Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с - RU2003105221A

Реферат

1. Соединение, включая энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры и таутомеры указанного соединения и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли и сольваты указанного соединения, которое обладает общей структурой, представленной формулой I

где G, J и Y могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из следующей группы фрагментов: Н, алкил, алкиларил, гетероалкил, гетероарил, арилгетероарил, алкилгетероарил, циклоалкил, алкилоксил, алкиларилоксил, арилоксил, гетероарилоксил, гетероциклоалкилоксил, циклоалкилоксил, алкиламинная, ариламинная, алкилариламинная, гетероариламинная, циклоалкиламинная и гетероциклоалкиламинная группы при условии, что Y может необязательно содержать Х¹¹ или Х¹² в качестве заместителей;

X¹¹ выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, арил, алкирарил, арилалкил, гетероарил, алкилгетероарил или гетероарилалкил при условии, что Х¹¹ может необязательно содержать Х¹² в качестве заместителя;

Х¹² означает гидроксил, алкоксил, арилоксил, тиоил, алкилтиоил, арилтиоил, амино-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфонамидную, арилсульфонамидную группу, карбоксил, карбалкоксил, карбоксамидную, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбонилоксил, алкилуреидную, арилуреидную группу, галоген, циано- или нитрогруппу при условии, что указанные алкил, алкоксил и арил могут дополнительно необязательно содержать в качестве заместителей фрагменты, независимо выбранные из группы значений для Х¹²;

R¹ означает COR⁵ или B(OR)₂, где R⁵ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR⁸, NR⁹R¹⁰, CF₃, C₂F₅, С₃F₇ CF₂R⁶, R⁶ и COR⁷, где R⁷ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR⁸, CHR⁹R¹⁰ и NR⁹R¹⁰, где R⁶, R⁸, R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, CH(R^1’)COOR¹¹, CH(R^l’)CONR¹²R¹³, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONR¹²R¹³, CH(R^1’)СОМНСН(R^2’)R’, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONR¹²R¹³, CH(R^1’ )CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)CONR¹²R¹³, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)CONHCH(R^5’)COO-R¹¹ и CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’ )CONHCH(R^4’ )CONHCH(R^5’)CONR¹²R¹³, где R^1’, R^2’, R^3’, R^4’, R^5’, R¹¹, R¹², R¹³ и R’ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, алкиларил, алкилгетероарил, арилалкил и гетероарилалкил;

Z выбран из группы, включающей О, N и СН;

W может содержаться или не содержаться в соединении и, если W содержится, то W выбран из группы, включающей С=O, C=S и SO₂; и

R, R’, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей Н; (C₁-С₁₀)-алкил; (С₂-С₁₀ )-алкенил; (С₃ -С₈)-циклоалкил; (С₃-С₈)-гетероциклоалкил, алкоксил, арилоксил, алкилтиоил, арилтиоил, аминную, амидную, сложноэфирную группу, остаток карбоновой кислоты, карбаматную, мочевинную, кетонную, альдегидную, циано-, нитрогруппу; атомы кислорода, азота, серы и фосфора (причем указанные атомы кислорода, азота, серы или фосфора содержатся в количестве от нуля до шести); (циклоалкил)алкил и (гетероциклоалкил)алкил, причем указанный циклоалкил содержит от трех до восьми атомов углерода и от нуля до шести атомов кислорода, азота, серы или фосфора и указанный алкил содержит от одного до шести атомов углерода; арил; гетероарил; алкиларил; и алкилгетероарил;

где указанные алкильный, гетероалкильный, алкенильный, гетероалкенильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный и гетероциклоалкильный фрагменты необязательно могут быть подвергнуты замещению, причем указанный термин "замещение" означает необязательное и подходящее с химической точки зрения замещение одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, галоген, гидроксил, тиоил, алкоксил, арилоксил, алкилтиоил, арилтиоил, аминную, амидную, сложноэфирную группу, остаток карбоновой кислоты, карбаматную, мочевинную, кетонную, альдегидную, циано-, нитро-, сульфонамидную, сульфоксидную, сульфоновую, сульфонилмочевинную, гидразидную и гидроксаматную группу.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает COR⁵ и R⁵ означает Н, ОН, COOR⁸ или CONR⁹R¹⁰.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R¹ означает COCONR⁹R¹⁰ и R⁹ означает Н, R¹⁰ выбран из группы, включающей Н, CH(R^1’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONR¹²R¹³, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONR¹²R¹³иCH(R^1’)CONHCH(R^2’)(R’).

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R¹⁰ означает CH(R^1’)CONHCH(R^2’)COOR¹¹, CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONR¹²R¹³или CH(R^1’)CONHCH(R^2’ )(R’), где R^1’ означает Н или алкил, гетероалкил и R^2’ означает фенил, замещенный фенил, содержащий гетероатом фенил, тиофенил, циклоалкил, пиперидил или пиридил.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R^1’ означает Н.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R¹¹ означает Н или трет-бутил;

R’ означает гидроксиметил;и

R^2’ выбран из группы, включающей

где U¹ и U² могут быть одинаковыми или разными и выбранными из группы, включающей Н, F, CH₂COOH, СН₂СООМе, CH₂CONH₂, CH₂CONHMe, CH₂CONMe₂, азидную, аминную, гидроксильную, замещенную аминную, замещенную гидроксильную группу;

U³ и U⁴ могут быть одинаковыми или разными и означать О или S;

U⁵ выбран из группы, включающей алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероалкилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил и их комбинации; и

NR¹²R¹³ выбран из группы, включающей

NH₂, NHMe, N(Me)OMe, NMe₂,

где U⁶ означает Н, ОН или СН₂OH.

