Блок-сополимерный конъюгат физиологически активного вещества - RU2017122808A

1. Блок-сополимер, содержащий полиэтиленгликолевый сегмент, связанный с сегментом производного полиаминокислоты, содержащим производное аспарагиновой кислоты и/или производное глутаминовой кислоты, и сегмент производного полиаминокислоты содержит физиологически активное вещество с гидроксильной группой связанной посредством связи или линкерной группы, содержащей карбоксильную группу, с карбоксильной группой боковой цепи указанного производного,

где гидроксильная группа физиологически активного вещества образует сложноэфирную связь с карбоксильной группой боковой цепи указанного производного или карбоксильной группой в линкерной группе,

где молекулярная масса блок-сополимера составляет от 2 килодальтон до 15 килодальтон, и

интенсивность светорассеяния 1 мг/мл водного раствора блок-сополимера, измеренная с помощью фотометра для измерения рассеяния лазерного излучения при следующих условиях измерения: температура измерения 25°C, угол рассеяния 90° и длина волны 632,8 нм - по меньшей мере в два раза или более выше интенсивности светорассеяния толуола, измеренной при таких же условиях измерения.

2. Блок-сополимер, содержащий полиэтиленгликолевый сегмент, связанный с сегментом производного полиаминокислоты, содержащим производное аспарагиновой кислоты и/или производное глутаминовой кислоты, и сегмент производного полиаминокислоты содержит физиологически активное вещество с гидроксильной группой связанной посредством связи или линкерной группы, содержащей карбоксильную группу, с карбоксильной группой боковой цепи указанного производного,

где гидроксильная группа физиологически активного вещества образует сложноэфирную связь с карбоксильной группой боковой цепи указанного производного или карбоксильной группой в линкерной группе,

где блок-сополимер имеет способность образовывать наночастицу, и молекулярная масса блок-сополимера составляет от 2 килодальтон до 15 килодальтон.

3. Блок-сополимер по п. 1 или 2, отличающийся тем, что массовое содержание полиэтиленгликолевого сегмента в блок-сополимере составляет от 10% по массе до 80% по массе.

4. Блок-сополимер по п. 3, отличающийся тем, что массовое содержание полиэтиленгликолевого сегмента в блок-сополимере составляет от 30% по массе до 65% по массе.

5. Блок-сополимер по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что молекулярная масса полиэтиленгликолевого сегмента составляет от 1 килодальтон до 10 килодальтон.

6. Блок-сополимер по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что массовое содержание физиологически активного вещества, содержащего гидроксильную группу, в блок-сополимере составляет от 10% по массе до 60% по массе.

7. Блок-сополимер по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что блок-сополимер представлен общей формулой (1):

где

R₁ представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, которая может иметь заместитель;

t представляет собой целое число от 20 до 270; А представляет собой С1-С6 алкиленовую группу, которая может иметь заместитель; R₂ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6 ацильной группы и С1-С6 алкоксикарбонильной группы; В представляет собой связь или линкерную группу, содержащую карбоксильную группу; R3 представляет собой остаток физиологически активного вещества с гидроксильной группой, причем гидроксильная группа связана с В; R4 представляет собой один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из линейной, разветвленной или циклической С1-С30 алкокси-группы, которая может иметь заместитель, линейной, разветвленной или циклической С1-С30 алкиламино-группы, которая может иметь заместитель, линейной, разветвленной или циклической С1-С30 диалкиламино-группы, которая может иметь заместитель, С1-С8 алкиламинокарбонил-С1-С8 алкиламино-группы, которая может иметь заместитель, остатка флуоресцентного вещества и гидроксильной группы; В представляет собой линкерную группу; n равен 1 или 2; х₁, х₂, у₁, у₂ и z, каждый независимо, представляет собой целое число от 0 до 25; (x₁+x₂) равно целому числу от 1 до 25; (x₁+х₂+у₁+у₂+z) равно целому числу от 3 до 25; и каждое составное звено, с которым связан R₃ или R₄, и составное звено, в котором внутримолекулярно циклизована карбонильная группа боковой цепи, независимо расположены случайным образом.

8. Блок-сополимер по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что физиологически активное вещество с гидроксильной группой представляет собой одно или более физиологически активных веществ, выбранных из группы, состоящей из производного камптотецина, производного таксана, производного резорцина, производного антрациклина, производного рапамицина, антиметаболита на основе цитидина, антиметаболита фолиевой кислоты, антиметаболита на основе пурина, антиметаболита на основе фторированного пиримидина, платинового производного, производного митомицина, производного блеомицина, производного алкалоида барвинка, производного подофиллотоксина, производного галихондрина, производного стауроспорина, производного талидомида, производного витамина А, производного комбретастатина, антиандрогенного агента, антиэстрогенного агента, гормонального агента, производндого такролимуса, стероидного производного, антибиотика на основе полиена, производного на основе азола, производного на основе кандина и производного пиримидина.

