увеличения выживаемости у млекопитающего, имеющего рак, или ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по п. 48.

50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой карциному, саркому, рак кроветворных органов или опухоль нейроэпителиальной ткани.

51. Способ лечения показания, выбранного из рака, артрита, артроза, рассеянного склероза, нейронального повреждения, повреждения хряща и псориаза у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по п. 48.