7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R² выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R³ выбран из группы, включающей:

и

где R³¹=ОН или O-алкил;

Y¹⁹ выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

Y²⁰ выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R³ выбран из группы, включающей следующие структуры:

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Z=N и R⁴=Н.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что W означает С=O или SO₂.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Y выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

где Y¹¹ выбран из группы, включающей Н, СООН, COOEt, OMe, Ph, OPh, NHMe, NHAc, NHPh, CH(Me)₂, 1-триазолил, 1-имидазолил и NHCH₂COOH;

Y¹² выбран из группы, включающей Н, СООН, СООМе, OMe, F, Cl и Br;

Y¹³ выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

Y¹⁴ выбран из группы, включающей MeSO₂, Ac, Boc,ⁱBoc, Cbz и Alloc.

Y¹⁵ и Y¹⁶ могут быть одинаковыми или разными и выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероалкил и гетероарил;

Y¹⁷ означает CF₃, NO₂, CONH₂, ОН, СООСН₃, ОСН₃, ОС₅Н₆, С₅Н₆, СОС₆Н₅, NH₂ или СООН; и

Y¹⁸ означает СООСН₃, NO₂, N(СН₃)₂, F, ОСН₃, СН₂СООН, СООН, SO₂ NH₂ или NHCOCH₃.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Y выбран из группы, включающей

где Y¹⁷=CF₃, NO₂, CONH₂, ОН, NH₂ или СООН;

Y¹⁸=F, СООН.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что J выбран из группы, включающей

15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что J означает Н, СН₃ или Bn.

16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

Q=

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей

18. Фармацевтическая композиция, в качестве активного компонента включающая соединение по п.1.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, предназначенная для использования при лечении заболеваний, связанных с вирусом гепатита С.

20. Фармацевтическая композиция по п.18, дополнительно включающая приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.

21. Способ лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, каковая композиция включает эффективные с терапевтической точки зрения количества соединения по п.1.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное введение представляет собой подкожное введение.

23. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV.

24. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, который включает приведение в непосредственное соприкосновение соединения по п.1 и приемлемого с фармацевтической точки зрения носителя.

25. Соединение, обладающее способностью ингибировать протеазу HCV, в том числе энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры и таутомеры указанного соединения и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты указанного соединения, при этом указанное соединение выбрано из группы соединений, структуры которых приведены ниже:

R = Me

R = бензил

X = O^t Bu

X = OH

X = NH₂

X = NMeOMe

X = NMe₂

X = O^tBu

X = OH

X=H, Y=tBu; X=tBu, Y=H

R = пропаргил; R = аллил

X=O^tBu; X=OH

X=O^tButyl

X=OH

X=O^tбутил;

X=OH

X=NMe₂

X=O^tбутил;

X=OH

R=^tBu

R=H

R=Me

X=H, Y=COOH

X=COOH, Y=H

26. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, которая содержит эффективное с терапевтической точки зрения количество одного или более соединений по п.25 и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, дополнительно содержащая противовирусный реагент.

28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, дополнительно содержащая интерферон.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что указанный противовирусный реагент представляет собой рибавирин, а указанный интерферон представляет собой α-интерферон.

30. Соединение, выбранное из группы, включающей

и

или его энантиомер, стереоизомер, ротамер или таутомер, или его приемлемая с фармацевтической точки зрения соль или сольват, причем соединение обладает способностью ингибировать HCV.

31. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по п.30.

32. Способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, включающий введение эффективного количества одного или более соединений по п.30.

33. Способ модуляции активности протеазы вируса гепатита С (HCV), включающий приведение протеазы HCV в соприкосновение с одним или более соединений по п.30.

34. Способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или большего количества симптомов гепатита С, включающий введение эффективного количества одного или более соединений по п.30.

35. Способ по п.33, отличающийся тем, что протеаза HCV представляет собой протеазу NS3/NS4a.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что соединение или соединения ингибируют протеазу HCV NS3/NS4a.

37. Способ модулирования процессинга полипептида вируса гепатита С(HCV), заключающийся в контактировании композиции, содержащей полипептид HCV, в условиях, при которых полипептид подвергается процессингу, с одним или большим количеством соединений по п.30.

38. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R³ означает циклогексил.

39. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Y выбран из группы, включающей 2-карбокси-3-гидроксифенил, 3-тетрагидрофурилметокси и 2-сульфофенил.

40. Соединение по п.15, отличающееся тем, что G выбран из группы, включающей этилсульфонилметил, фенилсульфонилметил, 2-фенилэтилсульфонилметил и 1-нафтилсульфонилметил.