9. Блок-сополимер по п. 8, отличающийся тем, что физиологически активное вещество с гидроксильной группой представляет собой один или более противоопухолевых агентов, выбранных из группы, состоящей из производного камптотецина, производного таксана, производного резорцина, производного антрациклина, производного рапамицина, антиметаболита на основе цитидина, антиметаболита фолиевой кислоты, антиметаболита на основе пурина, антиметаболита на основе фторированного пиримидина, платинового производного, производного митомицина, производного блеомицина, производндого алкалоида барвинка, производного подофиллотоксина, производного галихондрина, производного стауроспорина, производного талидомида, производного витамина А, производного комбретастатина, антиандрогенного агента, антиэстрогенного агента и гормонального агента.

10. Блок-сополимер по п. 7, отличающийся тем, что R₃ представляет собой остаток производного камптотецина, представленный общей формулой (2):

где R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6 алкильной группы, которая может иметь заместитель, и силильной группы, которая может иметь заместитель; и R₆ представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, которая может иметь заместитель; и

где любая из гидроксильных групп производного камптотецина связана с В общей формулы (1), как определено в п. 7.

11. Блок-сополимер по п. 7, отличающийся тем, что R₃ представляет собой остаток производного резорцина, представленный общей формулой (3):

где R₇ выбран из группы, состоящей из меркапто-группы, гидроксильной группы, атома галогена, нитро-группы, циано-группы, С1-С20 алкильной группы, С2-С20 алкенильной группы, С2-С20 алкинильной группы, карбоциклической или гетероциклической арильной группы, С1-С8 алкилтио-группы, арилтио-группы, С1-С8 алкилсульфинильной группы, арилсульфинильной группы, С1-С8 алкилсульфонильной группы, арилсульфонильной группы, сульфамоильной группы, С1-С8 алкокси-группы, арилокси-группы, С1-С8 ацилокси-группы С1-С8 алкоксикарбонилокси-группы, карбамоилокси-группы, аминогруппы, С1-С8 ациламино-группы, С1-С8 алкоксикарбониламино-группы, уреидо-группы, сульфониламино-группы, сульфамоиламино-группы, формильной группы, С1-С8 ацильной группы, карбоксильной группы, С1-С8 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы и С1-С8 алкилсилильной группы;

R₈ выбран из группы, состоящей из карбоциклической или гетероциклической арильной группы, которая может иметь заместитель, С1-С20 алкильной группы, С2-С20 алкенильной группы, С2-С20 алкинильной группы, С1-С20 алкиламино-группы и С1-С20 ациламино-группы; и

кольцо Н представляет собой гетероциклическую арильную группу, выбранную из группы, состоящей из общих формул (3-1), (3-2) и (3-3):

где R₉ выбран из группы, состоящей из меркапто-группы, гидроксильной группы, атома водорода, атома галогена, карбамоильной группы, С1-С20 алкоксикарбонильной группы, циано-группы, С1-С8 алкилтио-группы, арилтио-группы, С1-С8 алкилсульфинильной группы, арилсульфинильной группы, С1-С8 алкилсульфонильной группы, арилсульфонильной группы, сульфамоильной группы, С1-С8 алкокси-группы, арилокси-группы, С1-С8 ацилокси-группы, С1-С8 алкоксикарбонилокси-группы, карбамоилокси-группы, аминогруппы, С1-С8 ациламино-группы С1-С8 алкоксикарбониламино-группы, уреидо-группы, сульфониламино-группы, сульфамоиламино-группы, формильной группы, С1-С8 ацильной группы и С1-С8 алкилсилильной группы;и

где любая из гидроксильных групп производного резорцина связана с В общей формулы (1), как определено в п. 7.

12. Блок-сополимер по п. 7, отличающийся тем, что R₃ представляет собой остаток паклитаксела, доцетаксела или кабазитаксела; и

где любая из гидроксильных групп паклитаксела, доцетаксела или кабазитаксела связана с В общей формулы (1), как определено в п. 7.

13. Блок-сополимер, полученный приведением во взаимодействие блок-сополимера, в котором полиэтиленгликолевый сегмент связан с полиаминокислотным сегментом, содержащим аспарагиновую кислоту и/или глутаминовую кислоту, с физиологически активным веществом, содержащим гидроксильную группу, и необязательно с гидрофобным заместителем, содержащим гидроксильную группу и/или аминогруппу, с применением конденсирующего агента,

где молекулярная масса блок-сополимера составляет от 2 килодальтон до 15 килодальтон, и

интенсивность светорассеяния 1 мг/мл водного раствора блок-сополимера, измеренная с помощью фотометра для измерения рассеяния лазерного излучения при следующих условиях измерения: температура измерения 25°C, угол рассеяния 90° и длина волны 632,8 нм - по меньшей мере в два раза или более выше интенсивности светорассеяния толуола, измеренной при таких же условиях измерения.

14. Наночастицы, полученные из блок-сополимера по любому из пп. 1-13.

15. Наночастицы по п. 14, отличающиеся тем, что объемный средний диаметр указанных наночастиц составляет менее 20 нм.

16. Фармацевтический продукт, содержащий блок-сополимер по пп. 1-13 или наночастицы по п. 14 или 15 в качестве активного ингредиента.

17. Противоопухолевый агент, содержащий блок-сополимер по пп. 1-13 или наночастицы по п. 14 или 15 в качестве активного ингредиента.